药物剂型与疗效之间的关系

药物剂型与疗效的关系黄桂华第一部分概述随着现代医药技术的发展及医疗水平的提高，满足临床用药要求的新剂型应运而生，不同的药物剂型具有不同的释药特性,可影响药物在体内的吸收和药效，包括载药数量、运转过程、药物的起效时间、作用强度，作用部位、持续时间及副作用等。

实践证明，药物的最佳疗效取决于合理的剂型设计、科学的给药方式及准确的用药剂量等。

不同的药物剂型对临床用药的安全性、有效性和稳定性十分重要。

一、基本概念药物（drugs）是指用于治疗、预防或诊断疾病以及对机体生理功能有影响的物质，药物具有防治疾病的活性，故在药物研发的上游阶段又称之为活性物质（active ingredients）。

根据来源，可将药物分为天然药物（包括植物、动物、矿物来源的药物）、化学药物（包括人工合成的和抗生素）、生物技术药物三大类。

药物剂型（简称剂型）是根据疾病诊断、治疗和预防的需要而制备的不同给药形式。

药剂学（pharmaceutics）是指以药物制剂为中心研究其基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性应用技术科学。

无论哪一种药物，都不能直接应用于患者，它们在应用于临床之前，都必须制成具有一定形状和性质的药物剂型，才能充分发挥药效、减少毒副作用、便于使用与保存等。

一种药物制成何种剂型主要由药物的性质、医疗需要及应用、保管与运输等方面的要求决定，同一药物可以制成多种剂型，用于多种途径给药，如氧氟沙星片、注射剂、滴眼剂等。

剂型是药物临床使用的最终形式，是所有基本制剂形式的集合名词，如片剂、注射剂、胶囊剂、粉针剂、软膏剂、栓剂等。

剂型中的任何一个具体品种称之为制剂（pharmaceutical preparations），如阿司匹林片剂、胰岛素注射剂、红霉素软膏等。

药物剂型研究具有重要意义，好的剂型能最大限度发挥药物疗效，并尽可能减少不良反应，方便使用和贮运。

二、药物剂型的分类药物剂型从广义上讲可分为两类：一类为传统剂型，即按照传统医药学理论研制生产的成方制剂，如丸、散、膏、丹等；一类为现代剂型,即利用现代高科技、新工艺研制生产的药物剂型，如片剂、胶囊剂、注射剂等。

由于常用的剂型有40余种，有必要按照适当方法将其进行分类以便于学习和掌握。

1. 按给药途径分类这种分类方法与临床使用密切相关，即将给药途径相同的剂型分为一类，它能反映出给药途径与应用方法对剂型制备的特殊要求。

缺点是同一种剂型，由于给药途径和应用方法的不同，可能在不同给药途径中出现，例如溶液剂可以在口服、皮肤、黏膜、直肠等多种给药途径中出现。

（1）经胃肠道给药剂型：这类剂型是指药物口服后通过胃肠黏膜吸收而发挥药效的剂型。

常用的有散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等，给药方法简单，但易受胃肠道中酸（或酶）破坏的药物一般不适合制成这种剂型。

（2）非经胃肠道给药剂型：这类剂型是指除了经胃肠道口服给药途径以外的其他剂型，如①注射给药剂型，如注射剂（包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射等多种注射途径）；②呼吸道给药剂型，如气雾剂、喷雾剂、粉雾剂等；③皮肤给药剂型，如外用的溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、贴剂等；④黏膜给药剂型，如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、舌下含片等；⑤腔道给药剂型，如栓剂、气雾剂用于直肠、阴道鼻腔等。

2．按分散系统分类这种分类方法便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂的特征，但不能反映用药部位与用药方法对剂型的要求，甚至一种剂型由于分散介质和制备方法的不同，可以分到几个分散体系中，如注射剂就可分为溶液型、混悬型、乳剂型等。

（1）溶液型：这类剂型是药物以分子或离子状态分散于分散介质中所形成的均匀分散体系，也称低分子溶液，如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。

（2）胶体溶液型：这类剂型是药物以高分子形式分散于分散介质中所形成的均匀分散体系，也成高分子溶液，如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。

（3）乳剂型：这类剂型是油类药物或药物油溶液以液滴状态分散于分散介质中所形成的非均匀分散体系，如口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等。

（4）混悬型：这类剂型是固体药物以微粒状态分散于分散介质中所形成的非均匀分散体系，如合剂、洗剂、混悬剂等。

（5）气体分散型：这类剂型是液体或固体药物以微粒状态分散于气体分散介质中所形成的分散体系，如气雾剂等。

（6）微粒分散型：这类剂型通常是药物以不同大小粒子呈液体或固体状态分散的分散体系。

如微球剂、微囊剂、纳米囊、纳米球等。

（7）固体分散型：这类剂型是药物以聚集状态存在的分散体系，如片剂、散剂、颗粒剂、丸剂等。

3．按形态分类这种分类法是将药物剂型按物质形态分类，即分为液体剂型，如溶液剂、注射剂、洗剂、合剂等；气体剂型，如气雾剂、喷雾剂等；固体剂型，如散剂、丸剂、片剂、膜剂等；半固体剂型，如软膏剂、栓剂、糊剂等。

形态相同的剂型，制备工艺也比较相近，例如，制备液体剂型时多采用溶解、分散等方法；制备固体剂型多采用粉碎、混合等方法；半固体剂型多采用熔融、研磨等方法。

剂型分类方法各有特点，但均不完善，或不全面，各有其优缺点。

因此，本书根据医疗、生产实践、教学等方面的长期沿用习惯，采用综合分类的方法。

三、药物剂型的重要性药物剂型与给药途径、临床治疗效果关系密切。

纵观人体可以找到十余个给药途径，如口腔、舌下、胃肠道、直肠、鼻腔、肺部、静脉、肌肉、皮肤、眼等。

药物剂型必须根据这些给药途径的特点来制备。

例如，黏膜给药途径以液体、半固体最方便；注射给药途径必须以液体剂型使用才能实现。

有些剂型可通过多种途径给药，如溶液剂可通过口服、皮肤、鼻腔、直肠等多种途径给药，总之，药物剂型必须与给药途径相适应。

良好的药物剂型可以发挥出良好的药效，从以下几方面即可明显看出剂型的重要性：（1）剂型可改变药物的作用性质：多数药物改变剂型后作用性质不变，但有些药物能改变作用性质，如硫酸镁口服剂型用做泻下药，但5%注射液静脉滴注能能抑制大脑中枢神经，有镇静、解痉作用。

（2）剂型可改变药物的作用速率：剂型不同，药物的作用速率不同，如注射剂、吸入气雾剂等起效快，常用于急救；丸剂、缓、控释制剂、植入剂等作用缓慢，属长效制剂。

医生可根据疾病的需要选择不同的剂型。

（3）剂型可降低（或消除）药物的毒副作用：氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的毒副作用，若制成栓剂则可消除这种毒副作用；缓、控释制剂能保持血药浓度平稳，避免血药浓度的峰谷现象，从而降低药物的毒副作用。

（4）剂型可产生靶向作用：微粒分散系的静脉注射剂，如脂质体、微球、微囊等进入血液循环系统后，被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，从而使药物浓集于肝、脾等器官，起到肝、脾的被动靶向作用。

（5）剂型可影响疗效：固体剂型，如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同会对药效产生显著的影响，特别是药物的晶型、粒子的大小发生变化时将直接影响药物的释放，从而影响药物的治疗效果。

四、药物的传递系统到目前为止，药物剂型一共经历了5个阶段：第一代为传统剂型，如丸、散、膏、丹等；第二代为机械化生产的丸剂、片剂、胶囊和注射剂等；第三代为前体药和能控制释药行为的缓、控释给药系统；第四代为方向性、定位给药的靶向给药系统；第五代为根据时辰动力学原理设计的自调式给药系统，在疾病需要时定时释放药物，如脉冲式给药系统等。

其中前两代属常规剂型。

后三代则是近二三十年才发展起来的药物新剂型。

尤其是近年来发展的控释给药系统,统称为药物传递系统（drug delivery system，DDS）。

1．缓、控释给药系统药物的治疗作用与血药浓度有关，过高的血药浓度可产生毒副作用，而过低的血药浓度没有疗效为了使血药浓度在治疗窗范围内持续保持平稳,设计了药物的缓控释制剂，这是DDS的初期发展阶段。

缓释剂型是运用物理或化学方法将药物分散于凝胶、孔道骨架、包衣膜、树脂油液或微囊化，从而达到有规律缓慢释放药物目的。

而控速释放剂型控释机理较多，主要可分以下几种：（1）渗透压控释体系：是利用体系与环境渗透压差原理而设计的能够恒速释放药物的制剂；（2）膜控型扩散系统：是将水溶性药物及固体辅料包封于高分子生物惰性聚合物膜内，药物通过透性膜恒定、匀速而长时间向外扩散释放；（3）控制溶解释药的制剂：制备容易,组成简单，仅药物加辅料。

它不仅使易溶药物保持恒速释放．同时也使难溶物快速、恒速溶解释放。

如氯霉素控释眼丸等制剂；（4）控制蚀解释放体系：是把药物用生物水溶可蚀性高分子材料包裹，进入胃肠道后吸水膨胀成凝胶状．阻止水分的渗入而保护其内的药物不致立即溶解．待凝胶逐渐溶解脱离后。

药物方能溶解和释放出来，如已制成的乙胺控释制片2. 靶向给药系统药物浓集于病灶部位，尽量减少其他部位的药物浓度，不仅能有效地提高药物的治疗效果，而且可以减少毒副作用，这对癌症、炎症等局部疾病的治疗具有重要意义。

以脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米粒等作为药物载体进行靶向性修饰是目前制剂研究DDS的热点之一。

（1）微球制剂：利用微球运载的药物多为抗癌药、抗结核药、平喘药和疫苗等。

（2）靶向乳剂：是用乳剂作载体传递药物定向靶部位的微粒分散体系。

乳剂可分为水包油（O/W）)型和油包水（W/O）型：经静脉给药主要指向网状内皮细胞丰富的肝、脾和肺脏器官和组织。

W/O 型乳剂经肌肉、皮下或腹腔给药则主要集于邻近的淋巴器官。

（3）毫微体系：其粒子直径一般小于250nm，主要有毫微囊、毫微球、毫微脂粒和微孔等类型。

它们除有趋向网状内皮系统和蓄积炎症部位外。

有的还具有增溶、延缓释药、便于吸收和提高稳定性等作用。

（4）磁性药物制剂：是将药物与磁性物质混合于载体中。

进入体内后利用体外磁场效应来引导药物在体内定向移动和集中于靶区。

主要用于抗癌药物。

（5）靶向前体药物：是将抗体结合到前体药物和毒素上，进入机体并有选择性导向癌细胞。

这时原来经化学修饰而不显活性的前体药物，可逆的经生物转化成有活性的药物而发挥抗癌作用。

（6）脂质体：将药物包封于类脂质双分子层而形成的超微球体系。

目前我国已有两性霉索B、多柔比星、紫杉醇等药物脂质体获准进入临床研究。

3. 自调式给药系统近代时辰药理学研究指出，有节律性变化的疾病，如血压、激素的分泌、胃酸分泌等，可根据生物节律的变化设计给药系统，如脉冲给药系统、择时给药系统，已取得了较好效果。

自调式给药系统是一种依赖于生物体信息反馈，自动调节药物释放量的给药系统。

对于胰岛素依赖的糖尿病患者来说，根据血糖浓度的变化控制胰岛素释放的DDS的研究备受关注。

4. 透皮给药系统1974年起全身作用的东莨菪碱透皮给药制剂开始上市，1981年由美国FDA将硝酸甘油透皮吸收制剂批准作为新药，从此透皮吸收制剂作为透皮药物的传递系统得到了迅速发展。

黏膜存在于人体各腔道内，除局部用药的黏膜制剂外，作为药物的研究，全身吸收的途径日益受到重视。