生物仿制药,相似但不相同(插件)
仿制药和生物类似药的区别汇总
可能需通过针对每一项适应症的试验
临床应用
仿制药价格远低于原研药、应用广泛
生物类似药价格优势小，种类少
常见类型
阿莫西林，非布司他，奥美拉唑钠
胰岛素类，单抗类
用法
小分子，能够渗透进细胞，可通过多种途径给药
结构复杂、胃肠道内易降解，需通过注射或静脉给药
处方类型
药房或全科医生在基本治疗阶段开具处方
稳定性
较为稳定，受生产过程改变的影响较小
不稳定，受生产环境影响较大
生产过程及复杂、难以标准化
纯化与分离较容易，不易受污染
色谱法纯化，较困难，容易受污染
迅速进入血液并通过肝脏、肾脏代谢
蛋白水解后再进行代谢，半衰期较长
审批过程
审批耗时少、费用低，约需2年，耗费100-200万美元
审批耗时多、费用高，约需5-9年，超过1亿美元
审批流程
药学等效性：与原研药活性成分、剂量、给药途径、浓度相同
临床前试验：非临床对照试验及毒理学
生物等效性：1.健康男性试验，药代动力学近似于原研药
2.无需进一步广泛的临床研究
疗效可比性：1.健康者药代动力学研究；
2.与原研生物药的临床对照研究，评估疗效、不良反应、免疫原性
多数在院内使用，由专科医生开具处方
替换使用
可替换原研药为仿制药，且无需告知处方原研药的医生/药师
某些国家/地区不允许医生替换原研生物制剂为生物类似药
用药风险
配料不同可能影响药物耐受性，不存在免疫原性问题
细微生产差异可能带来严重临床后果，存在免疫原性问题
仿制药
生物类似药
定义
依据已获批药物仿制而成的化学药，仿制药与原研药的活性成分完全相同
生物仿制药 or 化学仿制药 相似还是仿制
生物仿制药 or 化学仿制药相似还是仿制?同是治病救人,并且又都是仿制药,但生物仿制药和化学仿制药却明显不同。
相比于化学仿制药,生物仿制药主要有“两高”特点:技术门槛高、投资门槛高。
一般认为生物仿制药通常研发需要8~10年,而化学药仿制药研制需要3~5年。
世界最大的仿制药公司之一、著名跨国药企诺华旗下的山德士认为,一种典型的化学仿制药的仿制成本为二三百万美元,而对于生物仿制药而言,这一数字则高达0.75亿~2.5亿美元,两者相差约百倍。
从结果上看,两者区别在研发所需的时间和金钱成本不同。
而造成两类药差别的原因在哪里,值得探讨。
原研生物药与化学药的区别要想了解生物仿制药和化学仿制药的差异,首先需要弄清楚原研生物药和化学药的差别。
小分子化学药通常是化学合成的,而大分子生物药则通常是生物合成的。
源头的不同就直接造成两者在结构、成分、生产方法和设备、知识产权、配方、保存方法、剂量、监管方式以及销售方式均有不同。
与合成的小分子化学药相比,生物药在分子大小上要大一百至上千倍。
比如抗体药分子量高达15万道尔顿,而化学药通常不到1000道尔顿。
有报道将小分子化学药的大小比作一辆自行车,而生物药的个头则相当于一架飞机,其实两者的区别不仅仅是分子大小的差别。
更重要的是,生物药的分子结构要远比化学药复杂。
相似还是仿制?由于生物药具有更大的分子量和复杂的结构,生物药的表征面临很大挑战。
但由于上述特点,即使目前全世界最先进的仪器设备全用上,也不可能将生物药的结构等特性完全表征清楚。
这些特点也注定生物仿制药不可能完全和原研药一模一样,即使是同一家公司生产的同一种生物药,不同批次也会有差异。
即使是同一批次,在储存、流通的过程中,生物药(尤其是蛋白类药物)的结构和活性也不可避免地会有所变化。
对于生物仿制药生产商而言,由于知识产权保护等多种原因,原研药公司所采用的生产工艺甚至是所采用的细胞系都会不清楚,这就更导致生物仿制药与原研药不会一样。
5.核心幻灯_原研产品,信心之选：生物类似药,相似但大不同
Mayer et al. Arch Physiol Biochem 2008 Feb;114(1):38-44 Hilgenfeld R et al. Drugs. 2014 Jun;74(8):911-27.
胰岛素类似药由于氨基酸的替换导致 结构更加复杂
A链
替换Asp A21
B链
添加两个Arg
来得时（甘精胰岛素）： 替换一个氨基酸的：增加稳定性 添加两个氨基酸：改变等电点，从5.4到6.7
与参照的原研药物相似
价格较低 有一些被欧洲和其他国家批准
特点
Roger SD, Mikhail A. J Pharrm Pharmaceut Sci;2007;10(3):405-410 Michał Nowicki. Kidney Blood Press Res 2007;30:267–272
原研产品，信心之选：
生物类似药，相似但大不同
生物药品和生物类似药
生物原研药品
生物技术生产药物 大蛋白分子(分子量以千道尔顿 来计) 具有高度复杂的三维结构
特点
大分子、活体产生、结构复杂 复杂的生产过程 不稳定
复制
生物类似药
临床研发过程减少 与原研药品相似，但不完全相同 生物学活性不确定 吸收进入血循环后会的疗效及副作用 不明确 不能只根据药代动力学研究判断其疗 效和安全性
生物药品的生产过程非常复杂， 每个过程都是独特的
不同的纯化方案 同样的氨基酸 –可能 是同样的基因序列
DNA 载体
(也许) 不同的 DNA载体
转染进入宿主细胞， 表达
克隆进入 DNA载体
不同的发酵过程 下游 不同的过程 中控制
不同的重组细胞系
生物类似药研发相关问题问与答
生物类似药研发相关问题问与答发布日期：20190731自2015年2月原国家食品药品监督管理总局发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》以来，截至目前国内已有多个治疗用生物制品按生物类似药申报，并已有产品获准上市。
随着国内生物类似药研发的不断深入，相关研究单位通过沟通交流咨询的生物类似药相关技术问题也显著增多。
经过系统梳理，现就比较集中和普遍的问题以及我们当前的考虑总结如下：问题一、生物类似药的适用范围？答：适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。
候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。
建议使用与参照药类似的宿主细胞和表达体系，因为不同的细胞类型会影响翻译后修饰的模式，如糖基化等。
如果使用不同于参照药的表达体系，需进行充分的药学比对研究证明所表达的蛋白具有相同的氨基酸序列、相当的高级结构和翻译后修饰以及生物学活性；如果生物类似药候选药与参照药进行药学比较后，发现二者之间翻译后修饰程度和类型上有差异，还须对安全性和有效性潜在的影响进行论证。
如果候选药采用新的表达系统，通常会增加糖基化模式的差异和新的工艺相关杂质，还应考虑对临床免疫原性的影响问题。
问题二、生物类似药的整体研发策略？答：类似药研发的总体思路是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。
应采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。
完成前期药学和非临床比对研究后，建议申办方与中心开展pre-IND沟通交流，明确后续的研究内容和研究设计。
建议临床研究阶段应先进行PK比对研究，在完成PK研究后建议与中心进行沟通交流，经初步评估具有PK等效性后，再开展头对头的疗效和安全性比对研究。
问题三、参照药的选择和来源？答：参照药应选择在国内上市销售的原研药，研发过程中各阶段所使用的参照药，应尽可能使用相同产地来源的产品。
对不能通过商业途径在国内获得的，可以考虑其他合适的途径，但应增加不同来源参照药的桥接比对研究或提供不同来源参照药之间可比的证据，同时关注原液的来源。
生物仿制药,相似但不相同(插件)
权威机构对生物仿制药的态度
“我们不能确定生物仿制药与原研药是可互换的， 这需要在全国范围 内进行讨论” – EMEA Executive Director Thomas Lönngren 2006
由于生物仿制药与标准生物制剂在医学上相似但又不完全相同，对患 者是否使用生物仿制药或标准生物制剂应该听取权威医学药学专业人 士的建议。 – London, 19 April 2007 Doc. Ref. EMEA/74562/2006 法国、西班牙等多个欧洲国家不允许生物仿制药代替生物制剂 生物仿制药不同于传统低分子仿制药物，目前用于批准仿制药的规则 （ “本质相似”（EU）和“生物等效性”（USA）法规）不适用于 生物仿制药 – EMEA、FDA
生物仿制药，相似但不相同
生物制剂不同于化学药物：不能准确复制
传统药物：容易精确复制 拥有精确的化学分子 式和分子结构 生物制剂：不能精确复制 拥蛋白质独特的多维结构→复杂 的作用方式目前无法准确复制 作为生物制剂，即使分子式相同， 且通过相同的细胞或微生物生产， 也可能导致不同的疗效和安全性
J Endocrinol Invest. 2008, 31: 479-488.
生物仿制品与原研生物药存在多方面差别
以欧洲重组人促红细胞生成素的质量规范为标准，对来自巴西、韩国、 印度等13个国家的31种重组人促红细胞生成素的生物仿制品进行同于和原研生物药疗效、安全性相同的药物使用 • 生物仿制药需要对药效和安全性更严格的监控 •一种甘精胰岛素的仿制药由于无法提供免疫原性数据，在哥伦比亚上市申请被退回
1. Singh AK. Gaps in the quality and potential safety of biosimilar epoetins in the developing world: an international survey (Abstract THPO972). Paper presented at the American Society of Nephrology Renal Week 2006; Nov 16, 2006; San Diego.
生物仿制药(Bio-similar)
生物仿制药（Bio-similar）
2016年生物药占全球销量前200名药品的销售量44%，单抗是其中最大的品类，总共26个（包括特点和单抗类似的重组蛋白依那西普），总金额860亿美元，其中销量最大的6个单抗和重组蛋白类产品分别为阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗，总金额538.42亿。
国内生物药销售和国外相比差距很大，罗氏三大单抗贝伐珠、利妥昔、曲妥珠单抗在2016年销售约20亿人民币，差别大，使用率低，未来随着生物类似药的出现，可能会有更大的发展。
2016-2020年生物原研药专利集中到期，生物类似药将会有一个很好的发展机会。
2016-2020年，包括阿达木单抗、英夫利昔单抗单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗都在近几年专利到期。
海外巨头瞄准生物类似药大市场，诺华（山德士）、辉瑞（Hospira）、Celltrion（韩国）、安进、默沙东/三星等少数巨头是最大的参与者，这些公司的生物类似药管线情况如下：
国内的情况从2015年开始，生物类似药法规健全，生物类似药不再以新药申报，而是以类似药申报，可能会与原研进行头对头的比对，使得研发费用大幅提升，行业进入的门槛提高。
而且目前主流单抗药物进入医保谈判目录，类似药批后有望直接受益支付方式改变。
国内单抗集中在利妥昔单抗，曲妥珠单抗，贝伐珠单抗等6大类产品，按生物类似药申报少，按新药申报多。
大类仿制药情况如下：
从上面可以看到，目前6大单抗的国内主要研发企业研发进度如下表所示，信达生物3个品种处于临床Ⅲ期，复星医药和齐鲁制药各2个品种，其余1个品种的包括嘉和生物、康宁杰瑞、神州细胞、海正药业和安科生物。
上市公司中复星医药2个大品种进入Ⅲ期临床，数量和进度靠前。
生物仿制药疑难杂症，Ichorbio解决方案
生物仿制药疑难杂症，Ichorbio解决方案生物仿制药怎么选？近年来生物仿制药越来越受重视，许多生物制品如利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗和贝伐珠单抗被广泛应用到肿瘤治疗与抗癌治疗的线，越来越多的潜在药物正在做临床研究。
小艾来教你怎么选~生物仿制药通常是一种来自活生物体的生物产品，例如人类、动物、微生物或酵母。
它与原研药具有相同的活性成分，在剂量、剂型、给药途径、安全性和有效性、质量、治疗作用以及适应症上没有显著差异的一种仿制品。
众多科研从业者因为高昂的售价，而无法亲近原研的抗体药，随着原研药的zhuanli保护失效，越来越多的医药企业投身到了生物仿制药领域的研发。
以下为部分生物仿制药类似物（仅研究用途，非诊断与治疗）4-1BB Utomilumab 乌托鲁单抗 ICH50144-1BB Urelumab 乌瑞芦单抗 ICH50155T4 Naptumomab 那普妥莫单抗 ICH5007Amyloid Beta （Aβ） Aducanumab 阿杜那单抗 ICH5008Amyloid Beta （Aβ） Gantenerumab 更汀芦单抗 ICH5009Angiopoietin 2 （AGN2） Nesvacumab 奈伐苏单抗 ICH5010 BCMA Belantamab mafodotin 贝兰他单抗莫福汀 ICH5011C1s Sutimlimab 苏替莫单抗 ICH5012CALCA, CALCB Eptinezumab 依普奈珠单抗 ICH5044Carbonic Anhydrase IX Girentuximab 吉妥昔单抗 ICH5013CD14 Atibuclimab 阿替布利单抗 ICH5016CD19 MDX-1342 MDX-1342 ICH5018CD20 Rituximab 利妥昔单抗 ICH4011CD20 Obinutuzumab 阿托珠单抗 ICH4026CD20 Ofatumumab 奥法木单抗 ICH4027CD22 Moxetumomab pasudotox 鲁磨西替 ICH5020CD25 Daclizumab 达利珠单抗 ICH5021CD27 Varlilumab 伐立鲁单抗 ICH5022CD28 Theralizumab 西拉利珠单抗 ICH5023CD3/CD19 Blinatumomab 博纳吐单抗 ICH5025CD3/CD20 Glofitamab 格菲妥单抗 ICH5019CD3/CD20 Odronextamab 奥尼妥单抗 ICH5027CD38 Daratumumab 达雷木单抗 ICH4020CD38 Isatuximab 伊沙妥昔单抗 ICH5028CD3e Muromonab-CD3 莫罗单抗-CD3 ICH5024 CD3e/CD20 Mosunetuzumab 莫舒内珠单抗 ICH5026 CD4 Ibalizumab 伊巴珠单抗 ICH5029（以上仅为部分生物仿制药类似物）Ichorbio生物仿制药特点如下：1.高纯度：≥95%2.低内毒素：≤0.75 EU/mg3.GMP条件下生产。
final 生物仿制药,相似但不相同
生物制剂 生物仿制药 (生物类似物）
EMEA definition; FDA: Follow-on-biologic
传统药物与生物制剂的比较
传统药物 生物制剂 大（传统药的100-1000倍） 复杂，存在不同亚型 不稳定（对环境改变敏感） • 严格的生产流程控制 • 合适的储存条件 许多选择 • 独特的活细胞系 • 不可能确保完全复制 因为是相关分子的混合物，所以 难以完全定性
分子量大小 结构 பைடு நூலகம்定性
小 简单明确 稳定
修饰 生产 定性
范围明确 • 可精确预测化学过程 • 可以完全复制 容易完全定性
Kidney Blood Press Res 2007;30:267–272
生物制剂不同于传统药物： 生物制剂不同于传统药物： 难以准确复制
传统药物：容易精确复制 拥有精确的化学分子式和分子结构
生物制剂的异质性难以避免
来自世界各地的不同的红细胞生成素——等电点聚焦
阴极
阳极 样品
目前很难确定生物仿制药与原研生物制剂 完全相同
多种理化、生物分析检测方法， 用于检测：
一级结构（氨基酸序列） 二、三、四级结构 糖基化模式 聚集形式 亚型 异质性 生物学活性
生物仿制药仅与被仿制的生物制剂相似但 不会完全相同，每种产品都有其独特的安 全性特征，这依赖于其作用机制、独特的 生产工艺和成分（包括副产品和杂质） 生物制剂对分析工具的敏感度相比传 统药物低10-100倍 分析和临床前试验均不能证明两种生 物产品是完全相同的 无法证明来自不同生产系统的两种生 物技术产品是完全相同的
EPO a（ Eprex ® ），除美国外 （ ），除美国外 HSA：人血清白蛋白；
所有抗体阳性PRCA 所有抗体阳性
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生物制剂不同于化学药物：不能准确复制
传统药物：容易精确复制 拥有精确的化学分子 式和分子结构 生物制剂：不能精确复制 拥蛋白质独特的多维结构→复杂 的作用方式目前无法准确复制 作为生物制剂，即使分子式相同， 且通过相同的细胞或微生物生产， 也可能导致不同的疗效和安全性
来得时® : 全球唯一被大量医学研究证实 的高效、安全性良好的甘精胰岛素
全球已完成332项来得时®相关研究，有98项研究仍在进行中1
所有来得时®的相关研究只能证明来得时®的疗效和安全性，不能证 明其他甘精胰岛素生物仿制药的疗效和安全性 惠及全球104个国家和地区2400万患者-年
1. /result.asp?intTherapeticAreaID=2&intDiseaseTypeID=&intUserSavedSearchID=961961&intError=0
权威机构对生物仿制药的态度
“我们不能确定生物仿制药与原研药是可互换的， 这需要在全国范围 内进行讨论” – EMEA Executive Director Thomas Lönngren 2006
由于生物仿制药与标准生物制剂在医学上相似但又不完全相同，对患 者是否使用生物仿制药或标准生物制剂应该听取权威医学药学专业人 士的建议。 – London, 19 April 2007 Doc. Ref. EMEA/74562/2006 法国、西班牙等多个欧洲国家不允许生物仿制药代替生物制剂 生物仿制药不同于传统低分子仿制药物，目前用于批准仿制药的规则 （ “本质相似”（EU）和“生物等效性”（USA）法规）不适用于 生物仿制药 – EMEA、FDA
J Endocrinol Invest. 2008, 31: 479-488.
生物仿制品与原研生物药存在多方面差别
以欧洲重组人促红细胞生成素的质量规范为标准，对来自巴西、韩国、 印度等13个国家的31种重组人促红细胞生成素的生物仿制品进行分析 检验
• 医生和患者不能把生物仿制品等同于和原研生物药疗效、安全性相同的药物使用 • 生物仿制药需要对药效和安全性更严格的监控 •一种甘精胰岛素的仿制药由于无法提供免疫原性数据，在哥伦比亚上市申请被退回
1. Singh AK. Gaps in the quality and potential safety of biosimilar epoetins in the developing world: an international survey (Abstract THPO972). Paper presented at the American Society of Nephrology Renal Week 2006; Nov 16, 2006; San Diego.