沙格列汀心血管安全性获证实
沙格列汀的市场前景评估教学文案
沙格列汀作者：辛思名称：沙格列汀英文名称：saxagliptin原研商品名：ONGLYZA原研企业：施贵宝申报类别：化药6类原研上市时间：2009年8月在美国首次上市；随后在英、德、欧盟、日本等主要国家上市，2011年在中国获批进口。
受理企业和时间：施贵宝（原研进口）、科伦、石药、恒瑞、齐鲁、正大天晴、北京万生、江苏奥赛康、河北天成等规格：5mg、2.5mg适应症：II型糖尿病。
目前最快进度：原研上市，国内仿制企业半数以上获得临床批文。
预测最早上市时间：2019年获批可能性：★★★★（口服）新药看点：。
预计未来市场规模：3亿预计临床前研发费用：800-1500万生产批文转让费用：3000万以上临床批文转让费用：1000万项目并购价值：★★☆新药述评：2型糖尿病无论在世界，还是中国，都是大病种。
由于活动量和体力劳动的减少，以及高热量食物的摄取增加，2000年全球估计有1.7亿2型糖尿病患者，预测到2030年将翻倍，达到3.6亿，届时糖尿病患者将占当时全球人口的4.4%。
中国的糖尿病患者人数，2010年估计在4000万人左右，占我国总人口的3%左右。
预计到2020年糖尿病患者人数将达到6300万人。
糖尿病到目前为止仍无根治性的治疗方法，除了运动和饮食控制外，主要就是靠长期药物控制。
20世纪，糖尿病的治疗药取得了长足的进步，先后开发出了胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抵制剂类等多种不同机理的降糖药。
尽管这些药对于控制血糖，减少并发症起到了重要的作用，但由于糖尿病患者胰岛功能的进行性衰退，糖尿病的发展仍具有渐进性，约有半数的患者不能将HbA1c（糖化血红蛋白）指标保持在推荐水平（7%以下）。
医学研究表明，2型糖尿病发病和进展的一个重要原因是胰岛功能的进行性衰退，包括β细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰升糖素不适当的分泌增加，造成胰岛素/胰升糖素比例失调。
2型糖尿病的核心是胰岛β细胞和α细胞的异常。
8类降糖药临床应用要点
8类降糖药临床应用要点二甲双胍1. 药理作用：减少肝脏葡萄糖输出，可改善胰岛素敏感性、降低体重。
2. 用法用量适用于 2 型糖尿病患者。
此外，不管是 1 型还是 2 型糖尿病，二甲双胍与胰岛素联用可减少胰岛素用量，从而减少胰岛素引起的体重增加并降低发生低血糖的风险。
起效最小剂量 500 mg/d，最佳有效剂量 2000 mg/d，成人最大推荐剂量 2550 mg/d。
为了减少胃肠道反应，应从小剂量开始逐步加量至最佳有效剂量，并建议餐时或餐后 30 分钟内服用。
3. 特殊人群应用可用于 10 岁及以上人群；应用于老年人群，在使用上没有具体年龄限制，但 65 岁以上患者需定期监测肾功。
对于肾功不全患者，eGFR ≥ 60 ml/（min*1.73m2）无需调整剂量；eGFR 45～59 ml/（min*1.73m2）需减量；eGFR＜45 ml/（min*1.73m2）禁用。
肝功不全会限制乳酸的清除能力，转氨酶超过正常上限 3 倍者禁用；此外，需要药物治疗的心力衰竭、肺部疾患、严重感染和外伤有低血压和缺氧表现、各种急慢性代谢性酸中毒、维生素 B12 和叶酸缺乏、酗酒等情况下禁用。
肾功能正常的患者，造影前不必停用，但使用对比剂后应在医生的指导下停用 48～72 h，复查肾功能正常后可继续用药；肾功能异常的患者，使用对比剂及全身麻醉术前 48 h 应暂时停用，之后还需停药 48～72 h，复查肾功能正常后可继续用药。
磺脲类胰岛素促泌剂1. 适用范围适用于 2 型糖尿病患者，可作为二甲双胍不耐受或存在禁忌证的患者的起始治疗或二甲双胍治疗血糖控制不佳时的联合用药，禁用于妊娠期糖尿病、儿童和青少年 T2DM 以及 T1DM 患者。
2. 用法用量目前在我国上市的磺脲类药物主要为格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。
* 注释：剂量较大时可分次服用，改为 bid 或 tid。
磺脲类药物一般要求在餐前半小时服用，可根据血糖峰值情况灵活调整。
新型降糖药物的降血压作用：证据概览和机制探讨
新型降糖药物的降血压作用：证据概览和机制探讨糖尿病和高血压常常并存，对心血管构成双重威胁。
控制好血压对糖尿病患者的管理至关重要。
新型降糖药物包括SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂，除了具有降低葡萄糖的作用，还显示出多种有益的心血管效应，包括降低动脉血压。
本文总结了新型降糖药物降血压的临床试验数据，并对潜在的病理生理机制进行了阐述。
要点概览• 三大类新型降糖药物显示出不同程度的降低动脉血压作用；• SGLT-2抑制剂的降血压幅度更加明显，可以降低诊室血压和24小时动态收缩压/舒张压。
• GLP-1受体激动剂可降低收缩压（SBP），而对舒张压（DBP）的影响较小。
• DPP-4抑制剂可能具有轻微的降压作用。
SGLT-2抑制剂目前获得FDA和EMA批准的SGLT-2抑制剂包括四种，即恩格列净（FDA批准，2014），达格列净（EU批准，2011），卡格列净（FDA批准，2014）和艾托格列净（FDA批准，2017）。
1. 临床试验数据可靠的数据表明，SGLT-2抑制剂存在心血管获益，可以使血压水平轻度至中度降低。
（1）恩格列净EMPA-REG试验中，与安慰剂相比，恩格列净组诊室收缩压降低4.0 mmHg，舒张压降低1.5 mmHg。
EMPA-REG BP试验评估了恩格列净对糖尿病合并高血压患者诊室和24小时动态血压的影响，与安慰剂相比，恩格列净10 mg治疗后诊室血压降低3.9/1.9 mmHg，24小时动态收缩压和舒张压降低3.4/1.4 mmHg；恩格列净25 mg治疗后诊室血压降低4.8/1.9 mmHg，24小时动态收缩压和舒张压降低4.2/1.7 mmHg。
另一项随机双盲对照试验SACRA研究也证实了恩格列净的降压效果。
（2）达格列净在DECLARE-TIMI 58试验中，与安慰剂相比，达格列净治疗48个月，SBP/DBP降低了2.7/0.7 mmHg。
在DAPA-HF试验中，从基线到8个月，与对照组相比，达格列净组SBP降低幅度更大（1.3 mmHg）。
2022年上半年16款心脑血管用药获批，这4款被专家特别点评
2022年上半年16款心脑血管用药获批，这4款被专家特别点评北心脏中心主任，中华医学会心血管病学分会副主委、中国心力衰竭联盟主席杨杰孚点评药品：唯可同®维立西呱片心衰治疗新选择：疗效更好，副作用更小心衰是心血管疾病的最后战场，其发病率及死亡率率居高不下，由此而导致巨大的社会经济负担。
中国心衰中心不断地将国内外最先进的诊疗纳入我国心衰管理，对提高心衰的诊疗能力及推动分级诊疗发挥了很大作用。
最近国家获批的治疗心力衰竭新药维立西呱为患者提供了一种全新的选择，该药在标准治疗的基础上，进一步降低心血管死亡和因心衰住院的绝对风险4.2%，意味着每治疗24例患者一年就能减少一次心血管死亡或者心衰住院。
维立西呱的独特作用机制和代谢途径使得该药不仅疗效肯定，而且副作用小，适用于很多心衰患者。
北京安贞医院血管外科主任医师杨耀国点评药品：多立维®氯吡格雷阿司匹林片、瑞舒伐他汀钙片(5mg)多立维®氯吡格雷阿司匹林片：抗栓“片中片”，每日只需吃一片双联抗血小板疗法--氯吡格雷和阿司匹林的联用，是临床上很常用的预防成年患者急性冠状动脉综合征（ACS）抗栓方案，但是存在两种药分别服用存在容易漏服药，依从性差，副反应相对多的问题，本次使用创新工艺将两种药合为一种，采用“片中片”技术使阿司匹林在肠道释放，降低胃部等不良反应；同时，每日一片的服药方法，对患者来说可谓是方便了许多。
临床研究得到证实，综合作用提高疗效。
瑞舒伐他汀钙片(5mg)：增加新规格用药，惠及更多患者起始治疗原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常症等患者，可以减缓动脉粥样硬化的发展，常作为心脑血管病围手术期控制血脂的药物。
本品常用起始剂量为5mg，1日1次。
起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。
对于需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)的患者可以考虑10mg，1日1次作为起始剂量，本品每日最大剂量为20mg。
美FDA批准沙格列汀治疗2型糖尿病
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美Ｆ Ａ Ｄ 批准沙格列汀治疗２ 型糖尿病
２１ ００年 ３月 ，美 国 Ｆ Ａ批 准 了 Ｂ ｉｏ Ｍ ｙｒＳ ｕ ｂ公 司开 发 的 沙 格 列 汀 片 剂 （ａａｌ ｔ ／ ｇ ｚ ） 用 于一 日 １ Ｄ ｒｔｌ ｓ — ｅ ｑ ｉ ｓ ｂ ｓ ｇ ｐｉ Ｏｎ ｌ ａ ， ｘ ｉ ｎ ｙ
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３ 讨 论
石 杉 碱 甲为石 杉 科 杉 属植 物 蛇 足石 杉 中 的提取 物 ，是一种对 真性胆碱酯酶具 有高度选择性 可逆性 的抑
制 剂 ，其 脂 溶性 高 ，易 透过 ｍ 一脑 脊液 屏 障 ，进 入 中 枢后较 多分 布于大脑 的颞 叶 、额叶 、海 马等 与学 习和记 忆有密切相关 的脑 区，在低剂 量下对 乙酰胆 碱酯酶有强 大 的抑制作用 ，使分布 内神 经突触 问隙的乙酰胆碱 含 量明 显升 高 ，从 而增加神经元 兴奋传导 ，强 化学习 与记 忆脑 区的兴 奋作用 ，起到提 高认知功能 、增 强记忆保持 和促进记忆 冉现 的作 用 ｊ 。近年来 临床研究也 证 明，石 杉碱 甲对 中 、老年记 忆障碍 和各种类型 的痴 呆有 明显疗 效。本研究显示 ，联合用药组在治疗 ６ｗ 后 ，患者 的认 ｋ 知情况 即有改善 ，治疗 １ ｋ后 ，该组较 心脑舒通 组在 ２ｗ
DPP_4抑制剂的心血管保护作用_汤智慧
二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂作为一类新上市用于治疗2型糖尿病的药物，最新的荟萃分析结果显示[1]，DPP-4抑制剂可以有效地降低糖化血红蛋白(HbA1c)0.6%～1.1%，与安慰剂相比不易出现低血糖，且不易引起严重不良反应。
既往临床前研究以及初步临床资料显示，DPP-4抑制剂除可有效控制血糖外，可能同时具有心血管保护作用，但其上市时间尚短，其长期临床使用的心血管安全性仍是我们关心的主要问题。
目前有关DPP-4抑制剂心血管安全性的诸多大型前瞻性临床研究正在进行之中，尚无最终结果报告。
例如沙格列汀的SAVOR研究[2]、阿格列汀的EXAMINE研究[3]、西格列汀的TECOS研究[4]、Linagliptin 的CAROLINA研究[5]等。
本文将就DPP-4抑制剂对于心血管保护作用的相关研究，以及正在进行的相关前瞻性研究进展作一综述。
DPP-4抑制剂的作用机制及其降糖疗效DPP-4抑制剂主要通过阻断DPP-4酶的活性，使其灭活胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的作用减弱，从而提高体内GLP-1和GIP的浓度及延长其活性，进而通过发挥葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用，同时抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空等来降低血糖。
DPP-4抑制剂作为新型降糖药物，其降糖疗效以及安全性已经得到临床的肯定。
在一项为期54周的随机、双盲、对照试验中，将受试者(n=1091)在完成24周与安慰剂对比的试验后，885例患者继续30周的治疗分为下列5组：西格列汀100mg/d+二甲双胍2000mg/d (n=161)、西格列汀100mg/d+二甲双P rotection of DPP-4 inhibitors oncardiovascularDPP-4抑制剂的心血管保护作用汤智慧1,2 巴建明11解放军总医院内分泌科 2解放军总医院药品保障中心中图分类号 587.1 文献标识码 A 文章编号 1672-2809(2012)34-0006-05关键词 指南；DPP-4抑制剂；心血管保护；血压；血脂6 药品评价 2012年第9卷第34期胍1000mg/d(n=160)、西格列汀100mg/d(n=141)、二甲双胍1000mg/d(n=147)、二甲双胍2000mg/d(n=153)，结果显示，与基线平均HbA1c(8.7%)相比，以上各组HbA1c分别下降1.9%、1.7%、1.4%、1.2%和1.6%，提示单用西格列汀与常规剂量二甲双胍降糖效果相当，与二甲双胍合用可进一步增强降糖效果。
9 大类降糖药心血管安全性
2 型糖尿病是一种进展性疾病，随着病程延长，通常需要多种降糖药联合才能使血糖达标。
而且研究显示 2 型糖尿病心脏病和卒中的发生风险较正常人增加 2～3 倍，因此治疗时应选择不增加甚至能降低心血管风险、减少心血管发病率和死亡率的降糖药。
近期意大利临床生理学研究所 Ferrannini 教授和美国德克萨斯大学 DeFronzo 教授联合在 European Heart Journal 杂志上在线发表了一篇文章，详细介绍了降糖药对已确定的心血管危险因素的影响和心血管结局的长期研究结果。
2 型糖尿病与动脉粥样硬化性心血管疾病大血管并发症是 2 型糖尿病的主要死因，80% 为心肌梗塞和卒中所致。
研究显示 2 型糖尿病主要动脉粥样硬化事件的发生率和再发率均明显增加，加利福尼亚州一项基于人群健康的大型研究显示与正常人相比，糖尿病患者从低心血管风险转为高心血管风险提前了 14.6 年。
心血管危险因素包括高血压、血脂异常（低 HDL-C、高甘油三酯、小而密的 LDL 微粒）、肥胖（尤其内脏）、体力活动缺乏、亚临床炎症和内皮功能紊乱，统称为代谢或胰岛素抵抗综合征。
然而，由于胰岛素抵抗不能直接测量以及统计混淆不能完全控制，使得许多研究中胰岛素抵抗对心血管事件的影响结果不一。
最近一项全球性的研究显示心血管疾病死亡的主要原因与四个可调控的心血管代谢危险因素有关，它们分别是高血糖、高血压、高体重指数（BMI）、高胆固醇血症。
降糖药物1. 二甲双胍总结：二甲双胍是全球处方最多的口服降糖药，其安全性众所周知。
现有的证据表明二甲双胍对 2 型糖尿病患者无心血管系统的不良影响，正因为二甲双胍可以改善一些心血管危险因素，所以它可能降低心血管疾病的发病率和死亡率。
UKPDS 显示心血管风险较低的新诊断肥胖 2 型糖尿病使用二甲双胍后，心肌梗塞、冠心病死亡、全因死亡率分别降低 39%、50% 和 36%。
Hong 等报道的一项前瞻性研究结果发现二甲双胍组复合终点事件（心血管死亡、任何原因死亡、心肌梗塞、非致死性卒中和动脉血管重塑）明显降低。
糖尿病患者ASCVD事件的防治
随着我国经济的发展，糖尿病逐渐成为我国的常见病。
其发病率已经从1980年的0.67%增加至2008年的9.7%，而近年仍有快速发展的趋势[1]。
作为糖尿病的主要并发症，伴随糖尿病的发生率增高，动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)事件发生率也逐年增加，成为了我国糖尿病患者死亡的首位原因[2]，严重影响了我国居民的身体健康几生存质量。
来自英国的研究证实，糖尿病患者ASCVD事件的风险为非糖尿病者的3.25倍[3]。
我国的数据显示，30.1%的糖尿病患者合并有ASCVD事件[4],而ASCVD事件导致的死亡率占我国糖尿病患者死亡率的近20%[2]。
因此，如何有效预防糖尿病患者的ASCVD事件发生，是目前我国糖尿病患者治疗中的首要问题。
ASCVD事件的预防包括一级预防及二级预防。
一级预防是防治ASCVD的发生，其主要是指减少冠心病等动脉粥样硬化性疾病的形成。
二级预防是指已将形成了冠心病等动脉粥样硬化性疾病，但减少心梗、心血管死亡的发生。
具体来说，预防工作包括生活习性危险因素（吸烟、饮酒），代谢相关危险因素（血压、血脂、血糖）控制、抗血小板药物应用、以及血管化治疗策略等。
在这里，笔者就代谢相关危险因素，即血压、血脂、血糖的控制进行总结。
血糖在这里，首先要讨论的是降糖时间及其获益的关系。
糖尿病患者的首要治疗自然是降低血糖，但是单纯降低血糖并不总能减少总体死亡率即心血管事件死亡率。
多项研究显示，只有在糖尿病的早期就积极控制血糖才能降低心血管死亡率。
在ACCORD、ADVANCE、VADT 研究中，糖尿病患者糖尿病发病年龄平均为10年，8年，11.5年。
这些患者虽然进行了强化降糖治疗，但他们的总死亡率和心血管死亡率不仅没有下降[4-6]，在ACCORD中还略有增加（虽然降低21%非致死性心梗，hazard ratio,0.79;95%CI,0.66to0.95，但心血管死亡率增加35%，p=0.02；总体死亡率没有差异）。
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沙格列汀心血管安全性获证实
2013年欧洲心脏病学会年会（ESC 2013）上公布了SAVOR-TIMI 53研究结果（以下简称：SAVOR研究）。
SAVOR研究始于2010年5月，旨在评价高效二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂沙格列汀的心血管安全性。
9月3日，来自中国的糖尿病领域与会专家在阿姆斯特丹主会场与国内15个城市分会场进行了视频连线。
此次国际连线由解放军总医院潘长玉教授、天津医科大学第二医院郑少雄教授主持，阜外心血管病医院李卫教授、郑州大学第一附属医院郑丽丽教授、中南大学湘雅医院雷闽湘教授、中国人民解放军总医院陆菊明教授和北京大学第一医院郭晓蕙教授对SAVOR研究进行了详细介绍和深入解读。
2013年欧洲心脏病学会年会（ESC 2013）上公布了SAVOR-TIMI 53研究结果（以下简称：SAVOR研究）。
SAVOR研究始于2010年5月，旨在评价高效二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂沙格列汀的心血管安全性。
沙格列汀不增加心血管事件发生率
心血管风险评价是降糖药物安全性评价的重要内容。
SAVOR-TIMI53研究无疑是2013年该领域最值得关注的临床研究之一。
研究设计
李卫教授介绍，SAVOR研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅳ期临床研究。
该研究共纳入约16492例T2DM患者，主要目的是评估沙格列汀用于具有心血管风险的T2DM
患者的心血管安全性，患者平均随访时间为2.1年。
研究终点
主要终点是由心血管死亡、心肌梗死、卒中组成的复合终点；次要终点包括主要终点指标及心衰、冠脉重建、不稳定心绞痛住院治疗；安全性终点包括不良反应、低血糖事件、肿瘤。
基线特征
研究对象均为T2DM确诊患者，并伴有明确的CVD病史或多个危险因素。
患者被随机分为安慰剂组（n=8212）和沙格列汀（2.5 mg/d或5 mg/d）组（n=8280）。
患者平均年龄为65岁，其中男性占66.9%;平均体质指数（BMI）为31.2 kg/m2;平均糖尿病病程为11.9年；平均HbA1c 水平为8%.
郑丽丽教授在报告中指出，SAVOR 研究患者人群纳入广泛，且患者的糖尿病控制情况不同、抗糖尿病背景治疗不同，可以代表患有CVD或者合并存在CVD高危因素的全球糖尿病患者。
该基线情况也为后续进一步数据分析提供了良好基础。
研究结果
SAVOR 研究结果在本次ESC大会上公布后，雷闽湘教授第一时间向国内专家传达了这一重要信息。
研究结果显示：
①沙格列汀组主要终点事件发生率为7.3%（613例），安慰剂组为7.2%（609例）（HR:1.00;95% CI:0.89-1.12;优效性P=0.99;非劣效性P<0.001）（图）；在改良的意向治疗人群中也得到了相似结果（沙格列汀组：6.8%;安慰剂组
6.4%;HR:1.03;95%CI:0.91-1.17）。
②沙格列汀组主要次级终点事件发生率为12.8%（1059例），安慰剂组为12.4%（1034例）（HR:1.02;95% CI:0.94-1.11;优效性P=0.66,非劣效性P<0.001）。
单独终点指标分析结果显示沙格列汀组因心衰住院的患者比例高于安慰剂组（3.5%对2.8%;HR:1.27;95%
CI:1.07-1.51;优效性P=0.007）。
但沙格列汀对心衰所致的死亡率没有影响。
③在血小板减少、淋巴细胞减少、感染、肿瘤、超敏反应等安全性终点事件发生率方面，两组之间没有显著性差异；
④沙格列汀可显著改善糖尿病患者血糖控制情况，其增加糖尿病患者低血糖风险，但不增加因低血糖住院风险；
⑤沙格列汀能够减轻糖尿病患者微量白蛋白尿症状；
⑥沙格列汀组患者胰腺炎和胰腺癌发病率与安慰剂组没有显著差异。
新研究带来新思路 :SAVOR研究为糖尿病患者临床用药提供有力依据
郭晓蕙教授总结了SAVOR研究对临床实践的影响，并重点强调了沙格列汀不增加糖尿病患者胰腺炎和胰腺癌发生率这一临床优势。
郭晓蕙教授进一步指出，对于合并确诊的CVD或伴有多重高危因素的T2DM患者，可以考虑优选沙格列汀治疗。
陆菊明教授在报告中指出，SAVOR研究结果提示我们沙格列汀在T2DM患者的心血管风险、肾脏、肝脏等方面具有良好的安全性，其临床研究结果满足了美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）关于降糖药物心血管安全性的要求。
此外，SAVOR研究建立在Ⅱb/Ⅲ期临床研究资料的基础上，是一项大规模的Ⅳ期随机对照试验，证据等级得到了提高，为国内外糖尿病指南的制定和更新提供了非常有意义的依据。