NO.1—— 翻译《日本生物等效性各指导原则》之作者寄语
对《日本版橙皮书——溶出—致、临床疗效一致》的解读——兼论我国口服固体制剂仿制药质量评价
对《日本版橙皮书——溶出—致、临床疗效一致》的解读——兼论我国口服固体制剂仿制药质量评价谢沐风【摘要】日本版《橙皮书》的制订与美国版有很大不同,采用了特有的体外溶出评价手段,因为日本药监局专家组经大量案例验证得到如下结论:当仿制药体外溶出行为与原研药一致时,不仅两者体内生物利用度一致的概率将极高(即生物等效性试验可轻松通过),且临床上对于各类患者的疗效也将一致.这一认知很值得我国借鉴与效仿,现对日本版橙皮书进行介绍,并结合其对我国口服固体制剂仿制药质量评价进行讨论,以供读者参考.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2017(014)004【总页数】5页(P18-21,58)【关键词】口服固体制剂;仿制药;溶出度试验;体内生物利用度;生物等效性试验;橙皮书;临床疗效;药品品质再评价工程;仿制药质量与疗效一致性评价【作者】谢沐风【作者单位】上海市食品药品检验所,上海 201203【正文语种】中文【中图分类】R94国家仿制药质量与疗效一致性评价工作于2016年3月正式开启[1]。
随着工作的进展，被行业漠视多年的制剂重要性终于被广泛认知[2]；且由于该项工作仅针对口服固体制剂，故被荒废许久的体外溶出度研究瞬间成为行业焦点[3]；这项工作还将诞生中国版的《橙皮书——参比制剂目录》。
此上这些、都会令我们联想到1997年日本药监局开展的《药品品质再评价工程(以下简称“工程”)》[4,5]，由于两国制药行业发展史极为相似，出现的问题(部分已上市口服固体制剂安全无效[6,7])也很相似，故该国作法与经验值得借鉴。
本文对“日本药品品质再评价工程设计师”青柳神男先生(时任国家药品检验所药品部一室主任)于2002年8月发表的“日本版橙皮书”一文[8]进行介绍。
主要目的是介绍日本不同于美国的独特作法，即在口服固体制剂仿制药质量评价方面，日本官方认为：①只要体外溶出行为与原研药一致，两者的临床疗效就几近一致；②因为溶出一致，生物等效性(BE)试验就几乎没有失败的[9]，所以BE试验在某种程度上甚至可忽略；③那么判断仿制药品质的评价体系“溶出+BE试验=疗效一致”就变成了“溶出一致≈疗效一致”[10]。
日本《口服固体制剂处方变更的生物等效性试验指导原则2012版》
日本《口服固体制剂处方变更的生物等效性试验指导原则2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章制剂处方变更级别和所需验证试验1．处方变更级别2. 所需验证试验第4章溶出试验第5章溶出曲线相似性及同等性判定附件1．f2因子计算公式与溶出试验比较时间点的确定2．出现溶出滞后现象时、采用延迟时间校正溶出曲线的方法3. 包衣层对溶出试验影响的评价方法4．制剂处方变更级别与所需验证试验第1章序言本指导原则是对已批准的口服固体制剂，除有效成分外的成分、分量部分变更后，进行生物等效性试验时的相关规定。
主要为保证处方变更前后制剂的生物等效性。
临床试验验证了有效性与安全性的制剂处方；或是已通过人体试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂的处方变更，根据变更程度不同，实施不同的试验。
第2章专业用语基准处方已通过临床试验验证了其有效性与安全性的制剂处方；或是已通过人体试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂处方。
参比制剂取3批处方变更前的制剂，在下列溶出介质①或②中进行试验，采用第4章项下的溶出试验参数（仅做桨板法、50转，测定6个以上单位样品），选取中间那条溶出曲线的批次作为参比制剂。
但是，对于A级的处方变更，如果参比制剂的质量标准或试验方法中已拟定了溶出试验，也可按照该试验条件进行试验。
介质①或②中，3批次均在15分钟内平均溶出85%以上的情况，任一批次均可确定为参比制剂。
①质量标准或试验方法中已拟订溶出度检验项目，则选取该溶出介质。
②在第4章项下的溶出试验介质中，至少有1个批次样品平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如果任何1个批次样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％，则选取溶出速率最快的溶出介质。
试验制剂处方变更后的制剂，最好是今后工业化生产规模条件下生产出来的，或不少于今后工业化生产规模的1/10。
同时，今后工业化生产的制剂工艺必须与用于体外溶出试验同等性判定的样品的生产工艺相一致，以保证两者具有相同的内在品质和生物利用度。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》日本《仿制药生物等效性试验指导原则》（Guidance for Bioequivalence Studies of Generic Products in Japan）是为了确保仿制药和原研药在生物等效性方面的要求一致而发布的指导原则。
该指导原则主要包括以下方面的内容：
1.引言：介绍了指导原则的目的和范围，以及生物等效性试验的背景和重要性。
2.相关定义：对于一些关键术语和概念进行了定义，如生物等效性、原研药、仿制药等。
3.生物等效性试验设计：详细描述了生物等效性试验的设计要求，包括试验设计的类型、试验对象的选择、试验方案的制定等。
4.化学药品生物等效性试验：介绍了针对化学药品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物代谢动力学试验和药物代谢产物的测定等。
5.生物制品生物等效性试验：介绍了针对生物制品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物浓度-时间曲线的比较、抗体的测定等。
6.生物等效性试验数据分析：详细介绍了生物等效性试验数据的分析方法，包括统计学分析、生物等效性评估等。
7.申请文件的要求：说明了提交申请文件时的相关要求，包括文档的形式、内容和格式等。
8.生物等效性试验质量保证：介绍了生物等效性试验质量保证的相关要求，包括试验设备的校准、质控样品的使用等。
9.附录：包括了一些补充性的信息，如生物等效性试验数据分析的工具和技术等。
总的来说，《仿制药生物等效性试验指导原则》是针对仿制药和原研药的生物等效性试验提供了详细的指导和要求，旨在确保仿制药的质量和安全性，保护公众的健康。
MSA手册
内部资料严禁翻印测量系统分析参考手册第三版1990年2月第一版1995年2月第一版；1998年6月第二次印刷2002年3月第三版©1990©1995©2002版权由戴姆勒克莱斯勒、福特和通用汽车公司所有测量系统分析参考手册第三版1990年2月第一版1995年2月第一版；1998年6月第二次印刷2002年3月第三版©1990©1995©2002版权由戴姆勒克莱斯勒、福特和通用汽车公司所有本参考手册是在美国质量协会（ASQ）及汽车工业行动集团（AIAG）主持下，由戴姆勒克莱斯勒、福特和通用汽车公司供方质量要求特别工作组认可的测量系统分析（MSA）工作组编写，负责第三版的工作组成员是David Benham（戴姆勒克莱斯勒）、Michael Down （通用）、Peter Cvetkovski（福特），以及Gregory Gruska（第三代公司）、Tripp Martin（FM 公司）、以及Steve Stahley（SRS技术服务）。
过去，克莱斯勒、福特和通用汽车公司各有其用于保证供方产品一致性的指南和格式。
这些指南的差异导致了对供方资源的额外要求。
为了改善这种状况，特别工作组被特许将克莱斯勒、福特和通用汽车公司所使用的参考手册、程序、报告格式有及技术术语进行标准化处理。
因此，克莱斯勒、福特和通用汽车公司同意在1990年编写并以通过AIAG分发MSA手册。
第一版发行后，供方反应良好，并根据实际应用经验，提出了一些修改建议，这些建议都已纳入第二版和第三版。
由克莱斯勒、福特和通用汽车公司批准并承认的本手册是QS-9000的补充参考文件。
本手册对测量系统分析进行了介绍，它并不限制与特殊生产过程或特殊商品相适应的分析方法的发展。
尽管这些指南非覆盖测量系统通常出现的情况，但可能还有一些问题没有考虑到。
这些问题应直接向顾客的供方质量质量保证（SQA）部门提出。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述.............................................................................................................................................二、基本要求.....................................................................................................................................（一）研究总体设计.................................................................................................................（二）受试者选择.....................................................................................................................（三）参比制剂的选择.............................................................................................................（四）给药方法.........................................................................................................................（五）餐后生物等效性研究.....................................................................................................（六）生物样品分析.................................................................................................................（七）用于评价生物等效性的药动学参数.............................................................................（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 .............................................三、常见剂型的生物等效性研究.....................................................................................................（一）口服溶液.........................................................................................................................（二）常释制剂：胶囊和片剂.................................................................................................（三）混悬液.............................................................................................................................（四）调释制剂.........................................................................................................................（五）咀嚼片.............................................................................................................................四、特殊问题考虑要点.....................................................................................................................（一）检测物质.........................................................................................................................（二）长半衰期药物.................................................................................................................（三）Cmax出现在首个样品的情况.......................................................................................（四）含酒精饮料对调释制剂的影响.....................................................................................（五）内源性化合物.................................................................................................................（六）口服给药发挥局部作用的药物.....................................................................................以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》解读
2．评价方法
1）等效性评价参数
2）生物学等效性判定范围
3）统计学分析
4）等效性判定
III.药效学试验
IV.临床试验
V.溶出试验
1．试验次数
2．试验时间
3．试验条件
1）酸性药物制剂
2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂
3）难溶性药物制剂
4）肠溶制剂
4．溶出行为等效性的判定
VI.生物等效性试验报告的记录事项
试验制剂最好是在实际生产同等规模条件下生产出来的，或者不少于实际生产规模的1/10。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模可小于此规定。同时，用于生物等效性试验的制剂，其工艺必须和实际生产的工艺相一致，以保证两者具有相同的品质与生物利用度。
参比制剂的含量或效价要与标示含量接近。并且，参比制剂与试验制剂的含量或效价差异应在5%以内。
参考参数的统计学评价结果可以作为参照，试验制剂与参比制剂的平均值间如存在显著性差异，则需说明这种差异是否会造成临床上的问题。
III．药效学试验
采用人体药理学指标来证明治疗学上的同等性。当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。对于药效学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外试验来进行评价。
2）受试者例数
生物等效性的判定，需要一定数量的试验例数。由于试验例数不足，导致等效性无法判定的，可以遵循试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。“追加试验”的例数为正式试验的一半以上。正式试验受试者在20名以上（10名一组）或正式试验与追加试验受试者共计30名以上时，如果不依赖置信限，可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及溶出度试验结果进行生物等效性的判定。
谢沐风老师关于溶出问答精选
谢沐风老师关于溶出问答精选问题一：1. 在15min内完全溶出的药物需要做溶出曲线吗？2. 如果参比制剂在0.1mol/l盐酸中很容易分解，还需要对酸性介质进行研究嘛？3做溶出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况？4. 溶出度研究，做6粒行不行？谢老师：1 需要。
但仅做5、10、15和30分钟即可，因15分钟和30分钟已至平台区。
2 在测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度（即降解速率），酌情考虑测定办法，如：立即进样；使主成分全部转变成该“物质”后测定含量，再推导出主成分溶出量（需知两者的转换系数）；通过HPLC法将两者分离，分别测定。
将“转变物”换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。
3 测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质！4 众多法规上均要求做12粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。
而就目前国内实际生产情况，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。
问题二：复方制剂，其中一个API为酸性（pKa 4.5-6.0），另一个API的pKa 6.5-8.5，是分别制粒后压制成片剂，请问它们应该做哪些溶出介质呢？谢老师：你好！很高兴看到你的提问。
建议如下：(1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定，观测pH值-溶解度曲线图在纵坐标4.5~8.0间的情况（是否较为“陡峭”）。
(2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可；如陡峭，建议增加“在4.5~8.0间，每隔0.5间隔”的多溶出介质研究，然后根据实际测定情况，拟定质量标准中的溶出介质。
问题三：有个问题请教，看到你写的“溶出曲线的测定与比较”中关于计算时间点的确定，说调释制剂溶出率80%以上的时间点应不多于一个，调释制剂选择溶出率相近的4-6个时间点计算。
生物等效性试验和等效性判定标准
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发布日期
20110913
栏目
化药药物评价&等效性判定标准
作者
王凌张玉琥
部门
化药药学二部
正文内容
1、生物等效性判定标准设定的背景生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。因此，BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用。药物制剂间的BE评价，虽然可以通过临床对照试验，用临床指标判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床效应测定结果的影响因素众多、结果变异大、样本量要求大，因此并不是首选的评价方法。目前，国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指标进行BE评价。通常，BA指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、Tmax和Cmax。因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、Tmax和Cmax等指标是否满足预先设定的等效标准。预先设定的等效标准如何，也就成为影响BE评价的关键因素之一。根据临床医生的建议以及FDA以往的经验，对大多药品来说，如果循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响。基于此点，FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数（AUC和Cmax）“差异应小于20%”作为等效性判定标准，具体判定方法为：通过双单侧t检验及(1-2α%)置信区间法，得到两种制剂AUC或Cmax几何均值比值的90%置信区间(Confidence Interval，CI)，对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80.00%～125.00%范围内。另外，FDA和EMEA的指导原则还特别强调，此置信区间必须保留两位有效数字，并且不得通过四舍五入的方法，使受试药物BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效[1,2]。作为非正态分布的Tmax，则要求用非参数的统计方法证明制剂间差异无统计学意义。2、全球主要国家、组织和机构采用的生物等效性判定标准同FDA要求一致，其他主要国家、地区的药品监管机构（包括欧盟EMEA，日本厚生省）和世界卫生组织（WHO）都以80.00%～125.00%作为AUC和Cmax 90% CI的等效性判定标准[2-4]。在上述机构所制订的指导原则中，对于AUC的等效性判定标准比较严格，通常只能缩小范围（如：针对某些治疗窗窄的药物，EMEA建议可以缩小范围至90.00%～111.11%）[2,3]。相对而言，Cmax的等效性判定标准具有一定的灵活性，比如加拿大药品监管机构（Health Canada）只要求Cmax均值的比值落在80～125%即可[5]。EMEA和WHO则提出，对于某些特殊情况的药物（如高变异药物，即药动学参数的个体内差异在30%以上），可以根据情况适当扩大等效性判定标准的范围[2,3]，如EMEA建议对于个体内变异(CVintra)为35%的药物，等效性判定标准可以扩大到77.23%～129.48%，当CVintra为40%时，该范围可扩大至74.62%～134.02%，当CVintra为50%或以上则可以扩大至69.84%～143.19%[2]。但申办方必须提供证据证明，在此判定标准下，不会引起药物安全性问题，并保证药物的临床疗效没有显著差异，即需要证明Cmax差异的增大不会引起不良反应的显著增加，也不会显著影响疗效。此外Cmax等效性判定标准范围的扩大必须在BE试验开始前设定，并提供相应的证据，而不能在试验结束后，根据试验结果更改[2,3]。日本厚生省则建议，如果扩大Cmax的等效性判定标准范围，必须满足以下三个条件：（1）受试者人数不低于20，或在增加受试者人数之后总人数不低于30；（2）Cmax均值的对数差值在log(0.9)～log(1.1)之间；（3）对于体外溶出试验，在任何的试验条件下，当参比制剂体外溶出为30%，50%和80%时，受试制剂和参比制剂溶出度差别都在10%以内[5]。3、我国目前的现行标准和展望我国2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，AUC的90% CI的等效性判定标准和国际标准一致，而Cmax的标准，由于当时技术水平相对较低、临床试验条件等的限制，为方便BE试验的管理和审评，统一设定了较为宽松的等效性判定标准，即70%～143%[6]。近年来，随着我国临床药动学试验水平的进步和制剂研究水平的提升，对于药品质量控制的要求将更加严格，以确保高质量仿制药的开发。因此，参考先进国家与组织的规定，有必要提高Cmax的等效性判定标准要求，即采用80.00%-125.00%作为等效性判定标准。在此标准下，特殊药物，如高变异药物，可以适当扩大等效性判定标准范围，但申办者必须在BE试验前提供相关安全性和临床疗效的证据，以及个体内变异情况的证据，在此基础上重新设定等效性判定标准，如：75.00%-133.00%或者70.00%-143.00%。在试验结束后，即使发现由于个体内差异很大，造成生物不等效，也不能根据结果再次对等效性判定标准的范围进行放大。应当通过扩大受试者人数重新进行临床试验，降低标准偏差，来重新判定生物等效性。4、总结综上，国内BE试验的管理、实施和标准的制定将与国际通用标准进一步接轨，采用更为严格、统一的标准。本文作者就Cmax的判定标准进行了探讨，分析了目前国内外主要国家和地区组织的现行标准，供药品研发和注册申请人参考。
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看日本如何运用体外溶出度试验剖析固体制剂内在品质
和指导仿制药开发
——翻译《日本仿制药生物等效性试验系列指导原则》之寄语
谢沐风 xiemufeng@
上海市药品检验所上海是浦东新区张衡路1500号 201203
摘要：对《日本仿制药生物等效性试验系列指导原则》进行了翻译，并为便于读者理解，加入了注解。
其中，日本将体外溶出度试验格物致知、发挥极致的作法；尤其是利用该检测技术，擘肌分理、抽丝剥茧般对固体制剂内在品质的剖析与彰显，以及其对仿制药的研发和与生物等效性试验的相关性，颇值得我国借鉴与学习。
关键词：仿制药生物利用度溶出度试验日本药物制剂研发
日本制药行业发展进程与我国颇为相似：共有1600多家药厂、中小企业甚多、仿制药众多，同一药品亦有多家生产。
在上世纪八十年代末，也出现了不同来源的同一药品质量参差不齐，部分产品临床疗效与（进口）原研药相比相差甚远的现象！
为此、该国药政管理部门为切实地提高仿制药（主要针对固体制剂）内在品质，于1998年开始实施了《薬品品質再評価工程》，旨在利用体外溶出度试验对已上市产品进行梳理与整顿；并同时为促进仿制药的研发，推出了一系列《生物等效性试验指导原则》，《原则》中亦是同样突出和强调了体外溶出度试验的重要性。
（I）《仿制药生物等效性试验指导原则（主要针对固体制剂）》
（II）《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》
（III）《口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》
（IV）《固体制剂改变剂型后生物等效性试验指导原则》
体外溶出度试验由美国率先发明推出，日本将其引进学习后，格物致知、擘肌分理般地对其进行了探求与洗练；并形成了“利用这一固体制剂外在表观的核心技术指标来抽丝剥茧般体现和剖析固体制剂内在品质”的理念；在《工程》和《原则》中的应用就是该理念的充分体现，并有异曲同工之效。
本人于2003年在日本国立医药品食品卫生研究所药品部进修期间，接触到了以上内容，深感其对我国制药行业的借鉴作用。
回国后于2005年撰文介绍了《工程》【1】；这之后一直想翻译以上《各指导原则及其疑难解答》，直至近期方才完成，深感愧疚。
笔耕期间，痛感自身才疏学浅、技艺难当，但为便于读者理解，惶恐间还是大胆加入了【注解】内容，其中难免会有肤浅纰漏之处，甚至是偏颇失言、贻笑大方之处，还请业内人士慈悲为怀，理解本人局限所在。
进入《原则》之前，笔者冀望先就以下两方面内容与读者分享：
第一方面：目前国际上对体内外相关性研究的最新论点可归纳为：
（I）体外一致、体内多数情况一致，则BE试验的成功率高。
（II）体外不一致、体内多数情况下不一致、则BE试验成功率低。
（III）BE试验成功、体内一致，并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。
因为BE试验通常是采用年轻健康男性、是人体的最佳状态，其生理环境与实际
患者具有一定的差异性。
这也是BE试验的局限性所在。
（IV）B E试验失败、体内不一致，肯定会在体外的某个溶出度试验条件下找到仿制制剂与原研制剂的显著性差异所在【2】。
第二方面：日本对固体制剂的质量制御可总结归纳为：
（I）在严格的溶出度试验条件下、在多pH值溶出介质中，仿制制剂产品的溶出曲线应与原研制剂尽可能地一致。
（II）用于溶出度比对试验研究和BE试验的仿制制剂产品，其生产规模均应在一定数量以上。
（III）将对溶出曲线的评价贯穿于药品的所有环节：各种情形下的变更验证、生产规模的放大验证、市场质量监督等所有与质量相关的方面。
体外溶出度试验自建立以来，经过三十多年的发展，现已越来越成为判断和预测仿制药生物等效性试验（简称BE试验）成功与否的强有力佐证工具；成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质的一种擘肌分理的科学评价方法；成为评价固体制剂内在品质优良、稳定与否的评估手段；成为“药品内在品质呈现在外”的一个载体、一个投影。
日本正是通过抓住体外溶出度试验——这一固体制剂质量评估的灵魂所在，利用该试验易于重现、难于造假、数据客观的特点，“四两拨千斤”般地推动了该国药品生产企业对制剂工艺的充分、详尽研究，并最终“牵一发而动全身”地促进了整体制药工业的发展。
笔者想指出的是：东瀛这一作法虽说不上“尽善尽美”、但可在很大程度上解决药品质量的深层次问题、并可最终延伸至解决其他问题。
记得读大学期间、曾受老师教诲：治学之根本是不仅仅要发现问题、更要找到解决问题行之有效的办法。
本人作为一名药检从业人员，更感重任在肩，如能学以致用、为祖国制剂药品早日腾飞、并最终翱翔于世界顶空贡献一点儿微薄之力，将深感欣慰与喜悦！
最后衷心地感谢您阅读此后的译文！
上海市药品检验所谢沐风
随笔于上海二零零八年七月一日参考文献
1 该内容的介绍请读者详见《仿制药生物等效性试验指导原则》注解23。
2. 观点Ⅰ和Ⅱ基本已达成共识、不再引经据典；
观点Ⅲ本人在东瀛研修期间、导师言传身教所受；
观点Ⅳ撷取于《溶出度试验技术》宁保明、张启明（中国药品生物制品检定所化药室）主译的《Dissolution Technologies》中国医药工业出版社 2007年11月第一次印刷。
只要是存在生物不等效产品，彼此间的就不会不出现溶出度方面的显著性差异（序言中）。
据报道、在FDA文件中发现生物不等效产品的记录中，有80%存在溶出度问题，即在某一条件下，仿制制剂与参比制剂体外溶出行为不一致的问题（第27页）。