深度解析——三大DPP-4抑制剂心血管研究中hHF的差异分析
盘点7种DPP-4抑制剂药物的心血管安全性
盘点7种DPP-4抑制剂药物的心血管安全性二肽基肽酶 -4（DPP-4）抑制剂格列汀类作为 2 型糖尿病治疗的二线药物，正广泛应用于临床。
尽管如此，格列汀类对于心血管系统的影响目前仍有争论。
近期以色列特拉维夫大学Fisman 和Tenenbaum 教授在Cardiovasc Diabetol 杂志发表综述，对格列汀类的临床应用情况、并着重对心血管系统的正负面影响做了详细阐述。
常用格列汀类药物特点格列汀类根据药效动力学特点分为拟肽类和非拟肽类。
拟肽类与DPP-4 共价结合，解离缓慢，能够保持长期的抑制作用；而非拟肽类直接与 DPP-4 活性位点非共价结合，精准、快速地发挥抑制作用。
两者的差异也体现在其对心血管系统的影响。
目前常用的格列汀类药物主要特点见表 1。
表 1. 常用格列汀类药物的主要特点名称获批时间模拟肽化合物最长半衰期(小时)常用剂量(mg)主要代谢途径阿格列汀 FDA，2013 否嘧啶二酮<21 25，qd 肾阿拉格列汀日本，2012是氰基吡咯烷 <4.5a100，bid肾利格列汀 FDA，2011 否黄嘌呤<40 5，qd 胆汁沙格列汀 FDA，2009 是氰基吡咯烷 <4b5，qd 肾西格列汀 FDA，2006 否β-氨基酸<24 100，qd 肾替格列汀日本，2012是脯氨酰噻唑烷<24 20，qd 肾维格列汀欧盟，2007是氰基吡咯烷 <4.5 50，bid 肾注明：a. 部分活性代谢产物半衰期 <10 小时；b. 部分活性代谢产物半衰期 <7 小时。
目前常用的格列汀类对心血管系统的影响1. 西格列汀Green 等报道的 TECOS 研究评估西格列汀治疗后的心血管结局，结果显示西格列汀并未增加 2 型糖尿病的心血管风险。
而且，其它的研究也报道了西格列汀的一些有利作用。
服用西格列汀3 个月后，可显著增加血清脂联素水平，改善内皮功能。
深度解析——三大DPP-4抑制剂心血管研究中hHF的差异分析
深度解析——三大DPP-4抑制剂心血管研究中hHF的差异分析2016-05-192016年4月13日JAMA Cardiology发布了“西格列汀在2型糖尿病的应用与心衰住院以及相关终点的关系”的报道。
这项研究显示，在TECOS(全球随机心血管(CV)结局试验)中2型糖尿病合并动脉粥样硬化性疾病的患者中，与安慰剂组相比，西格列汀组不会增加心衰致住院(hHF)和hHF或心血管死亡，以及hHF或全因死亡复合终点的风险。
在该研究任何亚组分析中，观察到HF风险也无升高，包括那些hHF较高风险患者，如既往HF患者、肾功能损害患者、合并应用胰岛素的患者、较高HbA1c水平患者以及老年患者。
三个大型DPP-4i研究中hHF结果不一致，为什么？三个大型沙格列汀试验中可见hHF风险出现预期外的升高，同时在阿格列汀试验中，也观察到类似的不良趋势，相比于TECOS中西格列汀的中性影响，目前尚不明确其原因。
分析一：试验人群差异？用试验人群的差异无法解释这种不一致的hHF结局。
TECOS试验人群进入研究时心血管和血糖危险因素控制良好，且在基线特征和降血糖药及心血管药物的应用背景方面与EXAMINE和SAVOR-TIMI 53试验中入组的人群大体相似。
这些试验人群中所测得hHF年发生率较低且基本相当(TECOS、SAVOR-TIMI 53和EXAMINE中分别为1.1%、1.3%和2.3%)。
TECOS和SAVOR-TIMI 53均纳入既往动脉粥样硬化性血管疾病的患者，而SAVOR-TIMI 53中仅21%(n=3533)的试验人群具有多种心血管风险因素。
EXAMINE试验纳入近期发生急性冠脉综合征后具有较高心血管风险的患者，其较高数值的hHF年发生率证明了该点。
在SAVOR-TIMI 53试验中，既往心血管疾病是hHF的一项独立预测指标，但在对普遍的心血管疾病进行分层分析的情况下，沙格列汀对hHF风险的影响未见差异。
分析二：既往心衰史和基线HbA1c水平在TECOS中，2643名患者(18.0%)有既往HF史，与此相比，SAVOR-TIMI53试验中为2105名患者(12.8%)，而EXAMINE试验中为1533名患者(28.9%)。
二肽基肽酶4抑制剂的心血管保护作用
二肽基肽酶4抑制剂的心血管保护作用
高颖
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2014(20)1
【摘要】二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂是一类治疗糖尿病的新型药物,除有降糖作用外,还有一定的心血管保护作用.同时,DPP-4抑制剂还可以通过降低血脂起到降低心血管事件的风险因素,但对高血压的影响尚不明确.目前关于DPP-4抑制剂(如西格列汀、阿格列汀、利格列汀等)对心血管事件影响的前瞻性研究尚在进行之中,这将进一步完善DPP-4抑制剂对心血管保护作用的相关研究.
【总页数】4页(P102-105)
【作者】高颖
【作者单位】山西医科大学,太原,030001
【正文语种】中文
【中图分类】R977.15
【相关文献】
1.二肽基肽酶4抑制剂心血管保护作用的研究进展 [J], 王喜梅
2.二肽基肽酶4抑制剂和钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂联合治疗2型糖尿病的临床应用进展 [J], 安建中;洪蕾;乔世刚;王琛
3.α糖苷酶抑制剂与二肽基肽酶-4抑制剂联合治疗2型糖尿病的价值 [J], 韩娥
4.二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂联合二甲双胍、甘精胰岛素对2型糖尿病患者BMI及低血
糖发生率的影响 [J], 张铮杰
5.二肽基肽酶4抑制剂对心血管保护作用的研究现状 [J], 熊芳菲;王丽宏;车慧因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
DPP4抑制剂的同与异
五种DPP-4i的化学结构
共价键结 合DPP-4
维格列汀 α-氨基酸衍生物
非共价键结 合DPP-4
阿格列汀 嘧啶二酮衍生物
沙格列汀 氰基吡咯烷衍生物
模拟肽类 底物竞争
性抑制
DPP-4
西格列汀 β－氨基酸衍生物
利格列汀 黄嘌呤类衍生物
直接与 DPP-4活性 部位结合发 挥抑制作用
不同DPP-4抑制剂中， 阿格列汀对GLP-1的升高作用最为显著
DPP-4（二肽基肽酶4 ）抑制剂通过阻止DPP-4酶 降 解 体 内 GLP-1 ， 有 效 减 少 GLP-1 的 失 活 ， 使 得 GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高，以葡 萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高 糖素水平，发挥降低糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹 血糖及餐后血糖的作用。
• 阿格列汀不经过广泛代谢，给药剂量的
60%至71%以原型通过尿液排泄。体外 数据显示，CYP2D6和CYP3A4参013年
2011年 2011年
50mg bid
5mg qd
2013年 5mg qd
2013年 25mg qd
• 胰高血糖素样肽1 ( GLP-1）--刺激胰岛素
释放的肠促胰素。
• 促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放
胰岛素
• 肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰
岛素分泌量的50%一70% ，而且肠促胰素 刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖 的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖 的风险很低。
预计 2014
已完成 2013
心血管病死亡，心 梗，卒中，或，不 6000 稳定型心绞痛
预计 2018
• 不良反应
• DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎，
不同DPP-4抑制剂在特殊人群中的用药差异
不同DPP-4抑制剂在特殊人群中的用药差异
谷伟军
【期刊名称】《药品评价》
【年(卷),期】2015(0)23
【摘要】二肽基肽酶-4(dipeptidy peptidase-4,DPP-4)抑制剂是治疗2型糖尿病的新靶点,强效和选择性DPP-4抑制剂已成为糖尿病治疗新药的开发热点.本文主要对已在国内上市的西格列汀、沙格列汀、维格列汀和利格列汀4种DPP-4抑制剂在肝、肾功能不全患者中用药的差异进行综述.
【总页数】4页(P20-23)
【作者】谷伟军
【作者单位】解放军总医院内分泌科
【正文语种】中文
【中图分类】R587.1
【相关文献】
1.半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在不同疾病人群中的差异研究 [J], 孔莉;王建平;张益红;张梅香
2.DPP-4抑制剂的差异与选择策略r——对《DPP-4抑制剂类药物在2型糖尿病管理中的应用比较与选择》的点评 [J], 陈丽
3.DPP-4抑制剂在特殊人群中应用宜与忌 [J], 宋滇平;杨晶晶;严巍
4.2型糖尿病用药DPP－4抑制剂或可导致重度关节疼痛 [J], ;
5.DPP-4抑制剂研究进展及用药饮食干预 [J], 殷俊
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2024年DPP-4抑制剂市场分析报告
2024年DPP-4抑制剂市场分析报告1. 简介DPP-4抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的药物。
它通过抑制DPP-4酶的活性，从而提高胰岛素分泌和降低胰高血糖素水平，达到控制血糖的效果。
本报告旨在对DPP-4抑制剂市场进行全面分析，包括市场规模、市场竞争、产品特点和未来发展趋势等方面。
2. 市场规模2.1 全球市场规模DPP-4抑制剂市场在全球范围内呈现出强劲增长的趋势。
根据市场调研数据，2019年全球DPP-4抑制剂市场规模达到X亿美元，预计到2025年将增长至X亿美元，年复合增长率为X%。
这主要得益于全球糖尿病患者数量的增加和人们对生活质量的追求。
2.2 中国市场规模中国是全球最大的糖尿病患者国家，因此具有巨大的DPP-4抑制剂市场潜力。
根据数据统计，中国DPP-4抑制剂市场规模在2019年达到X亿元人民币，预计到2025年将增长至X亿元人民币，年复合增长率为X%。
中国政府对糖尿病治疗的关注度不断提升，为DPP-4抑制剂市场的发展提供了良好的政策环境。
3. 市场竞争3.1 主要厂商DPP-4抑制剂市场存在着激烈的竞争。
目前，全球主要的DPP-4抑制剂生产厂商包括默沙东、辉瑞、阿斯利康等。
在中国市场，主要的厂商有拜耳、诺华、林内等。
这些厂商在产品研发、销售渠道和品牌影响力方面具有一定的优势。
3.2 市场份额根据研究数据，默沙东是全球DPP-4抑制剂市场的领导者，占据了约X%的市场份额。
其次是辉瑞和阿斯利康，市场份额分别为X%和X%。
在中国市场，拜耳是市场份额最大的企业，占据了约X%的份额，其次是诺华和林内，市场份额分别为X%和X%。
4. 产品特点4.1 药效持久性DPP-4抑制剂具有药物作用持久的特点。
研究表明，DPP-4抑制剂可以持续降低血糖水平，对2型糖尿病患者具有长期的控制效果。
这使得DPP-4抑制剂成为糖尿病治疗的重要选择之一。
4.2 减轻低血糖风险相比于其他糖尿病治疗药物，DPP-4抑制剂的低血糖风险较低。
5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性
5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性李春杏;纪立伟【摘要】二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂是近年上市的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药,其作用机制独特,以葡萄糖依赖性促进胰岛B细胞分泌胰岛素,同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,可有效降低血糖,减少低血糖发作,同时不增加体重,被临床广泛应用.本文将对常见的5种DPP-4抑制剂的化学结构、亲和力、选择性差异、药代动力学特性及特殊人群用药逐项进行分析,因为尽管都是口服小分子化合物,但其化学结构、对DPP-4的亲和力、选择性、吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性各异,以便为临床合理用药提供参考.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2019(016)008【总页数】8页(P3-9,16)【关键词】DPP-4抑制剂;化学结构;亲和力;选择性;药代动力学;肾功能不全;肝功能不全【作者】李春杏;纪立伟【作者单位】航天中心医院药剂科,北京 100049;北京医院药学部国家老年医学中心,北京 100730【正文语种】中文【中图分类】R587.1二肽基肽酶-4(DPP-4)也被称之为淋巴细胞表面蛋白CD26，与同源酶DPP-2、DPP-8、DPP-9和成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)统称为DPP家族，广泛分布于肝、肺、肾、小肠、淋巴细胞和内皮细胞等部位。
DPP-4是一种由766个氨基酸组成的跨膜丝氨酸蛋白酶，具有切割多肽N末端Xproline二肽的催化活性，可降解各种炎症趋化因子和肽类激素而发挥生物学效应。
DPP-4的主要底物有胰高血糖素样肽-1(Glucagonlike peptide 1, GLP-1)、葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、生长素、血管活性多肽及神经肽。
5种 DPP-4抑制剂比较 ppt课件
• DPP-9
77
>5550
32
>14000 >10000
• DPP-2 >50000
>5550 >100 000 >14000 >100 000
• FAP
>4000
>5550
285
>14000
89
FAP：成纤维细胞激活蛋白
• 与DPP-4相反，DPP-4抑制剂对DPP-8和DPP-9的亲和力是很低的2 • 尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的选择性稍弱，
2.6(活性代谢产
13
18
物)
50
T1/2(min)
23(活性代谢产
3.5
<2
物)
活性GLP-1水平 的增加1,2
2-3倍
2倍
3倍
IC50: 半数抑制浓度，Ki:抑制系数；反映对DPP-4酶的抑制效力 T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间 -文献未报道
1. 安立泽说明书 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514 3. Wang et al. BMC Pharmacology 2012, 12:2
• 在高剂量组，一次剂量给药后24小时血药浓度为5729nM，分别比DPP-8和DPP-9 抑制系数高7倍和60倍，然而：
• 毒性研究期间，无动物死亡 • 未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异 • 未发现脱毛和胃肠道炎症侵润
Burkey BF, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008; 10: 1057–1061
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深度解析——三大DPP-4抑制剂心血管研究中hHF的差异分析2016-05-19
2016年4月13日JAMA Cardiology发布了“西格列汀在2型糖尿病的应用与心衰住院以及相关终点的关系”的报道。
这项研究显示，在TECOS(全球随机心血管(CV)结局试验)中2型糖尿病合并动脉粥样硬化性疾病的患者中，与安慰剂组相比，西格列汀组不会增加心衰致住院(hHF)和hHF或心血管死亡，以及hHF或全因死亡复合终点的风险。
在该研究任何亚组分析中，观察到HF风险也无升高，包括那些hHF较高风险患者，如既往HF患者、肾功能损害患者、合并应用胰岛素的患者、较高HbA1c水平患者以及老年患者。
三个大型DPP-4i研究中hHF结果不一致，为什么？三个大型
沙格列汀试验中可见hHF风险出现预期外的升高，同时在阿格列汀试验中，也观察到类似的不良趋势，相比于TECOS中西格列汀的中性影响，目前尚不明确其原因。
分析一：试验人群差异？
用试验人群的差异无法解释这种不一致的hHF结局。
TECOS试验人群进入研究时心血管和血糖危险因素控制良好，且在基线特征和降血糖药及心血管药物的应用背景方面与EXAMINE和SAVOR-TIMI 53试验中入组的人群大体相似。
这些试验人群中所测得hHF
年发生率较低且基本相当(TECOS、SAVOR-TIMI 53和EXAMINE中分别为1.1%、1.3%
和2.3%)。
TECOS和SAVOR-TIMI 53均纳入既往动脉粥样硬化性血管疾病的患者，而SAVOR-TIMI 53中仅21%(n=3533)的试验人群具有多种心血管风险因素。
EXAMINE试验纳入近期发生急性冠脉综合征后具有较高心血管风险的患者，其较高数值的hHF年发生
率证明了该点。
在SAVOR-TIMI 53试验中，既往心血管疾病是hHF的一项独立预测指标，但在对普遍的心血管疾病进行分层分析的情况下，沙格列汀对hHF风险的影响未见差异。
分析二：既往心衰史和基线HbA1c水平
在TECOS中，2643名患者(18.0%)有既往HF史，与此相比，SAVOR-TIMI53试验中为2105名患者(12.8%)，而EXAMINE试验中为1533名患者(28.9%)。
在全部3项试验中，有既往HF的患者发生hHF的风险升高，但在任何一项试验中均无证据表明既往HF造成DPP4i影响的差异性，因此3项试验中既往HF的患者比例的不同不太可能是造成hHF研
究结果不一致的原因。
SAVOR-TIMI 53和EXAMINE试验允许进入试验时患者具有较高的HbA1c水平(分别高达12％和11％)，与此形成对照的是，TECOS的HbA1c水平上限值为8％。
但是，在TECOS和SAVOR-TIMI 53的任何一项试验中，HbA1c水平与hHF风险之间无关，并且基线HbA1c水平也不会造成研究药物对hHF影响的差异性。
分析三：试验持续时间不同？
试验持续时间的差异可能是影响hHF风险检测的指标，到目前为止所报道的DPP4i试验TECOS持续时间是最长的。
TECOS中死亡的中位随访期为3.0年，SAVORTIMI 53中为1.9年，EXAMINE中为1.5年。
在这方面，值得注意的是，SAVOR-TIMI 53试验中，在试验早期观察到最大的hHF风险增量。
沙格列汀与安慰剂的比较显示，6个月时hHF的HR为1.80(95%CI，1.29-2.55)，12个月时为1.46 (95%CI，1.15-1.88)，试验结束时下降至1.27(95% CI，1.07-1.51)，时间导致风险值产生显著的差异性(相互作用的P=.02)。
在TECOS中，未观察到西格列汀对hHF影响存在这种随时间改变的差异性。
分析四：hHF定义不同？研究设计和统计方法？
TECOS的整个过程中均采用与SAVOR-TIMI 53和EXAMINE试验相同的定义对hHF进行统一的预先收集和判定，因此可排除hHF研究结果不一致存在的另一种可能原因。
虽然SAVORTIMI 53和EXAMINE试验中许多hHF相关分析属于事后分析，但这3项试验均认定hHF为预设次要分析指标。
TECOS试验过程中报道的预期外的SAVOR-TIMI 53和EXAMIN hHF研究结果导致研究者在试验完成和揭盲之前制定正式的HF统计分析计划。
虽然这项事先检验分析计划产生一些新增的统计学上的保守性，但我们的分析方法很大程度
上和SAVOR-TIMI 53和EXAMINE研究的方法类似并且有相应的扩展。
相应地，统计学上的局限性无法解释hHF研究结果的不一致。
分析五：机制的不同？
到目前为止，在一些DPP4i药物可能增加HF风险的机制方面，尚无明确的解释。
DPP4i 药物之间的药理学差异有可能导致hHF风险差异，这在噻唑烷二酮类药物中非常明显，一项荟萃分析已证明其HF风险存在类别内差异。
对于噻唑烷二酮类药物最重要的是，HF的其他标志物也受到影响，包括外周水肿率、体重增加和循环脑利尿钠肽(BNP)水平均较高，而DPP4i类药物则无此类关系的报道。
在SAVOR-TIMI 53试验中，两个随机组中N-末端前体-BNP略有增加，安慰剂组的平均值略高于沙格列汀组。
在EXAMINE试验中，两个随机组中BNP均略有下降，阿格列汀组与安慰剂组之间无差异。
TECOS的利尿钠肽评估结果目前尚不可用。
TECOS中西格列汀应用与体重增加无关，SAVOR-TIMI53和EXAMINE试验中沙格列汀与阿格列汀也分别具有类似的中性体重影响。
但是，考虑到这3项试验中DPP4i类药物对体重无不良影响并且SAVOR-TIMI 53和EXAMINE中对利尿钠肽无不良影响的事实，对这些观察结果的解释仍然受到限制。
分析六：偶然性发现？
仍然有可能的是，SAVOR-TIMI 53中所观察到的hHF增加和EXAMINE试验中所发现的hHF数值上的倾向性因偶然所致，因为分析很大程度上属于试验后分析，并且未针对比较
的多样性进行校正或对1型误差实施控制。
然而，对于试验之间观察到的不同结果，这种解释的可能性仍然较低。
尽管事后分析中统计学有效性存在固有的不确定性，但大量hHF 事件(n=517)(产生较强的统计效能)、hHF事件的预先收集和判断以及研究药物启动后不久即出现的hHF随时间增加均支持SAVORTIMI 53试验中所观察到的结果的有效性。
这些试验所得数据的既往荟萃分析以及评价DPP4i药物对HF风险影响的其他文献也支持该结果，尽管这种分析效能还未证实。
当前结果具有某些局限性。
TECOS纳入血糖水平控制良好的患者，排除了重度肾功能不全的患者。
因此，当前观察结果可能不适用于符合此类排除标准的患者。
研究中hHF事件临床诊断信息非常有限，未收集可指征心脏结构和功能方面的影像学信息以及HF的其他客观指标，如循环利尿钠肽测定值。
该试验持续时间长于目前为止评估降血糖药物的大多数已报道试验，其随访期长达5年，但无法评估西格列汀更长期的心血管安全性和疗效。
这使得我们无法评估长期结局。
此外，虽然3项试验中均采用类似的流程和常用定义对hHF事件进行预先收集和判定，但所报道的全部hHF结果均来源于试验后分析、探索性分析。
因此，对这些研究发现应谨慎予以解释，因为这些分析并未经过多重性校正。
文献来源：Darren K. McGuire, et al.Association Between Sitagliptin Use and Heart Failure Hospitalization andRelated Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus Secondary Analysis of a RandomizedClinical Trial. JAMA Cardiol. Published online April 13, 2016.doi:10.1001/jamacardio.2016.0103
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编辑：陈静雅审核：高鹏
如果迫使人进入社会的是需要，在人心里培植社会原则的是理性，赋予人以社会性格的却只有美。
只有审美的趣味才能导致社会的和谐，因为它在个体身上奠定和谐。
——席勒
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