2009第七章 神经退行性疾病治疗药物
神经退行性疾病治疗药物PPT课件
目录
• 神经退行性疾病概述 • 神经退行性疾病治疗药物的发展
历程 • 神经退行性疾病治疗药物的分类
与作用机制 • 神经退行性疾病治疗药物的研发
与临床试验
目录
• 神经退行性疾病治疗药物的疗效 与副作用
• 神经退行性疾病治疗药物的未来 展望
01
神经退行性疾病概述
定义与分类
创新药物研发的挑战与机遇
挑战
神经退行性疾病的病因复杂，涉及多种病理 机制，研发针对单一靶点的药物难度较大； 同时，临床试验周期长、成本高，风险较大 。
机遇
随着生物技术的不断发展，对神经退行性疾 病的病因和发病机制的认识逐渐深入，为药 物研发提供了新的思路和方向；同时，政府 和社会对神经退行性疾病的关注度不断提高
细胞治疗与基因治疗
细胞治疗和基因治疗等前沿技术为神经退行性疾病的治疗提供了新 的可能性，有望从根本上逆转疾病的进程。
联合治疗策略
未来治疗药物将采用联合治疗策略，通过多种药物的协同作用，提 高治疗效果，降低不良反应。
03
神经退行性疾病治疗药物的 分类与作用机制
抗乙酰胆碱药物
总结词
主要用于治疗阿尔茨海默病，通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，提高乙酰胆碱水平，改善认知功能。
详细描述
神经营养因子药物是一类能够促进神经元的生长、存活和突起形成的药物，用于 治疗帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病。这类药物主要包括神经生 长因子、脑源性神经营养因子等。
免疫调节药物
总结词
通过调节免疫系统减轻神经炎症反应，用于治疗多发性硬化症、格林-巴利综合征等神 经免疫性疾病。
详细描述
，为药物研发提供了政策和资金支持。
神经退行性疾病的药物治疗
神经退行性疾病的药物治疗神经退行性疾病是指由于神经细胞的损失和功能失调而引起的一组疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等。
这些疾病对患者的身体和心理健康造成了严重影响，因此寻找有效的药物治疗方式成为研究的焦点。
本文将探讨神经退行性疾病的药物治疗现状及未来发展方向。
一、阿尔茨海默病的药物治疗阿尔茨海默病是一种以记忆障碍为主要症状的退行性脑病，目前尚无根治方式。
然而，药物治疗可以帮助缓解症状和延缓疾病进展。
乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前用于阿尔茨海默病治疗的主要药物，如多奈哌齐（Donepezil）、盐酸拉吡嗪（Rivastigmine）等。
这些药物通过增加乙酰胆碱在神经突触中的浓度，改善病人的记忆和认知功能。
此外，还有一些药物如甲氟拉明（Memantine）可以通过调节谷氨酸受体活性，减轻神经元损伤，延缓疾病进展。
二、帕金森病的药物治疗帕金森病是一种慢性进行性的神经系统退行性疾病，主要特征是运动障碍和肌肉僵硬。
药物治疗是帕金森病的主要治疗方式，其中最常用的药物是左旋多巴（Levodopa）。
左旋多巴是一种多巴胺前体药物，可以补充患者体内多巴胺的缺乏，减轻运动障碍症状。
此外，还有一些辅助药物如多巴胺受体激动剂、抗胆碱药物等可以用于增强疗效或减轻副作用。
三、亨廷顿病的药物治疗亨廷顿病是一种遗传性神经系统退行性疾病，主要病变发生在脑外核。
目前，亨廷顿病的药物治疗主要是通过抑制谷氨酸活性来缓解症状。
例如，丁螺环酮（Tetrabenazine）可以通过减少神经元释放的谷氨酸，减轻肌肉不随意运动和抽搐等症状。
此外，还有一些药物如奥拉帕替尼（Olanzapine）可以调节多巴胺和5-羟色胺水平，改善患者的情绪和精神症状。
四、未来发展方向尽管目前药物治疗在神经退行性疾病管理中起到重要作用，但仍面临一些挑战。
首先，当前的药物治疗主要集中在症状的缓解上，对疾病的根本治疗仍然有限。
因此，寻找更具针对性的药物目标和治疗策略是未来研究的方向之一。
第7章 神经退行性疾病治疗药物
帕金森病治疗用药物类型
❖ 目前没有能够有效减慢帕金森病神经退行性 病变的治疗药物，仍是对症治疗，包括通过 一种或者多种途径来替代纹状体中DA缺失： 1）增加脑内DA合成； 2）刺激突触前DA释放； 3）直接激动DA受体； 4）减少突触前DA再摄取； 5）减少DA分解。
❖ 近年上市的治疗帕金森病的药物。托卡朋能 够在外周和中枢同时起COMT抑制作用。
❖ 作为左旋多巴的辅助用药，抑制机体对左旋 多巴的代谢，从而提高进入脑的左旋多巴的 量，增强其抗帕金森病疗效。
CH3 CH
N H3C
司 来吉兰
H
H N
雷 沙吉兰
O
HO N CH3
CN
HO
CH3
NO2
恩他 卡朋
CH H3C
O
HO OH
HO
NH2
❖ 左旋多巴在体内透过血脑屏障进入脑内，经 代谢转化为多巴胺发挥药效。口服后，95% 以上被外周组织的脱羧酶转化为DA，后者 不能通过血脑屏障，无治疗作用，因此引起 不良反应。实际上口服的左旋多巴只有不到 1%能进入中枢神经系统。
❖ 临床应用时，需口服大剂量左旋多巴以克服 在外周组织中代谢引起的损耗，也可与外周 脱羧酶抑制剂如卡比多巴（Carbidopa）和 苄丝肼（Benserazide）合用，使进入脑内的 左旋多巴显著增加，减小外周不良反应。
❖ 金刚烷胺（Amantadine）能调节NMDA受体的敏感 性。
❖ 美金刚（Memantine）和利鲁唑（Riluzole）为谷氨 酸受体拮抗剂。
六、其它药物(Other Drugs)
神经退行性疾病及其防治药物的研究进展
a
11
2.1.2 胆碱能学说
▪ 70年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。 ▪ 随后经过大量的研究证实AD患者胆碱乙酰化酶 (ChAT)、
乙酰胆碱酯酶 (AChE)和乙酰胆碱 (ACh)合成、释放、 摄取等功能均有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失和 变性，进而提出AD的胆碱能损伤学说。
▪ 但胆碱能损伤并非特异，其他原因所致痴呆也可造成，
………… 可传播性海绵样脑病： Creutzfeldt-Jakob病（CJD）及新变异型CJD
a
4
• 神经退行性疾病病因及发病机制复杂，迄今尚 未阐明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。
• 近十年来，随着分子生物学、神经生物学及行 为科学等多学科知识研究手段的迅猛发展，神 经退行性疾病病因和病变机制的研究有了许多 新的发现。这些研究结果不仅为这类疾病病变 机制的阐明提供了大量资料，同时也为寻找相 应的治疗药物提供了新的思路和作用靶点。
▪ 早老蛋白-2（PS-2）基因：近年从PS-1基因克隆研究中，发
现1号染色体上的PS-2基因也和AD的发病机制相关，并发 现其编码的多肽可读框中，含448个氨基酸，和PS-1基因 蛋白相似。该基因的突变与祖先来自德国黑森州VG家族 性AD患者有关。
遗传因素是AD发病的重要因素，但不是唯一因素，其他非 遗传因素亦起着重要作用。
a
5
2. 神经退行性疾病的研究进展
• 分子遗传学
遗传因素在神经退行性疾病中发挥着重要作用。近10年，已经阐明 多种神经退行性疾病（如AD、PD、HD、ALS等）的突变基因位点及其 基因产物。
• 神经细胞死亡的机制
近年研究发现，引起神经细胞死亡的机理主要有氧化应激机制、线 粒体机能障碍机制、兴奋性毒性机制、炎症机制及细胞凋亡机制等。 它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。
神经退行性疾病治疗药物
为肌肉强直或僵硬以及运动功能障碍，肌肉震颤。
PD是中老年人的常见病，在60岁以上的老年人患病率 约为1%，且随年龄增长发病率呈上升趋势。
抗帕金森病药分类
根据作用机制可分为五类：
拟多巴胺药 外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼）、多巴胺
受体激动剂 多巴胺加强剂抑制剂
单胺氧化酶（MAO） 儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂
第二代AChEI
加兰他敏 Galantamine
卡巴拉汀 rivastigmine
石杉碱甲 huperzine A
作用同多奈哌齐。
作用同多奈哌齐。
高效可逆的竞争性AChEI，抑制 活性和选择性比他克林高，毒性 低。易通过血脑屏障，有效时间 长，安全系数高，有明显促进学 习记忆作用，能改善或保护脑缺 氧、抽搐产生的记忆损害。
思考题
1.简述L-dopa治疗帕金森病的作用机制，临床上L-dopa常 与苄丝肼或卡比多巴合用，为什么？
2. 临床常用的抗阿尔茨海默病药物有哪几类?举例说明。
分析
一般的MAOI可在体内阻止DA的降解，增强药效，但可导 致心率加快及高血压危象，不宜与L-dopa同用，需停用Ldopa2天后再使用。司来吉兰为选择性MAOI，可降低脑内 DA的代谢，延长DA的有效时间，作为治疗PD的辅助药物与 L-dopa合用，可增强和延长L-dopa/的疗效，降低L-dopa用量 ，减少外周副作用，消除长期单用L-dopa出现的“开-关”现 象，明显减少PD的波动，与传统的非选择性MAOI不同，不 会增加酪胺类物质的高血压反应。
与第一代多巴胺受体激动剂不同，没有麦角林结 构，主要对已出现“开-关”现象的患者进行辅助 治疗。
本品作用于纹状体内突触后受体，补偿多巴胺的不足， 提高交感神经紧张性。
神经退行性疾病新药
神经退行性疾病新药神经退行性疾病是一类以神经系统功能逐渐丧失为特征的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症等。
这些疾病的病因复杂，目前尚无彻底治愈的方法，因此新的药物研发成为了缓解病症、改善生活质量的重要方向。
在本篇文章中，我们将探讨一些新兴的神经退行性疾病药物，分析其机制、临床试验结果以及对未来治疗的影响。
阿尔茨海默病的治疗新进展阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，主要表现为记忆丧失、认知功能下降和行为改变。
近年来，针对AD的新药研发引起了广泛关注，尤其是淀粉样蛋白和tau蛋白的靶向治疗。
1. 淀粉样蛋白抑制剂淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默病的重要致病因素。
近年来，几种针对淀粉样蛋白的抗体药物进入了临床试验阶段。
例如，亚利桑那大学研发的药物Aducanumab成为全球首个获得批准用于AD治疗的淀粉样蛋白单克隆抗体。
早期研究显示，对于早期患者，该药能显著降低淀粉样沉积，并延缓认知能力下降。
2. Tau蛋白靶向疗法除了淀粉样蛋白外，tau蛋白异常也被认为与AD密切相关。
Tau 蛋白作为微管的稳定因子，其异常磷酸化会导致神经元死亡。
因此，开发针对tau蛋白的小分子抑制剂成为另一个研究热点。
例如，一些正在进行中的临床试验针对tau磷酸化的特异性抑制剂显示出良好的前景，为AD患者带来了新的希望。
帕金森病的治疗创新帕金森病（PD）是一种主要影响运动控制的疾病，其主要症状包括震颤、刚性和运动缓慢。
传统上以多巴胺替代疗法为主，但由于长期使用产生耐药性，新疗法迫在眉睫。
1. 基因疗法近几年，基因疗法在PD治疗中展现出巨大的潜力。
一项研究通过将生产多巴胺的基因直接导入患者的大脑中，有效提高了多巴胺水平。
这种方法突破了传统药物疗法局限，能够针对疾病根源进行干预。
尽管这一技术仍处于实验阶段，但其治愈希望可观。
2. 新型多巴胺激动剂新一代多巴胺激动剂如P2B001和AP-356等，将在刺激多巴胺受体同时，尽量减少副作用。
神经再生与神经退行性疾病的治疗
神经再生与神经退行性疾病的治疗随着人口老龄化的加剧，神经退行性疾病的发病率不断上升。
与此同时，科学技术的发展也为研究神经再生与神经退行性疾病的治疗提供了新的思路和方法。
本文将从神经再生和神经退行性疾病的概念出发，分别讨论它们的治疗及相关研究进展。
1. 神经再生神经再生指的是受损神经的再生能力，其可以通过神经活性剂、干细胞等手段来促进。
在生命早期，神经系统具有再生功能，但随着年龄的增长，其再生能力逐渐下降，因而神经再生成为一项具有重要研究价值和应用前景的科学难题。
近年来，研究人员发现，神经干细胞可以促进神经再生。
神经干细胞是体内存在的多能干细胞，具有自我更新能力和多向分化潜能。
在多种神经系统疾病治疗中，神经干细胞的应用已得到了很好的结果。
例如，在中枢神经系统的再生中，神经干细胞的移植可以促进受损神经细胞的再生与再生过程的重建。
在外周神经系统的再生中，神经干细胞的移植能够促进神经切除区域的再生并提高修复效果。
此外，神经干细胞具有自我更新能力和多向分化潜能，成为研究神经再生的重要组成部分。
2. 神经退行性疾病神经退行性疾病是一组由于某些神经元失去功能而导致的神经系统疾病。
主要包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化等，其中以阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病的研究最为深入。
阿尔茨海默病是目前最常见的神经退行性疾病之一，其病因与β淀粉样蛋白的产生与处理异常有关。
近年来，研究者尝试通过提升大脑血流量来缓解疾病症状，在药物治疗与支持疗效相结合的情况下，效果较好。
帕金森病是一种主要表现为肢体僵硬、震颤、运动迟缓的神经退行性疾病，其病因主要是由于多巴胺神经元的损失。
研究人员常用多巴胺药物、深部脑刺激等方法来缓解疾病症状。
亨廷顿病是由大脑特定神经元的变性和死亡引起的一种神经退行性疾病，目前尚无有效治疗方法。
3. 神经退行性疾病的治疗由于神经退行性疾病主要是由于神经元的损失导致的，因此疾病的治疗主要集中在密切监护与维持病人身体和精神健康的需求上。
神经退行性疾病治疗药物
金刚烷胺 Amantadine
调节NMDA受体的敏感性 非特异性，副作用较多
美金刚 Memantine
兼具神经保护作用 非特异性，副作用较多
利鲁唑 Riluzole
选择性较好，副作用较少 较安全
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(五) 多巴胺受体激动剂
Dopamine Receptor Stimulants
O OH HO LNH2 TH HO HO LNH2 O OH DC HO HO NH2
HO
H3CO HO O
OH
19
一、拟多巴胺类药
¾ 用药目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质-纹状体 通路中多巴胺能神经的作用。 ¾ 常用药物： (一)多巴胺前体药：左旋多巴 (二)外周多巴脱羧酶抑制药：卡比多巴 (三)多巴胺代谢酶抑制剂：司立吉兰、恩他卡 (四)谷氨酸受体拮抗剂：美金刚 (五)多巴胺受体激动药：溴隐亭
本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，有关假说： ¾ 兴奋毒性（excitotoxicity） ¾ 细胞凋亡（apoptosis） ¾ 氧化应激（oxidative stress）
3
帕金森病 (Parkinson’s disease)
Muhammad Ali
4
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease)
多巴胺
正常
乙酰胆碱
多巴胺 帕金森病 乙酰胆碱
黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少 (80%~ 99%)；多巴胺减少与临床症状严重程度成正比。
17
帕金森病的药物治疗思路
¾
重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增 强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。
¾
Hale Waihona Puke 药物分为： 拟多巴胺药 胆碱受体阻断药
神经退行性疾病治疗新进展
神经退行性疾病治疗新进展神经退行性疾病是一类具有严重痛苦和病态的神经系统疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。
这些疾病的共性特征是神经细胞死亡，导致神经功能受损和疾病的进展。
这种情况给患者、家属和医学专业人员带来了很大的困扰，因为目前我们还没有完美的治疗这些疾病的方法。
然而，随着医学技术的不断发展，一些新的神经退行性疾病治疗方法也随之出现。
一、基因编辑治疗神经退行性疾病的一个主要问题是缺乏针对疾病原因的有效治疗方法。
基因编辑技术的出现为神经退行性疾病的治疗带来了新的希望。
其中CRISPR-Cas9（集束规律间隔短回文重复序列/与反向转录病毒1相关的脂质体）系统是当前最常用的基因编辑技术之一。
CRISPR-Cas9系统可以清除不需要的基因，或者直接编辑产生神经退行性疾病的基因，从而治疗疾病。
例如，中山大学孙坚教授的团队发现，通过利用CRISPR-Cas9技术，可以有效治疗亨廷顿病。
他们在小鼠模型中利用这种技术，切除了带有疾病基因的DNA序列，结果发现小鼠的神经退化现象得到了明显缓解。
这种技术的优点是高效、比较安全和精确，同时也有可能成为治疗其他神经退行性疾病的有效手段。
二、代谢类药物治疗代谢类药物指的是对生物代谢过程中的物质进行调节，从而影响疾病的发生和发展。
例如，奎宁、雷贝拉唑、沙丁胺醇等已经被证实可以治疗一些神经退行性疾病的症状。
最近几年来，美国生技公司Biohaven Pharmaceuticals研发出口服药物BHV-4157，该药物可以调节脑细胞的代谢过程，从而改善AD患者的认知能力。
此外，另一种研究表明利用代谢类药物类比物可驱动基因表达重组，从而防止PD介导相互依赖性转录终止子的剪切，具有一定的治疗效果。
三、细胞治疗细胞治疗是指使用干细胞和其他生物技术来治疗神经退行性疾病。
该技术的原理是使用特定的细胞，例如神经干细胞和血液干细胞，通过生长和分化成最终的细胞类型，以实现组织再生和修复。
神经退行性疾病的药物治疗
神经退行性疾病的药物治疗随着人口老龄化程度的不断提高，神经退行性疾病的发病率也在不断上升，成为了严重威胁人类健康的一大疾病。
神经退行性疾病是指由于各种原因而导致神经细胞和神经元的损害和死亡，进而引起神经系统功能障碍和退行性病变的一类疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等等。
药物治疗是目前治疗神经退行性疾病最主要的方法之一，其中，针对不同疾病，所使用的药物也各不相同。
目前，临床上常用的神经退行性疾病的药物治疗主要包括下列几类：乙酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂、多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂和阿片类受体拮抗剂等。
对于阿尔茨海默病，常用的是乙酰胆碱酯酶抑制剂，它的作用机制是增强脑内乙酰胆碱的水平，从而改善与记忆和认知有关的神经递质变化。
这类药物能够改善认知功能，缓解痴呆症状，减缓病情进展，并且具有一定的安全性和耐受性，因此成为了治疗轻度至中度阿尔茨海默病的首选药物。
目前常用的乙酰胆碱酯酶抑制剂主要有多奈哌齐（donepezil）、卡巴拉汀（rivastigmine）和加莫（galantamine）等。
而对于帕金森病，多巴胺受体激动剂是目前治疗帕金森病的主要药物。
帕金森病是由于多巴胺神经元丢失所致的一种退行性疾病，多巴胺受体激动剂能够模拟多巴胺的作用，从而缓解病情，减少帕金森病患者的运动不协调和震颤等症状。
目前常用的多巴胺受体激动剂主要有普拉格蒂（pramipexole）、奥拉西平（ropinirole）和艾珍唑（rotigotine）等。
至于亨廷顿病，则常用的是N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂，因为该病的病理机制主要与谷氨酸神经毒性有关。
N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂能够减少谷氨酸的毒性，从而保护神经细胞免受损伤。
目前的N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂主要有美瞳胺（memantine）和喹硫平（quinolinic acid）等。
最后，虽然神经退行性疾病的药物治疗正在不断进步，但同时也有一些局限性。
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O O O H 3C 异卡波肼 N N H H N C2 H5 N O N C 2H 5
CH3 N N CH C H OCH 3 OCH 3
伊曲茶碱
3. 腺苷受体拮抗剂
伊曲茶碱（Istradefylline，KW6002）是 选择性的腺苷A2a受体拮抗剂，能通过改 变神经元的活动而改善PD病人的运动机 能，临床用于治疗PD和改善PD初期的运 动障碍。
HO HO COOH H 3C NH-NH 2 卡比多巴 H2O HO O NH2 H N OH N H OH OH 苄丝肼
三、多巴胺D受体激动剂 (Dopamine receptor stimulants)
DA神经元释放出来的DA和左旋多巴在纹状体 内经酶作用脱羧形成的DA，必须与DA受体结 合才能发挥生理作用。DA受体可分为D1和D2 两个家族，D1家族受体包括D1和D5 2个亚型， 主要位于突触后；D2受体家族包括D2 、D 3和 D4 3个亚型，分别位于突触前和突触后。多巴 胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特 别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。
盐酸美金刚(memantine)是一个中等亲和 力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂,可与 NMDA 受体优先结合，阻断NMDA受体的 轻度病理性激活，抑制兴奋性氨基酸的 神经毒性而不干扰学习、记忆所需的短 暂的谷氨酸生理性释放。用于治疗中、 重度阿尔茨海默型痴呆症。
NH2 . HCl H3 C CH 3 盐酸美金刚
NH2 COOH TH HO OH L-酪氨酸
NH2 COOH HO
NH 2
OH L-多巴 DBH NH 2 COMT
HO OH 去甲肾上腺素 NH 2
DC
H3 CO OH HO OH 多巴胺 AD,MAO HO OH 3,4-二羟基苯乙酸 COOH COMT H 3CO OH 3-甲氧基-4-羟基苯乙 酸 3-甲氧基酪胺 COOH
O HO HO NH2 OH
பைடு நூலகம்
化学名为3-羟基-L-酪氨酸[3-hydroxy-Ltyrosine]，别名L-多巴（L-dopa）。 本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无 味。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶； 在稀酸中易溶，有一个手性中心，临床用L-左 旋体。 本品具有邻苯二酚（儿茶酚）结构，极易被空 气中的氧氧化变色。水溶液久置后，可变黄， 红紫，直至黑色，高温，光，碱和重金属离子 可加速其变化。本品注射液常加L-半胱氨酸盐 酸盐作抗氧剂。变黄则不能供药用。
C 3 H7
CH 3C 6H 4SO 2Cl
O
N
C 3 H7
O N H
盐酸普拉克索（Pramipexole Dihydrochloride）
H N
H 3C
S NH 2 N 2HCl H 2O
化学名:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙氨基苯 并噻唑二盐酸盐一水合物; [(S)-2-Amino4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino) benzothiazole dihydrochloride monohydrate]。 普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性地 作用于多巴胺D2受体，可以单独使用治疗早期 PD，也可与DA合用治疗晚期症状
一、多巴胺替代物（Dopamine replacers）
由于多巴胺碱性较强，在体内pH条件下 以质子化形式存在，不能透过血脑屏障 进入中枢，因此不能直接供药用。 大剂量口服消旋多巴可有效改进帕金森 病患者的状况，其左旋体左旋多巴 （levodopa，L-多巴）更为安全有效。
左旋多巴（levodopa）
HO
NH2
H N
O O
O
HBr N
N
NH 2
他克林
石杉碱甲
氢溴酸加兰他敏
盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride）
O H 3CO H 3CO
N
HCl
化学名：2-[（1-苄基哌啶基-4-基）甲基]-5， 6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮盐酸盐； [2-((1benzylpiperidin-4-yl)methyl)-5,6-dimethoxy2,3-dihydroinden-1-one hydrorochloride] 盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类衍生物，为高选择 性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对脑内乙酰 胆碱酯酶的抑制作用比外周的丁酰胆碱酯酶的 抑制作用强1000倍，半衰期为70-80h。
O H3 CO + H3 CO O Pd/C, H 2 HCl H3 CO N H3 CO . HCl OHC N H3 CO NaOCH3 H3 CO
O N
利凡斯的明(Rivastigmine)
O H3C N O CH3 CH 3 N CH3 CH3
化学名：（S）-N-乙基-N-甲基-3[1-（二 甲胺基）乙基]氨基甲酸苯酯；[（S） Nethyl-N-methyl carbamic acid，3-[1（dimethylamino）ethyl]phenyl ester]。
1. D-DTTA H 3C 2. NaOH/Et2O H 3C N
CH 3 O O
CH 3 N CH3
3
乙酰胆碱M1受体激动药(Ach M1 Receptor Agonists)
尽管AD患者突触前膜胆碱酯酶活性降低， 但是突触后膜上毒蕈碱受体（M受体）大 部分完好，因此用毒蕈碱受体激动剂直 接刺激突触后毒蕈碱受体，可能绕过胆 碱能系统受损的突触前部分，使胆碱能 系统的功能得到部分恢复。
TH：酪氨酸羟化酶，DC：芳香L-氨基酸脱羧酶，DBH：多巴胺 β -羟基化酶 COMT：儿茶酚胺-O-甲基转移酶，MAO：单胺氧化酶，AD：醛脱氢酶
多巴胺替代物 外周脱羧酶抑制剂 多巴胺释放剂 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂、儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）抑制剂 辅助治疗药(包括抗胆碱药、抗组胺药和抗 抑郁药）
O N H
O CH 3
(1) Br S (2) H N 2 N H 2N S NH2 H2 N
N S N H
O CH 3
HBr H 2N
N S NH 2
L-(+)-酒石酸
(CH 3 CH 2CO) 2O NH2
N H2 N S N H
O CH3
B2H 6 H2 N
N S N H CH3
四、其它酶抑制剂（Other Enzymers Inhibitors）
用于帕金森症：主要有以下作用;①震颤 麻痹。对轻、中度病情者效果较好，重 度或老年病人较差。②肝昏迷。可使病 人清醒，症状改善。肝昏迷可能与中枢 递质多巴胺异常有关，服用后，可改善 中枢功能而奏效。亦有人认为左旋多巴 可提高大脑对氨的耐受性。
二、外周脱羧酶抑制剂 （Peripheral decarboxylase Inhibitors）
六、其它药物(Other Drugs)
1. 抗胆碱药
NH 2 N CH 3 美金刚 CH 3 F3 C NH2 O S 利鲁唑 OH 盐酸苯海索 N HCl
CH 3 N N OH OH N O CH3 SO 3H
环丙定
比哌立登
苯扎托品
2. 抗抑郁药
H N
NH2
NH 2
N CH3 CH 3 阿米替林 苯乙肼 反苯环丙胺
H CH3 H3 C N CH
H N
CH N H 3C COOH
司来吉兰 O HO HO NO 2 恩他卡朋 CN
雷沙吉兰 O HO N CH 3 CH3 HO NO2 托卡朋
镰孢菌素
CH3
五、谷氨酸受体拮抗剂（NMDA receptor antagonists）
谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸 （NMDA）受体拮抗剂，通过拮抗海马和 大脑皮层中较多的兴奋性氨基酸受体— —NMDA受体，防止兴奋性毒素损害黑质 -纹状体DA神经元，而起治疗PD的作用。 金刚烷胺（Amantadine）能调节NMDA 受体的敏感性。美金刚（Memantine） 和利鲁唑（Riluzole）为谷氨酸受体拮抗 剂。
四、抗氧化药物(Antioxidation Drugs)
C6 H 5COCl O ZnCl2 Cl
OCOPh (CH 2 )6N 4 AcOH OCOPh Cl CHO
OCOPh
OH
CH 3NO2
OCOPh CH 3COCl NO2 O2 S CH3 O N H (CH3 CH2 CH 2 )2NH FeCl3 N H
Pd/C O N H H O 2 4 2 O N H
SCH3 H N N H CH3 O H3C H3C N
罗匹尼罗
盐酸罗匹尼罗（Ropinirole Hydrochloride）
H N O H 3C H 3C N HCl
化学名为4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚2-酮盐酸盐[4-[2-（dipropylamino）ethyl]-1,3dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride]。 本品为白色结晶或结晶性粉末，mp.241～243℃，溶 于水。 本品是一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺 D2受体 激动剂。用于治疗PD。它作用于纹状体内突触后受体， 补偿DA的不足，提高交感神经紧张性。动物实验表明 本品对DA有直接的中枢性激动活性，作用强度中等， 但持续时间较短。
本品不仅抑制脑内的乙酰胆碱酯酶活性， 并且对脑内丁酰胆碱酯酶也显出高的抑 制活性，而对纹状体和心脏中的丁酰胆 碱酯酶抑制力很小。对轻、中度早老性 痴呆症患者耐受性较好。
CH 3 H 3C H 3C N OH + Cl
O N CH3 NaH/THF CH3 H3 C H3 C N
CH3 O O
CH 3 N CH3
神经退行性疾病（Neurodegeneration Disease，ND） 是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神 经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、 肌萎缩侧索硬化症等。