重度脓毒症及脓毒性休克患者抗生素降阶梯治疗的Meta分析
中国严重脓毒症／脓毒性休克治疗指南(2014)
病死率无显著差异（２１．０％、１８．２％、１８．９％；程序化标准治 疗组比常规治疗组ＲＲ＝１．０４，９５％Ｃ１
０．８２—１．３１，Ｐ＝
０．８３；程序化ＥＧＤＴ组比程序化标准治疗组ＲＲ＝１．１５，
９５％Ｃ１
０．８８～１．５１，Ｐ＝０．３１），３组间９０ ｄ病死率、１年病死
率和呼吸支持治疗率也无显著差异ⅢＪ。 ＡＲＩＳＥ研究发现，ＥＧＤＴ组（１８．６％）和常规治疗组 （１８．８％）９０ ｄ病死率差异无统计学意义（ＲＲ＝０．９８，９５％Ｃ１ ０．８０。１．２１，Ｐ＝０．０９）‘”・１８］。而Ｒｉｖｅｒｓ等‘”３的研究发现， ＥＧＤＴ组６０ ｄ病死率（５６．９％）较标准治疗组（４４．３％）降低 １２．６％（ＲＲ＝０．６７，９５％Ｃ／０．４６～０．９６，Ｐ＝０．０３），差异有统 计学意义。我们对以上３项ＲＣＴ研究¨Ｌ”’”ｏ进行Ｍｅｔａ分 析显示，ＥＧＤＴ组和对照组脓毒症患者远期（６０ ｄ或９０ ｄ）病 死率无差异。另外，由于ＰｒｏＣＥＳＳ研究和ＡＲＩＳＥ研究涉及到 常规治疗（Ｕｓｕａｌ Ｃａｒｅ）的概念，即由实施治疗的临床医生自 主决定复苏目标及监测方法。我们对目前为止设立ＥＧＤＴ 组和常规治疗组的３项ＲＣＴ研究。。４’１Ｌ”１进行Ｍｅｔａ分析发 现，两组间患者的病死率无差异。由于ＥＧＤＴ的广泛推广， 常规治疗组医生可能已经将ＥＧＤＴ的概念融人了临床工作 中，早期液体复苏已成为常规治疗。１“。 综上所述，现有的循证医学证据支持ＥＧＤＴ可降低脓毒 症患者的短期病死率（院内病死率、ＩＣＵ病死率或２８ ｄ病死 率），尚无证据显示ＥＧＤＴ增加脓毒症患者的远期（６０ ｄ或
９０
病死率均明显降低。Ｊｏｎｅｓ等雎副通过对３００例脓毒症患者 液体复苏的研究发现，ＳｃｖＯ：＞７０％者院内病死率为２３％
抗生素降阶梯疗法
利用人工智能、大数据等技术，建立智能化的抗生素降阶梯治疗决策支持系统，帮助医生更准确地判 断病情、选择合适的抗生素和治疗策略。
改善抗生素耐药性的策略探讨
加强抗生素研发
研发新型抗生素是应对耐药性威胁的关键。政府、企业和科研机构应加大投入，支持抗生 素创新药物的研发和应用。
推广抗生素合理使用
初始治疗
在严重感染性疾病的初始阶段，通过使用广谱抗生素快速控制感染，防止病情恶 化。
降阶梯调整
在患者病情稳定后，根据病原菌鉴定和药敏试验结果，逐步将抗生素替换为窄谱 抗生素，以减少不良反应和耐药性的产生。
抗生素耐药性的应对
减少不必要的使用
通过抗生素降阶梯疗法，避免长时间、 不必要地使用广谱抗生素，减少耐药菌 株的筛选和传播。
VS
促进合理用药
降阶梯疗法有助于促进抗生素的合理选择 和使用，减缓抗生素耐药性的发展速度。
临床应用案例分享
重症肺炎治疗：初始阶段使用广谱抗生素控制感染，随后根据病原学结果和药敏试验，逐步 调整为敏感窄谱抗生素，有效改善患者预后。
院内感染控制：在医院暴发某类抗生素耐药菌株感染时，采用降阶梯疗法，迅速控制感染传 播，保障患者安全。
抗生素进行初始治疗。
实验室支持
实验室及时进行病原学检查和药 敏试验，提供准确、快速的检测 结果，以指导医生进行抗生素的
降级选择。
多学科合作
感染病专家、临床微生物学家、 临床药师等多学科团队进行合作 ，共同制定和执行抗生素降阶梯 治疗方案，确保治疗的有效性和
安全性。
03
抗生素降阶梯疗法的应用
感染性疾病的治疗
4. 监测和评估
根据病原学检查结果和药敏试验数据，调 整抗生素选择，降级使用窄谱抗生素，以 更精确地针对病原菌。
2008年成人严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南解读2
・标准・方案・指南・2008年成人严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南解读(2)周荣斌,周高速,郭凯,刘宇 作者单位:100700北京市,北京军区总医院急诊科 点评:《指南》应用范围包括严重脓毒症患者和极有可能发展为脓毒症的危重患者。
要注重早期(6h内)的复苏,对有低血压或血乳酸升高>4mmol/L的脓毒症患者应立即复苏,以达到复苏目标,这是《指南》中的重中之重。
对严重脓毒症和脓毒性休克患者要尽早静脉应用抗生素,应在诊断后1h内开始,选择一种或多种对可能的细菌/真菌有效,且能够渗透到感染部位的广谱抗生素非常关键,并能每天评估抗生素治疗效果。
其他的16项推荐作为临床应用的标准化方案,结合各自临床实际恰当应用。
中国人民解放军总医院急诊科沈洪教授(上接5A期)3 主要推荐内容指南应用范围包括严重脓毒症患者和极有可能发展为脓毒症的危重患者。
共有对18个临床问题的71条推荐,其中53条为重点推荐,用●表示;18条为一般推荐,用○表示。
推荐强度和证据质量用GRADE标准评价,附在每一条推荐后的括号内。
311 早期(6h内)复苏●对低血压或血乳酸升高>4mmol/L的脓毒症患者应立即复苏,而不是延迟至I CU收住后才进行。
(1C)●复苏目标:中心静脉压(CVP)8～12mm Hg(1mm Hg=01133kPa);平均动脉压≥65mm Hg;尿量≥015m l・kg-1・h-1;中心静脉(或上腔静脉)氧饱和度≥70%,或混合静脉氧饱和度≥65%。
○如果静脉血氧饱和度未达到上述目标,则:继续补液;必要时输注红细胞使血细胞比容≥30%;和(或)给予多巴胺静脉输注,最大剂量为20μg・kg-1・m in-1;在机械通气及伴有心室顺应性下降的患者推荐中心静脉压可达到12～15 mm Hg的高水平。
(2C)312 诊断●在不耽搁抗生素应用的前提下,应用抗生素前进行微生物培养:至少要做2次血培养;至少有1次血培养经皮肤取标本;>48h的静脉输液导管部位取1次血培养;临床提示可能存在感染的其他部位的培养。
脓毒性休克患者液体治疗的四个阶段
脓毒性休克患者液体治疗的四个阶段液体的特性不仅重要，其治疗策略也同样重要。
这从根本上改变了脓毒性休克的时间进程。
从中我们可以认识到四个不同的液体治疗动态阶段：复苏、优化、稳定和降阶梯（去复苏）（首字母缩写ROSE）（表1，图2）。
第一阶段：复苏首次打击后，患者会进入“衰退”阶段的休克。
这些打击可以是脓毒症，也可以是烧伤，胰腺炎或创伤。
这种危及生命的严重循环休克阶段可以发生在几分钟内，特点是强有力的血管舒张导致较低的平均动脉压和微循环损伤（表1）。
它可能是伴随着高高动力性的循环冲击（如败血症、烧伤、严重急性胰腺炎、肝硬化、硫胺素缺乏症等等）或低心输出量（如脓毒性休克、严重低血容量或脓毒性休克与脓毒症引起的心肌病）。
在初始阶段，通常为治疗开始后的第一个3~6 h，液体复苏通常根据早期的、充分的、目标导向的液体治疗策略来实施。
在早期阶段，液体管理的方式一直争论很大。
在Rivers等人的研究中，一种基于协议的液体管理称为早期目标导向治疗（EGDT），与标准治疗相比，它能显著降低死亡率。
自从这篇文章发表以来，70多个观察性和随机对照研究报告了类似的疗效，这些研究包括超过70 000例患者。
因此，EGDT作为“复苏集束化”纳入了拯救脓毒症运动的最初6 h的脓毒症管理中。
它已在国际上广泛传播，作为早期脓毒症治疗的标准。
最近，三组试验（ProCESS，ARISE and ProMISe）虽然报告了空前的低脓毒症死亡率，按照EGDT 策略，但结果未显示有任何改善，同时质疑了对严重脓毒症休克患者进行原型化护理的必要性和潜在危险。
最近一项采用联合贝叶斯和频率主义方法评估12项随机试验和31项观察性研究的研究发现，EGDT对疾病严重程度最高的患者有潜在危害。
此外，虽然在撒哈拉以南非洲地区进行，但最近的三项试验表明，在脓毒性休克患者进行复苏液体推注时，结果会更差。
EGDT辩论中仍然存在的一点是，流体管理的迅速性和实现最初复苏的血液动力学目标是很重要的，尽管这个方面最近也受到质疑。
ICU 重症社区获得性肺炎的管理
ICU 重症社区获得性肺炎的管理在过去十年，重症社区获得性肺炎（SCAP）发生率明显升高，当出现了脓毒性休克需要血管升压药或出现呼吸衰竭需要气管插管机械通气的CAP 直接进入ICU 治疗。
在ICU 的SCAP 死亡率高达30-40%。
CAP 患者容易出现心血管并发症，如：心功能衰竭，心肌梗塞或原有心律失常加重，这些也增加了患者的死亡率。
在早期重症CAP 患者无脓毒性休克或呼吸衰竭，导致者进入ICU 较晚，从而增加患者死亡率。
在急诊CAP 患者中，由于没有立即入住ICU 的指证，早期识别那部分能够快速进展从而导致不良预后的患者是个大的挑战，Sallun.J 等教授综述进入ICU 的SCAP 患者的管理，近期发表在J.Crit.care 上。
定义SCAP 是一个进展性疾病，从局部炎症到系统性全身炎症，导致一系列感染相关的并进行性发展的并发症：败血症、脓毒血症、感染性休克和多器官功能障碍。
从而出现呼吸衰竭、循环衰竭、先前合并症的恶化和初始抗感染治疗失败等导致患者进行性恶化。
促炎介质和抗炎介质相互作用，从而导致凝血功能亢进和纤溶功能受损。
肺炎严重性评价肺炎严重评分(PSI) 和CURB-65 是常见的肺炎严重程度评分标准，但是对于是否入住ICU 的SCAP 标准是不够的。
在2007 年，IDSA/ATS 指南中符合一个主要标准或者是大于等于三个次要标准进入ICU 的指征。
Liapikou 等研究表示，CAP 符合主要标准符合进入ICU 的条件，但是只满足次要标准三项或者更多，患者的死亡率不会增加。
最近新的评价方法有很多，如Espana 等提出的SCAP 的预计标准、澳大利亚Charles 等提出AMART-COP 方法、一个结合了美国- 法国的评分叫做REA-ICU 指南，但是各种评价方法均有其的局限性，都不能避免CAP 患者转入ICU 过晚或降低其死亡率。
有研究表示，延期转入ICU 将使CAP 患者的死亡率增加2-2.6 倍。
重症患者的抗菌药物降阶梯治疗
重症患者的抗菌药物降阶梯治疗重症患者的抗菌药物降阶梯治疗——欧洲重症监护医学学会(ESICM) 与欧洲临床微生物学和传染病学会 (ESCMID) 危重病患者研究组 (ESGCIP) 的立场声明新文速递抗菌药物降阶梯治疗（Antimicrobial de-escalation, ADE）是一种抗菌药物管理（Antimicrobial stewardship, AMS）策略，旨在通过减少广谱抗菌药物暴露来预防抗菌药物耐药性(Antimicrobial resistance, AMR) 的出现。
然而，目前对ADE 的定义不一，临床医生在重症监护室 (ICU) 使用 ADE 的循证指导也很少。
由16名专家组成的工作小组就ADE的定义、对ICU患者的影响以及临床实践指导给出了13条建议，以下是部分声明内容概要：关于定义ADE指用窄谱或生态影响较低的抗菌药物替代广谱抗菌药，或停止使用联合治疗中的一种药物。
如果早期排除感染而停止所有抗菌治疗不视为ADE。
关于ADE的影响对使用抗菌药物抗感染治疗的重症患者，与非降阶梯治疗相比，就患者结局（死亡率和住院时间）而言，ADE策略可能是安全的。
（事实陈述；证据质量中等）ADE与增加抗菌药物治疗总持续时间的风险相关，建议分别评估ADE和抗菌治疗的持续时间，但应将其作为全球管理策略的一部分。
（事实陈述；证据质量低）对抗菌药物耐药性的产生影响，无法给出建议。
临床实践建议对使用抗菌药物抗感染治疗的重症患者，经验性抗菌药物降阶梯建议在确定培养结果和抗菌药物可用性的24h内进行。
（强烈推荐；证据质量低）除高死亡风险患者难治性病原体感染外，对所有细菌性病原体感染，进行ADE的推荐或反对意见类似。
（中等推荐；证据质量低）对进行侵袭性念珠菌病抗真菌治疗的重症患者，当病原体对唑类抗真菌药敏感时，建议抗真菌药物ADE在临床和微生物学侵袭性念珠菌病消退后进行。
（强烈推荐；证据质量低）对培养阴性的患者，考虑替换为非感染性诊断，并停止所有或部分抗生素治疗方案。
(Word版)中国脓毒症／脓毒性休克急诊治疗指南(2022)培训资料
中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2022)脓毒症和脓毒性休克是急危重症医学面临的重要临床问题，全球每年脓毒症患病人数超过1900 万，其中有600 万患者死亡，病死率超过1/4，存活的患者中约有300 万人存在认知功能障碍。
早期识别与恰当处理可改善脓毒症患者的预后。
近年来，国内外对脓毒症领域的研究不断深入，临床实践及证据不断增加，2022 年美国重症医学会 (SCCM)与欧洲重症医学会(ESICM 联合发布脓毒症3 .定义及诊断标准，新定义的浮现及临床证据的积累都会对临床决策产生重要影响。
为了更好地指导我国急诊与危重症医学工作者对脓毒症和脓毒性休克的治疗，中国医师协会急诊医师分会和中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会组织专家基于循证医学的方法制定了《中国脓毒症／脓毒性休克急诊治疗指南 (2022)》(以下简称为“本指南”)。
1 检索策略 (略)2 推荐等级 (略)3 投票过程 (略)4 定义脓毒症是指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。
脓毒性休克定义为脓毒症合并严重的循环、细胞和代谢紊乱，其死亡风险较单纯脓毒症更高。
本指南虽然更新了脓毒症的定义，但是在制定时选用的临床证据还是沿用了之前定义的脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克。
5 诊断标准对于感染或者疑似感染的患者，当脓毒症相关序贯器官衰竭评分较基线( t)上升≥2 分可诊断为脓毒症，见表6 。
由于SOFA 评分操作起来比较复杂，临床上也可以使用床旁快速SOFA (quick SOFA)标准识别重症患者，见表7，如果符合qSOFA 标准中的至少2项时，应进一步评估患者是否存在脏器功能障碍。
脓毒性休克为在脓毒症的基础上，浮现持续性低血压，在充分容量复苏后仍需血管活性药来维持平均动脉压 (MAPP) ≥65mmHg(1mmHg＝0.133 kPa) 以及血乳酸浓度＞2mmol/L 。
脓毒症和脓毒性休克的临床诊断流程见图 1。
6 诊断推荐意见1：对于怀疑脓毒症或者脓毒性休克患者，在不显著延迟启动抗菌药物治疗的前提下，推荐常规进行微生物培养(至少包括两组血培养) (BPS)。
中国严重脓毒症脓毒性休克治疗指南(2014)
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• 推荐意见8： 机械通气、 自主呼吸或心律失常时 ，可选用被动抬腿试验（PLR）预测脓毒症患者 的液体反应性。 （UG）
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碳酸氢钠
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• 推荐意见 9 ： 对低灌注导致的高乳酸血症患者，
• 当 pH 值≥7.15 时， 不建议使用碳酸氢盐来改善 血流动力学状态或减少血管活性药物的使用。 （ 2B）
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• 推荐意见 2：推荐在严重脓毒症和脓毒性休克患 者液体复苏过程中， 乳酸和乳酸清除率可作为判 断预后的指标。 （1D）
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液体与液体反应性
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9
• 推荐意见 3：推荐晶体液作为严重脓毒症和脓毒 性休克的首选复苏液体。 （1B）
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• 推荐意见 4 ： 不建议使用羟乙基淀粉进行严重 • 脓毒症和脓毒性休克的液体复苏。 （2B）
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• 推荐意见 12 ： 当严重脓毒症患者血小板计数（ PLT）≤10×10 9 /L 且不存在明显出血， 以及当
• PLT≤20×10 9 /L 并有明显出血风险时， 建议预 防性输注血小板。当存在活动性出血或需进行手 术、 有创操作的患者需要达到 PLT≥50×10 9 /L 。 （2D）
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血制品
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• 推荐意见 10 ： 建议对无组织灌注不足， 且无心
• 肌缺血、 重度低氧血症或急性出血的患者， 可在 血红蛋白（Hb） ＜70 g/L 时输注红细胞， 使 Hb 维持在目标值 70～90 g/L。 （2B）
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• 推荐意见 11 ： 对无出血或无计划进行有创操作
• 的脓毒症患者， 不建议预防性输注新鲜冰冻血浆 。（2D）
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重度脓毒症及脓毒性休克患者抗生素降阶梯治疗的Meta分析背景:重度脓毒症及脓毒性休克具有发病率高,起病急、进展快,治疗难度大,治疗费用高等特点,是住院患者常见的死亡原因,特别是对于危重症患者,重度脓毒症及脓毒性休克已成为其主要死因。
研究证实,早期、充分的抗感染治疗对于改善脓毒症患者的生存率极为重要。
鉴于以上共识,2012年重度脓毒症和脓毒性休克管理指南推荐在脓毒症治疗初期未获得病原学检查之前,尽早应用广谱、强效的抗生素,以尽量覆盖所有可能引起感染的致病菌,迅速控制感染,即采用"一步到位,重锤猛击"的抗生素应用原则,尽量保证抗感染治疗的最佳疗效。
然而,近年来广谱抗生素的过度使用也带来一系列弊端,诸如耐药菌株不断出现,药物不良反应增加等。
为了更加合理、有效的应用抗生素,2012年重度脓毒症和脓毒性休克管理指南提出了抗生素降阶梯治疗的概念,即在治疗重度感染的初始阶段选用强效的广谱抗生素,以尽可能的覆盖所有可能的病原菌,迅速控制感染,而在用药48～72 h 后,应根据细菌学监测结果及药物敏感性试验,及时换用针对性较强的窄谱抗生素以避免因细菌耐药而造成抗菌药物反复调换或多种联合用药的不良反应。
降阶梯治疗从理论层面理解是正确的,但目前其在临床工作中的具体实施尚存在诸多亟待解决的问题。
降阶梯治疗何时实施较为适宜?抗生素种类如何选择?对患者预后有哪些影响?对于不同感染来源的重度脓毒症及脓毒性休克患者来说,降阶梯治疗方案有无区别?与之对应的是,抗生素降阶梯治疗仅在35-45%的病例中得到应用。
近年来也有较多研究对重度脓毒症和脓毒性休克患者抗生素降阶梯治疗的临床疗效及安全性进行评估,然而其研究结果并不一致。
目前,降阶梯治疗是否安全有效尚无十分充分、确切的证据,这其中最关键的问题是缺乏有说服力的随机对照试验。
然而,鉴于重度脓毒症和脓毒性休克患者的具体情况(病情重、基线情况复杂等),随机对照试验实现难度很大,且可能存在伦理方面的诸多问题。
在这种情况下,Meta分析不失为解决问题的一种方案。
Meta分析是循证医学的重要工具,可以提供循证级别较高的证据,受到临床医师、指南制定者以及卫生决策部门的青睐。
通过确定合适的纳入和排除标准,恰当的对所纳入文献进行严格的质量评价,并选择正确的统计学方法,可以得出相对客观且可靠的结论。
目的:通过纳入所有可及的对照研究进行meta分析,以评估抗生素降阶梯治疗对重度脓毒症及脓毒性休克患者临床结局的影响,从而为临床实践提供更为充分、确切的证据。
对象和方法:我们系统检索了 PubMed,EMBASE,Web of Science,CENTRAL on The Cochrane Library数据库。
检索关键词是"脓毒症",脓毒性休克"以及"降阶梯治疗",末次检索日期为2015年12月7日。
对文献所使用的语言及发表的日期不予限制,所纳入文献的参考文献目录也都经过仔细浏览,以确定是否还有其他符合条件的文献。
文献纳入标准为:(1)研究对象为需要经验性抗生素治疗的重度脓毒症和/或脓毒性休克的成人患者(年龄≥18岁)。
根据目前的指南,脓毒症被定义为由于微生物或其他病原体侵入人体而导致的一种全身性的、有害的宿主针对感染的全身炎症反应。
其中重度脓毒症指脓毒症伴有器官功能障碍或组织灌注不良;脓毒性休克指经充分液体复苏后仍持续低血压的重度脓毒症患者。
(2)干预及对比:持续经验性广谱抗生素治疗及抗生素降阶梯治疗。
抗生素降阶梯治疗定义为:停用一种抗生素或者抗生素抗菌谱缩窄。
(3)观察结果:随访结束时患者的病死率。
(4)研究:所有的比较研究,包括观察性研究和临床随机对照研究。
本研究应用相对危险度(RR)及95%可信区间来评估降阶梯治疗对于病死率
等临床结局的影响。
所有的统计分析均应用统计软件Stata 12.0(StataCorp LP,College Station,TX,USA)完成。
结果:研究共纳入9篇文献,包含1873个病人。
相比较于持续经验性广谱抗生素治疗的患者,降阶梯治疗患者的病死率倾向于更低,但并无显著的统计学差
异(RR=0.74,95%CI 0.54-1.03,p=0.005,I2=63.8%)。
在亚组分析中,我们纳入了 4项纽卡斯尔-渥太华质量评分较高(7-9分)的
研究,发现降阶梯治疗组患者与经验性广谱抗感染治疗组患者病死率仍无明显统计学差异,但结果无明显异质性(RR= 0.85,95%CI 0.67-1.08,p= 0.373,I2 =3.9%)。
对于 5 项前瞻性研究来讲,我们也得到了类似结果(RR= 0.91,95%CI
0.75-1.12,p= 0.651,I2 =0.00%)。
本研究通过Meta分析所合并的降阶梯治疗患者所占比例为39.5%(95%CI
0.293-0.497,p =0.000,I2= 95.2%)。
同时,我们的研究针对3项在西方国家进行的、纳入重度脓毒症和/或脓毒性休克一般患者的研究进行亚组分析,发现降阶梯治疗患者所占比例为 37.1%(95%CI 0.330-0.413,p =0.156,I2=46.20%),同时,
该亚组结果异质性不明显。
结论:我们的研究表明,在重度脓毒症和/或脓毒性休克患者中,相比于持续
经验性广谱抗生素治疗,降阶梯治疗并不影响病死率等临床结局,但是考虑到抗
生素降阶梯治疗可以有效避免抗生素滥用、减少细菌耐药、降低住院花费等实际问题,在临床工作中不失为一项明智的选择。
同时,鉴于该类患者复杂的临床情况及各地区之间的差异,尚有诸多问题有待进一步探索。
设计严密的随机对照研究或两组基线情况匹配良好的观察性研究仍是目前较为迫切的需求。