从大型心血管转归研究解读二肽激肽酶Ⅳ抑制剂的心血管安全性

降血糖药与心血管不良事件的关系近年来日益受到关注[1⁃2]。

美国食品和药品监督管理局（FDA）于2008年正式出台了相关的指导原则，要求所有新的降糖药必须评估其心血管安全性。

因此，多种新型降糖药二肽激肽酶Ⅳ（DPP⁃4）抑制剂类药物纷纷开展了心血管转归的临床试验，其中两项大型临床试验——“阿格列汀与标准疗法对近期发生急性冠状动脉综合征(ACS)的2型糖尿病患者（T2DM）心血管安全性的影响比较”（EXAMINE研究，NCT00968708）和“T2DM患者使用沙格列汀的心血管结果评估”（SAVOR研究，NCT01107886）的结果率先于2013年发表。

本文主要通过解读大型心血管转归临床研究来探讨DPP⁃4抑制剂的心血管安全性。

一、T2DM患者降血糖治疗的心血管获益或风险T2DM和心血管疾病常常相伴而行，且前者是后者的危险因素之一。

既往研究表明，糖化血红蛋白（HbA1c）增高与心血管疾病风险增加显著相关[3]。

T2DM患者的HbA1c每下降1%，心肌梗死（心梗）的发生率可降低14%[4]。

糖尿病控制与并发症试验(DCCT)及英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)证实了强化血糖控制能够显著降低微血管并发症，长期随访也显示强化降糖可以减少大血管事件的风险[5⁃6]。

然而，控制糖尿病心血管风险行动（ACCORD）、糖尿病治疗和血管保护行动:百普乐与达美康缓释片对照评估研究（ADVANCE）和退伍军人糖尿病试验（VADT）等几项重要的大型临床研究却没有显示出强化降糖治疗的心血管获益[7⁃9]。

从这一系列的临床研究中可以认识到，与单纯的强化降糖干预相比，综合管理多种危险因素对于减少心血管风险更为有效，尤其在病程长、伴有多种代谢性疾病的患者中，个体化的血糖控制目标设定显得尤为重要。

同时，降糖药本身对于心血管事件的影响受到了越来越多的关注。

2008年12月，FDA更新了产业指导原则，明确要求对糖尿病药物的心血管风险进行安全性评价[10]。

二、FDA心血管安全性指导原则概述与解读FDA于2008年出台的指导原则明确要求[10]：（1）在试验方案的设计阶段，应当考虑设计周期、入选标准和心血管终点事件的一致性，以便后续的Meta分析；（2）在临床试验的实施阶段，申办者需要成立独立的数据和安全性监察委员会，对心血管事件进行裁决；（3）临床试验的规模更大，周期更长，且必须包括心血管风险高危人群，比如晚期、老年患者和伴有一定程度肾脏损伤的患者。

在心血管风险的评估阶段，上市前的研究药物必须和对照组比较主要心血管事件的发生率，列出明确的风险比（HR）95%双侧置信区间(CI)的上限。

可以通过2/3期研究的Meta分析来得出数据，或再单独做一个大型的心血管安全性研究。

如果上市前申请该心血管事件发生率HR的95%CI上限<1.3，并且总体的风险受益分析能够支持上市许可，通常不再需要进行上市后的安全性临床试验；如果HR的95%CI上限≥1.8，则该药物的心血管风险是不可接受的；如果HR的95%CI上限在1.3~1.8之间，且总体的风险收益分析支持批准，一般需要进行上市后的临床研究来证实HR的95%CI上限小于1.3。

三、DPP⁃4抑制剂心血管风险的前期研究DPP⁃4抑制剂通过对DPP⁃4酶的抑制作用，增加胰高血糖素样肽1(GLP⁃1)在体内的含量。

GLP⁃1可以刺激胰腺分泌胰岛素和抑制胰高血糖素分泌，从而降低血糖[11]。

临床研究中显示DPP⁃4抑制剂可以改善心血管风险因素，例如降低餐后高血糖，不增加体重，在一定程度上降低血压，改善餐后血脂，降低炎症标志物，减少氧化应激，改善内皮功能和降低血小板聚集[12]。

一项Meta分析纳入了41959例T2DM患者，从短期和中期的临床研究中可以发现DPP⁃4抑制剂可降低心血管事件的风险[13]。

在另一项Meta分析中，有4168例T2DM患者接受阿格列汀治疗，1169例接受其他降糖药治疗，691例安慰剂治疗，结果显示阿格列汀和其他降糖药之间主要心血管不良反应事件差异无统计学意义（HR=0.635，97.5%单侧CI0~1.41)[14]。

由此初步显示了DPP⁃4抑制剂潜在的心血管受益，但仍需大型的心血管转归临床研究进一步确认。

四、EXAMINE研究和SAVOR研究的设计和结果介绍试验设计方面，EXAMINE研究是一项全球多中心、随机、双盲、检验非劣效性的3期试验，旨在明确T2DM患者在标准治疗基础上应用阿格列汀（alogliptin）治疗后，主要心血管终点事件发生率是否非劣于安慰剂[15]。

该研究的对象为入组前15~90d内曾因ACS入院的T2DM患者。

受试者随机接受阿格列汀或安慰剂治疗，也接受按照地区标准原则对T2DM和心血管风险因素预防的治疗方案。

EXAMINE研究的主要终点指标采用主要心血管不良事件（MACE）的·新视野·从大型心血管转归研究解读二肽激肽酶Ⅳ抑制剂的心血管安全性李焱DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2015.05.015作者单位：510120广州，中山大学附属第二医院内分泌科复合终点，包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。

主要的次要终点指标为扩展的MACE复合终点，即包括主要终点指标和不稳定心绞痛发作所致24h内实施血运重建治疗[16]。

而SAVOR⁃TIMI53试验以沙格列汀（saxagliptin）为研究药物，在设计思路上与EXAMINE试验相似，为非劣效性研究；受试人群为有心脑血管病史或合并多种心血管风险因素的T2DM患者；主要终点MACE包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性缺血性卒中，扩展的MACE次要终点指标除主要终点指标外还包括因心衰住院、因实施冠状动脉血运重建治疗而住院和因不稳定心绞痛住院[17]。

试验结果方面，EXAMINE研究共纳入5380例患者，研究时间为2009年10月至2013年6月。

阿格列汀试验组和安慰剂对照组患者基线特征匹配，伴随用药包括抗血小板药物、β受体阻滞剂、他汀类、其他降糖药（如胰岛素、二甲双胍、磺脲类）和钙通道拮抗剂等，中位随访期18个月。

阿格列汀组有305例主要终点事件(11.3%)；安慰剂组中有316例主要终点事件(11.8%)，HR为0.96（重复95%CI单侧上限1.16），结果显示非劣效（P=0.32)。

主要的次要终点指标阿格列汀组发生344例（12.7%），安慰剂组发生359例（13.4%），HR为0.95（重复95%CI单侧上限1.14），两组间无显著差异（P=0.26）。

研究末阿格列汀组较基线HbA1c下降显著高于安慰剂组（-0.33%和0.03%，P<0.001)。

阿格列汀组和安慰剂组全因死亡发生率无差异（P=0.23）,分别为6.5%和5.7%。

此外，低血糖、胰腺炎、血管性水肿、胰腺癌和透析的发生率两组相似。

其中，由于心力衰竭（心衰）入院的患者，阿格列汀组和安慰剂组分别为3.1%和2.9%（HR=1.07，95%CI为0.79~1.46，P=0.657）[16]。

而SAVOR⁃TIMI53研究共有16429例患者入选，沙格列汀试验组和对照组患者基线特征匹配，中位随访期2.1年。

沙格列汀组主要终点事件发生率7.3%，安慰剂组主要终点事件发生率7.2%，HR为1.00（95%CI0.89~1.12，P= 0.99)。

沙格列汀组的次要终点指标与安慰剂组也无显著差异，分别为12.8%和12.4%，HR为1.02（95%CI0.94~1.11；P< 0.001）。

研究末沙格列汀组的HbA1c显著低于安慰剂组（分别为7.7%和7.9%，P<0.001)。

此外，沙格列汀不增加心血管死亡、全因死亡、心梗、缺血性卒中、因冠状动脉血运重建住院的风险；沙格列汀组心衰住院的比例和低血糖事件的发生率显著增加，沙格列汀组和安慰剂组心衰住院的患者比例分别为3.5%和2.8%（HR1.27，95%CI1.07~1.51，P=0.007）[17]。

两项试验比较，EXAMINE研究样本量少于SAVOR研究，中位随访期短于SAVOR研究，但EXAMINE研究选择的受试人群心血管风险较SAVOR研究更高。

EXAMINE研究入组人群中位年龄61岁，T2DM病程7.1年，约88%的患者既往发生过心梗；SAVOR研究入组人群平均年龄为65岁，糖尿病病程10.3年，约38%的患者既往有过心梗。

EXAMINE研究中合并心血管药物治疗的比例高于SAVOR 研究。

两个研究的基线HbA1c均为8.0%。

研究结果显示，阿格列汀和沙格列汀与安慰剂相比，都不增加主要心血管事件的风险。

心衰入院的患者比例，在EXAMINE研究中无显著差异；在SAVOR研究中，沙格列汀组因心衰住院的患者比例显著高于安慰剂组。

一项Meta分析也发现DPP⁃4抑制剂增加心衰风险的趋势有统计学意义，但目前的证据并不足以证明心衰风险确实存在[18]。

FDA 要求沙格列汀制造商提供相关临床数据以便进行全面分析来进一步核查是否存在心衰相关性。

此外，EXAMINE研究中，阿格列汀不增加低血糖的发生率（阿格列汀组6.7%，安慰剂组6.5%，P=0.74）；但SAVOR研究中，沙格列汀组的低血糖发生率显著高于安慰剂组（分别是15.3%和13.4%，P< 0.001）。

根据基线降糖药物的情况和HbA1c水平进行分层分析发现，沙格列汀治疗低血糖发生率的增加仅限于使用磺脲类药物的受试者，且在基线HbA1c<7%的受试者中，沙格列汀显著增加严重低血糖事件发生率（HR1.86）。

而在基线使用二甲双胍、胰岛素、胰岛素联合其他降糖药治疗和未使用降糖药的患者中，沙格列汀不增加低血糖发生率。

这两项临床研究都没有显示DPP⁃4抑制剂的心血管保护作用，可能最主要原因是研究人群的高心血管风险以及随访时间较短。

两项研究的受试人群年龄大、病程长、心血管风险高。

特别是EXAMINE研究中，受试者的心血管风险属于极高危。

由于这些高心血管风险因素的存在，患者全程接受临床标准治疗，其他降糖药和改善心血管功能药物双管齐下，共同帮助患者改善病情。

而临床观察时间也只有1.5~2.1年。

因此很难观察到心血管风险的改善。

UKPDS研究纳入人群为新诊断的T2DM患者，平均随访10年后发现对血糖的控制可以降低微血管并发症、心梗和任何原因引起的死亡[6]。

由此提示我们，如果要研究DPP⁃4抑制剂可能的心血管受益，应该选择心血管风险较低的人群并且增加随访时间，才有可能发现潜在的心血管受益。

五、DPP⁃4抑制剂心血管转归的研究进展和临床意义目前正在进行中的DPP⁃4抑制剂的心血管转归研究有：以西格列汀为研究药物的TECOS研究（NCT00790205）是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，开始于2008年，预计为期6年，招募14000例有心血管病史的T2DM患者。