头孢拉定胶囊中间产品检验操作规程
头孢拉定胶囊微生物限度检查方法的建立
头孢 拉 定 胶 囊 微 生物 限度 检 查 方 法 的建 立
陈 玲 ， 林 娜 袁
（ 贵州省 药品检 验所 ， 州贵阳 ５０ ０ ） 贵 ５ ０４ 关键 词 ： 头孢拉定胶 囊； 生物限度检 查方法 微
中 图分 类 号 ： ９７ １ 文 献 标 识 码 ： 文 章 编 号 ：０２— １８ ２ ０ ） ５ ０ ０— ２ Ｒ ２． Ｂ １０ １０ （０ ８ ０ —０７ ０
炎、 中耳 炎 、 气管炎 、 炎等 呼吸道感 染 、 尿生殖 道感 支 肺 泌
收稿 日期 ：０ ８—０ ２０ ５—０ ８
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第 ５期
陈
玲， 袁林娜 ．头孢拉 定胶 囊微生物限度检查方 法的建立 ２ ３３ １ 取供 试液 ．．．
・ ７ｌ・
（ ．０ ０ ｇ・ ） 别 制成 ２ ． ０ ４ ． ０ ６ ，０ ８ ．０ ０ ４ ４ ｍ ｍＬ 分 ０２ 、ｏ４ 、０ ６ 、０ ８ 、 １ １２ 、６ ． ０ ２ ２ ０ 、４ ．０ ｇ・ 的溶 液 ； 吸 取 ２ ．０ １ １ ６ 、０ ． ０ ２ ２４ １ ｍＬ ｘ 各
定含量 ， Ｓ ０ ２ ％ ， 明本法 的重复性 良好 。 Ｒ Ｄ ．２ 表
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第３ ０卷
・
第 ５期
贵阳 中医学院学报
Ｊ ＧＣＴ ＣＭ
Ｎｏ ５ Ｖｏ． ０ ． １３
７ ・ ０
２０ ０ ８年 ９月
Ｓ ｐｅ ｅ ２ ０ ｅ ｔｍｂ ｒ ０ ８
Hale Waihona Puke ２４ 线 性 关 系 考 察 分 别 吸 取 大 黄 索 对 照 品 储 备 液 ．
Ｒ Ｄ ．３ （ 表 １ 。 Ｓ ０６％ 见 ）
２ ６ 重 复性试验 ．
头孢拉定胶囊10版196页
头孢拉定胶囊2010版二部196页(0.5g 、0.25g 、0.125g)【检查】有关物质供试品：50mg/规格*平均装量流 50ml (1mg/ml)对照溶液：取供试溶液5ml 流 100ml 5ml 流 50ml (5ug/ml)杂质对照：头孢氨苄、双氢苯甘氨酸、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸，加7.3%盐酸溶液4ml，用对照溶液稀释至每1ml含3种杂质对照各10ug混合溶液。
取杂质对照20ul，220nm进样。
R>1.5。
对照20ul，254nm进样调灵敏度。
供试、杂对、对照20ul，先254nm检测测定，再以220nm重新进样记录色谱图至主峰保修时间的2.5倍。
水分不得过7.0%溶出度第一法 100转/min 45min取样紫外法255nm限度80%介质：0.1mol/L盐酸溶液900ml 54ml盐酸水 6000ml供：0.5g/900ml 5ml 介质 100ml (28ug/ml)0.25g/900ml 5ml 介质 50ml (28ug/ml)0.125g/900ml 5ml 介质 25ml (28ug/ml)对照：平均装量介质 100ml 1ml 介质 100ml (28ug/ml)装量差异20粒精称【含量测定】 t=27min (柱：6554 t=42min t停止=50min )流动相: 水-甲醇-3.86%醋酸钠溶液-4%醋酸溶液（1564:400:30:6）（2346-600-45-9）1.7g醋酸钠水45ml 0.4ml醋酸水9ml波长：254nm 流速：0.7~0.9ml/min 进样量：10 ul R>1.5系统适用性试验：头孢拉定对照品溶液10份和头孢氨苄对照品贮备液1份头孢氨苄对照品：10mg 流 25ml(0.4mg/ml储备液) 5ml 流 50ml供试：70mg/规格*平均装量流+超声15min+振摇10min 100ml对照：头孢拉定对照品17.5mg 流 25ml。
头孢拉定胶囊微生物限度检查方法的验证
头孢拉定胶囊微生物限度检查方法的验证
高菲
【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》
【年(卷),期】2018(018)007
【摘要】目的:建立头孢拉定胶囊微生物限度检查方法并进行方法学验证.方法:头孢拉定胶囊总需氧菌总数计数方法采用平皿法和稀释法,霉菌和酵母菌总数计数方法采用平皿法,控制菌(大肠埃希菌)检查采用薄膜过滤法.按照《中华人民共和国药典》(2015年版)相关规定,对3批头孢拉定胶囊进行微生物限度检查的方法学验证.结果:(1)平皿法,金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和枯草芽孢杆菌的回收率均<0.5,未达到要求;稀释法,金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和枯草芽孢杆菌的回收率
均>0.7,达到要求.(2)平皿法,白色念珠菌、黑曲霉菌的回收率≥0.7以上,符合规定.(3)大肠埃希菌检查具有专属性.结论:该微生物限度检查方法可行有效,可用于头孢拉定胶囊的微生物限度检查.
【总页数】3页(P925-927)
【作者】高菲
【作者单位】大连市第三人民医院药剂科,辽宁大连 116033
【正文语种】中文
【中图分类】R927.1
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头孢拉定胶囊工艺验证方案知识讲解
头孢拉定胶囊工艺验证方案知识讲解头抱拉定胶囊工艺验证方案验证方案会签单验证领导小组审批审批意见：批准人：日期：年月日1、引言1.1、验证小组成员及责任1.2、概述1.3、验证目的1.4、验证依据及采用文件2、验证项目、评价方法及标准2.1、人员2.1.1、培训2.1.2、健康检查2.2、生产环境2.2.1、操作间温度和相对湿度2.2.2、操作间压差2.2.3、操作间清洁、清场2.3、公用介质2.3.1、纯化水2.3.2、压缩空气2.4、中药材、辅料、包装材料2.4.1、质量2.5、设备2.5.1、设备清洁2.5.2、设备维护保养及运行状况2.6、批混工艺确认2.7、胶囊充填工艺确认2.8、铝塑包装工艺确认2.9、工艺文件3、验证周期4、结果评价及建议5、验证方案的最终批准6、验证记录空白样张7、验证报告及验证报告审批表1.1、验证小组成员及责任1.1.1、验证小组成员1.1.2、验证小组责任验证小组组长：负责验证方案起草，验证方案实施及验证全过程的组织，并完成验证报告；负责验证方案协调工作，以保证本验证按预定的规定项目顺利实施。
验证小组组员：分别负责方案实施中各工艺控制的确认，负责收集各项验证记录，最终完成工艺验证的实施工作。
1.1.3、验证工作中各部门责任验证委员会：负责工艺验证方案的批准，负责验证数据脸谱结果的审核；负责验证报告的审核，负责验证证书的发放。
生产技术部：参加验证方案，验证报告，验证结果的会审会签，提供工艺验证方法。
设备动力部：负责保证验证过程中设备的运行和调试的符合验证方案要求；负责保证验证过程所需各种工器具。
质量保证部：负责组织验证方案，验证报告，验证结果的会审会签，负责协助验证小组进行有关验证协调工作，负责对验证全过程实施监控；负责建立验证档案及时将批准实施的验证资料收存归档。
质量控制部：负责验证过程的取样，检验，测试及结果报告。
物资供应部：为验证过程提供物资支持。
生产车间：负责保证工艺验证期间各操作室环境卫生符合要求，并配合验证的各项工作；负责设备的维护保养及清洁符合验证方案要求。
头孢拉定胶囊中间产品检验操作规程
头孢拉定胶囊中间产品检验操作规程目的：为检验头孢拉定胶囊中间产品规定一个标准的程序，以便获得准确的实验数据。
范围：适用于头孢拉定胶囊中间产品的检验。
职责：检验员、检验室主任对本规程实施负责。
规程：1性状：本品内容物为白色或类白色粉末。
2鉴别2.1 试剂与仪器2.1.1 头孢拉定对照品 2.1.2 正十四烷、正已烷2.1.3 丙酮、甲醇 2.1.4 枸橼酸溶液 (0.1mol/L)2.1.5 茚三酮 2.1.6 磷酸氢二钠溶液 (0.2mol/L)2.1.7 硅胶G薄层板 2.1.8 烧杯 (50ml)、量筒 (100ml)2.1.9 容量瓶 (10ml、25ml) 2.1.10 微量注射器(25μl)2.1.11 层析缸、烘箱 2.1.13 电子天平 (万分之一克)2.1.13 高效液相色谱仪2.2 项目与步骤2.2.1 薄层色谱法鉴别：精密称取本品与头孢拉定对照品各约0.06g，分别置10ml容量瓶中，加水振荡使溶解并稀释至刻度，摇匀，分别作为样品溶液和对照溶液，吸取上述各种溶液各5μl，按“有关物质”项下的薄层色谱法检测，样品溶液所显主斑点的位置与对照溶液相同，为符合规定。
2.2.2 高效液相色谱法鉴别：含量测定项下的色谱图中，样品溶液主峰保留时间与对照溶液相一致，为符合规定。
3 检查3.1 试剂与仪器：3.1.1 甲醇 3.1.2 头孢拉定对照品3.1.3 水-4%醋酸-3.86%醋酸钠-甲醇 (1564：6：30：400)3.1.4 五氧化二磷3.1.5 0.1mol/L 盐酸溶液 3.1.6 微量进样器(10μl)3.1.7 容量瓶、单标移液管 3.1.8 电子天平 (万分之一克)3.1.9 真空干燥箱3.1.10 ZRS-4智能溶出仪3.2 项目与步骤3.2.1 头孢氨苄：精密称取本品适量，按含量测定项下的方法制备供试品溶液，照头孢拉定项下的方法测定，含头孢氨苄不得过头孢拉定和头孢氨苄总量的6.0%，为符合规定。
8097-2头孢氨苄胶囊检验标准操作程序
目的：规范头孢氨苄胶囊检验操作，保证检验结果的准确性。
范围：头孢氨苄胶囊的中间产品、成品。
责任：质检员规定：1性状本品为胶囊剂，内容物白色或微黄色粉末。
2鉴别取本品适量，照含量测定项下方法试验，供试品溶液的主峰保留时间与头孢氨苄对照品的主峰保留时间一致。
3检查3.1装量差异按“装量差异检查操作程序”检验。
3.2 溶出度取本品，照溶出度测定法（附录XC第一法），以水900ml为溶剂，转速每分钟100转，依法操作，经45分钟，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用水稀释成1ml中约含25μg的溶液；另取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于1粒的平均装量），按标示量加水溶解并稀释成1ml中含1mg的溶液，滤过，精密量取续滤液，用水稀释成每1ml中约含25μg 的溶液。
取上述两种溶液，照分光光度法（附录ⅣA），在262nm的波长处测定吸收度，按二者吸收度的比值计算出每粒的溶出量。
A计算公式：溶出量= ×100%Ar头孢氨苄胶囊检验标准操作程序第2页A为供试品的吸光度Ar为对照品吸收度、峰面积或峰面积的比值。
3.3水分按“水分测定法标准操作程序”检验。
3.4有关物质取本品的内容物适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.4mg的的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照头孢氨苄项下的方法测定。
精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取α-苯甘氨酸与7-氨基去乙酰氧基头孢酸对照品适量，先加0.01mol/L醋酸钠溶液（PH5.0）适量使溶解，再加流动相定量稀释制成每1 ml中分别含4µg的混合溶液，作为杂质对照品溶液。
照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水- 0 0.01mol/L醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH值至5.0）-甲醇（21：55：24）为流动相；检测波长为220nm；取杂质对照品溶液20µl，注入液相色谱仪中，记录色谱图。
药品中间产品取样操作规程
中间产品取样操作规程目的: 建立中间产品取样标准操作规程，使所取的样品具有代表性。
范围：本公司生产的所有中间产品。
职责：QC主任、QC取样员、生产车间QA人员负责实施本规程。
规程：1.1由生产车间QA 人员取样或化验室QC人员取样。
1.2 取样前的准备工作1.2.1准备好采样使用的器具(不锈钢勺、不锈钢采样器、不锈钢抽等)、容器(盛装袋或瓶)、及辅助物品(手套、标签、取样证等)。
1.2.1.1采样器在使用时必须用75%乙醇消毒。
1.2.1.2 盛装样品的容器要洁净干燥。
1.2.1.3需要做微生物限度检验的样品，所使用的取样器和容器必须经过灭菌。
1.3 中间产品的取样为检验量的2倍量。
原则如下（n为总件数）：当n≤3时,每件取样；当3<n≤300时,随机抽取n+1件；当n＞300,随机抽取n/2+1件。
1.4 取样程序：1.4.1 在每个生产工序开始生产时，生产车间技术主任填写请验单交给QA人员，由QA人员对中间产品进行抽样检验。
若车间QA人员不能完成的检验项目(如微生物限度检验)，则由其填写请验单，交给QC主任由其安排化验室QC人员取样或由车间QA人员将取好的样品和请验单一起交给QC 主任。
1.4.2取样前首先核对品各、批号、数量等内容确保无误。
1.4.3 取样应具有代表性，待验品应尽可能在生产过程中的不同生产时间段(生产开始、中间和生产结束)抽取样品。
1.4.4 中间产品的取样在操作间和中间站进行。
1.5 取样结束后1.5.1 应将容器盖好或封好，每一个取样件上贴上取样证。
1.5.2 填写取样记录，将样品封口，作好标记，标名品名、规格、批号等。
1.6 取样容器具应先用饮用水清洗(必要时用热水浸泡后，再用饮用水冲洗干净)，然后用纯化水冲洗1-2遍，晾干或烘干后，放在指定的地方。
工艺规程-头孢拉定胶囊
头孢拉定胶囊工艺规程目录一、产品说明（名称、剂型、规格）二、工艺处方和依据三、生产工艺流程四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）六、操作过程和工艺条件及所执行的SOP名称。
七、原辅料、中间产品和成品的质量标准及贮存注意事项八、中间产品的检验方法及控制九、需要进行验证的关键工序及工艺质量控制点十、包装要求、标签、说明书（附样本与产品保管方法）十一、原辅材料的消耗定额，技术经济指标、物料平衡及各项指标的计算方法十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织与岗位定员十四、变更记录表一、产品说明1. 药品名称1.1.通用名：头孢拉定胶囊1.2.英文名： Cefradine Capsules1.3.汉语拼音：Toubao lading Jiaonang1.4.本品主要成分及其化学名称为：(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
1.5.其结构式为：分子式：C16H19N3O4S分子量：394.402.性状：本品为胶囊剂；内装白色或类白色粉末。
3.规格：0.25g4.有效期；两年5.包装规格：铝塑包装12粒/板×2板/盒×300盒/箱，12粒/板×4板/盒×200盒/箱，6.批准文号：国药准字37022900二、工艺处方和依据：2.1.工艺处方：原辅料名称单位每千粒用量每万粒用量头孢拉定： kg 0.25 2.5 淀粉： kg 0.05 0.5浆用淀粉： g 5.0 50.0硬脂酸镁： g 0.75 7.5纯化水： kg 0.095 0.95 2.2依据：中华人民共和国药典2000版二部三、工艺流程工艺流程图：三十万级区一般区四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生１.本品种生产配料至铝塑包装在30万级洁净区，外包装在一般生产区，具体情况见工艺流程图，严格执行口服固体制剂车间生产区清洁规程。
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目的：为检验头孢拉定胶囊中间产品规定一个标准的程序，以便获得准确的实验数据。
范围：适用于头孢拉定胶囊中间产品的检验。
职责：检验员、检验室主任对本规程实施负责。
规程：
1性状：本品内容物为白色或类白色粉末。
2鉴别
2.1 试剂与仪器
2.1.1 头孢拉定对照品 2.1.2 正十四烷、正已烷
2.1.3 丙酮、甲醇 2.1.4 枸橼酸溶液 (0.1mol/L)
2.1.5 茚三酮 2.1.6 磷酸氢二钠溶液 (0.2mol/L)
2.1.7 硅胶G薄层板 2.1.8 烧杯 (50ml)、量筒 (100ml)
2.1.9 容量瓶 (10ml、25ml) 2.1.10 微量注射器 (25μl)
2.1.11 层析缸、烘箱 2.1.13 电子天平 (万分之一克)
2.1.13 高效液相色谱仪
2.2 项目与步骤
2.2.1 薄层色谱法鉴别：精密称取本品与头孢拉定对照品各约0.06g，分别置10ml容量
瓶中，加水振荡使溶解并稀释至刻度，摇匀，分别作为样品溶液和对照溶液，吸取上述各种溶液各5μl，按“有关物质”项下的薄层色谱法检测，样品溶液所显主斑点的位置与对照溶液相同，为符合规定。
2.2.2 高效液相色谱法鉴别：
含量测定项下的色谱图中，样品溶液主峰保留时间与对照溶液相一致，为符合规定。
3 检查
3.1 试剂与仪器：
3.1.1 甲醇 3.1.2 头孢拉定对照品
3.1.3 水-4%醋酸-3.86%醋酸钠-甲醇 (1564：6：30：400) 3.1.4 五氧化二磷 3.1.5 0.1mol/L 盐酸溶液 3.1.6 微量进样器 (10μl) 3.1.7 容量瓶 、 单标移液管 3.1.8 电子天平 (万分之一克) 3.1.9 真空干燥箱
3.1.10 ZRS-4智能溶出仪 3.2 项目与步骤 3.2.1 头孢氨苄：
精密称取本品适量，按含量测定项下的方法制备供试品溶液，照头孢拉定项下的方法测定，含头孢氨苄不得过头孢拉定和头孢氨苄总量的6.0%，为符合规定。
3.2.2 干燥失重：
取本品的内容物约1g ，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥3小时，减失重
量不得过7.0%，为符合规定。
3.2.3 溶出度：
取本品6粒，照溶出度测定法 (SOP-QC-331-00) 检测，以0.1mol/L 盐酸溶液为溶
剂，转速为每分钟100转，依法操作，45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液10ml 置100ml 容量瓶中，加0.1mol/L 盐酸溶液稀释至刻度，为样品溶液。
另取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密取适量 (相当于1粒的平均装量)，置100ml 容量瓶中，加0.1mol/L 盐酸溶液稀释至刻度，精密量取2 ml 至200ml 容量瓶中，加0.1mol/L 盐酸溶液稀释至刻度。
取上述两种溶液，照分光光度法 (SOP-QC-301-00)，在255nm 的波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算每粒的溶出量，按下式计算，限度为大于80%为符合规定。
计算：溶出量 %=
%100*100
10*
900*1002
*
100*
1W A W A 对对
式中：A1 ；样品溶液吸收度；
A 对：对照品溶液吸收度；
W对：对照品的取样量(g)；
W：为样品平均装量。
3.2.4 装量差异：
取本品20粒，照胶囊剂装量差异检查法 (SOP-QC-335-00) 检查，±10%装量差异限度为符合规定。
4 含量测定
4.1 试剂与仪器：
4.1.1 C18硅胶色谱柱 4.1.2 头孢拉定对照品
4.1.3 3.86% 醋酸钠溶液 4.1.4 甲醇
4.1.5 4% 醋酸溶液 4.1.6 容量瓶 (50ml)
4.1.7 注射器 (25ml) 过滤器滤膜 4.1.8 高效液相色谱仪
4.1.9 电子天平 (万分之一克)
4.2 检验步骤
按高效液相色谱法 (SOP-QC-306-00) 检测。
4.2.1 色谱条件与系统适应性试验
用C18硅胶色谱柱，流动相为水-4%的醋酸溶液-3.86%的醋酸钠溶液-甲醇(1564：60：30：400)；流速为1.0ml/min；检测波长为254nm；量取头孢拉定对照溶液[*]10µl，注入液相色谱仪，记录时间为头孢拉定组分保留时间的两倍，头孢拉定峰与头孢氨苄峰的分离度不得小于2.0，理论板数按头孢拉定峰计算不得小于2500。
4.2.2 头孢拉定对照溶液和样品溶液的制备以及测定
[*]：头孢拉定对照溶液的制备：
取头孢拉定对照品 (含头孢氨苄对照品) 约35mg，精密称定，置50ml容量瓶中，加入流动相适量，超声振荡使其溶解，再用流动相稀释至刻度，摇匀，此为对照溶液。
样品溶液的制备与测定：
取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取细粉适量(约相当于头孢拉定70mg)，置100ml量瓶中，加流动相[水- 4%醋酸溶液-3.86%醋酸钠溶液-甲醇 (1564：6：30：
400 )]70ml ，置超声器中振荡15分钟，再振摇10分钟，使头孢拉定溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45µm 孔径的滤膜滤过，精密量取续滤液10µl，注入液相色谱中，将头孢拉定对照液按同法测定，按下式计算本品含头孢拉定 (C 16H 19N 3O 4S) 应为标示量的90.0%-110.0%，为符合规定。
%100******12221T
W A W
C W A C W
C W ：样品中含头孢拉定的标示量(%)； T ： 样品的规格(g)；
A 1：样品溶液中头孢拉定色谱峰面积； A 2：对照溶液中头孢拉定色谱峰面积； C 2：头孢拉定对照品中头孢拉定的含量(%)； W 1：样品的称样量(g)；
W 2：头孢拉定对照品的称样量(g)； W ：样品的平均装量(g)；
允许差：本法的相对偏差不得超过2.0%。
5 规格：0.25g ；。