细胞凋亡的机理
细胞凋亡的生物学机理
细胞凋亡的生物学机理细胞凋亡是一种由机体自身调节造成的细胞死亡方式，它是维持机体组织稳态和整体生理平衡的重要方式之一。
在许多疾病中，包括肿瘤、炎症性疾病和神经退行性疾病中，细胞凋亡的异常状况已经成为了研究的焦点。
本文将介绍，细胞凋亡的生物学机理。
一、细胞凋亡的起因细胞凋亡的起因不同于坏死，后者是由非生物因素（如热、化学物质和物理创伤）所引起的被动性细胞死亡。
而细胞凋亡是由细胞自身启动的主动性死亡过程，需要一系列的信号通路参与调节。
这些信号通常来自于细胞外环境，如细胞因子、细胞外基质和细胞与细胞之间的相互作用。
这些信号可以激活下游蛋白酶，如半胱氨酸蛋白酶（caspases），导致细胞核酸降解和其他关键细胞成分的裂解。
二、细胞凋亡的不同路径细胞凋亡有两种主要途径：外源性途径和内源性途径。
外源性途径通常与细胞表面受体的激活有关，包括死亡受体（TNF受体家族）和Toll样受体（TLR）。
在这种途径中，细胞受体的激活会引起细胞内的复杂信号传导。
这些信号可以直接激活caspases，并导致细胞凋亡。
内源性途径通常起源于线粒体。
线粒体是细胞内的重要储能器，也是调节细胞凋亡的重要因素之一。
在这种途径中，细胞内环境的改变或细胞内压力的增加，都可能导致线粒体的膜电势下降和膜通透性的改变，从而释放线粒体内的一系列氧化酶、酶促自噬或凋亡相关蛋白等，最终导致细胞凋亡。
三、细胞凋亡通路体系细胞凋亡的信号通路复杂多样，涉及到数百种生物分子的互作。
其中，caspase家族是最关键的分子参与者。
caspase家族有两个重要的分支：启动caspase（如caspase-8和caspase-9）和执行caspase（如caspase-3和caspase-7）。
启动caspase的激活是由特定的蛋白酶体系完成的，而执行caspase则是由已经被激活的启动caspase所活化。
4.涉及到的核心分子调控当前，细胞凋亡的机制和调控关系仍在研究之中。
细胞凋亡的分子机制和调控
细胞凋亡的分子机制和调控细胞凋亡是机体中常见的一种细胞死亡方式，有利于维持机体内细胞种类的平衡。
细胞凋亡过程中，细胞内部的某些表现会发生变化，包括细胞体积的缩小、色素颗粒的凝聚、细胞核的碎裂等。
这些过程都需要经过严格的分子机制的调节和控制。
本文将探讨细胞凋亡分子机制和调控的相关知识。
一、细胞凋亡的分子机制1.细胞凋亡的两条途径根据通路的不同，细胞凋亡可以分为内源性和外源性两种途径。
内源性途径是通过一种叫作线粒体途径的过程触发的，又称为内部途径。
该途径受到一些生化环境变化，如氧化应激、DNA损伤以及蛋白质累积等因素的影响。
外源性途径是由一些细胞外的因素引起，比如受到外部放射线的照射、化学物质毒性的刺激等。
2.细胞凋亡的相关分子细胞凋亡过程中有许多分子参与了其中的调控和作用，比如凋亡相关蛋白（Apoptosis‐related proteins）、细胞因子（Cytokines）、Bcl‐2家族蛋白等。
其中，Bcl‐2家族蛋白是调控细胞死亡的最重要因素之一，负责机体细胞凋亡的平衡。
而Bcl‐2相似蛋白Bax则是Bcl‐2家族蛋白的最主要致死分子之一。
3.线粒体线粒体是调控机体细胞凋亡的重要器官。
细胞死亡途径的一部分——内部途径的第一步就是线粒体的程序性释放。
线粒体复合物能够从线粒体的膜中输送Bax蛋白至亚粒子结构中，并刺激激活细胞周期免疫原p53。
激活p53后，它进一步激活下游的信号通路，从而出发内部途径。
二、细胞凋亡的调控1.生存信号的影响生命信号是影响机体细胞存活状态的最主要因素之一。
当生存信号充足时，细胞内部便会对凋亡分子进行调控，从而保持生命活力。
当生存信号过少时，会导致细胞内部凋亡途径的开启，从而引发细胞凋亡。
2.凋亡相关蛋白的调节凋亡相关蛋白是调节细胞凋亡的最主要的因素之一。
Bcl‐2和Bax是该蛋白家族的重要代表成员。
Bcl‐2能够通过控制线粒体内钙离子的释放来防止细胞凋亡。
而Bax则是促进细胞凋亡的重要因素，经它介导的线粒体复合物的形成，让程序性细胞死亡途径开启。
细胞凋亡及其分子机制
细胞凋亡及其分子机制细胞凋亡是指细胞在一定的生理或病理情况下主动死亡的过程，也称为程序性细胞死亡。
与坏死不同的是，细胞凋亡在细胞膜完整的情况下进行，其特点是细胞色素减少、核染色体凝聚、细胞膜凹陷、细胞体积萎缩、细胞核碎裂成大小不等的小碎片等。
细胞凋亡在生理上具有维持组织稳态、代谢物质回收利用、修复受损细胞等重要作用，而在病理上则与癌症、自身免疫性疾病等有着密切的关系。
细胞凋亡发生的分子机制包括两个主要途径：线粒体途径和死受体途径。
一、线粒体途径线粒体途径也称为内质网途径，它的本质是在细胞内部信号传导通路中通过线粒体的激活导致一系列阈值被触发进而导致细胞凋亡。
该途径受到严格的调控，存在多个向下途径，因此是目前研究较为深入的途径之一。
1、内质网蛋白的释放在发生细胞应激及凋亡信号诱导后，线粒体膜内部的多种蛋白发生改变，例如内质网蛋白如Cytochrome c和APIAF1等进入细胞质，这时候线粒体的电荷和隧道颗粒大小都发生了改变，导致附近离线长链多糖等原始粒子的吸附和聚合，大量的内质网蛋白系统被激活，此时对细胞凋亡的启动信号已经传递到了其它细胞死亡通路。
2、活化卵白酶原线粒体内的腐蚀酸酶通过对多种蛋白的酸解离活化卵白酶去活化卵白酶原，激活卵白酶变得比较敏感，进而活化内质网蛋白系，引起细胞凋亡。
二、死受体途径死受体途径是指通过“受体—配体”相互作用，向内质网和其他信号转导途径中传递信号，从而达到引起线粒体途径激活的目的。
1、TNF信号的传递TNF受体（TNF-R）激活后就向下途径传递信号。
这种传递的信号是通过与逐渐逐渐鸟嘌呤二聚体结构磷酸酶激活紧密相关，最终是将这一信号传递到形式蛋白之中，这样一来大脑可与细胞膜进行分析，减弱交错作用，细胞凋亡的精致环节也跟着实现。
2、色素脱落蛋白在病毒感染、死受体等情况下，色素脱落蛋白Caspase-8敏锐受到诱导，此时它会被进行联结，这个联结的结果是色素脱落蛋白能够强制将双生体细胞内部的发生变异的基因进行打击。
细胞凋亡机制及其意义
细胞凋亡机制及其意义细胞凋亡，又称细胞自杀，是一种由于内部或外部因素导致细胞主动死亡的过程。
正常情况下，细胞凋亡是机体调控由于年龄、DNA损伤、病毒感染等外界因素引起的异常细胞的一种重要方式。
而在某些疾病如肿瘤、神经退行性疾病等的发病中，细胞凋亡也起到了重要的作用。
1. 细胞凋亡的机制细胞凋亡由多个信号通路调控，主要包括外部信号和内部信号两个方面。
（1）外部信号外部信号通常由细胞表面膜、毒素等引发，这些信号将会激活细胞的死亡受体，进而引起一系列信号反应，最终导致细胞凋亡。
其中最具代表性的是靶向细胞死亡受体的信号通道，该通道存在于特定细胞表面并激发内部FasL等复合物的形成，转而引起凋亡。
（2）内部信号内部信号是调控细胞凋亡的一种后续作用。
当外部环境对正常生理活动进行改变时，通常会激活细胞内部信号通路，如p53等蛋白质的致死因子。
这些通路会引起细胞内部的级联反应，如活性氧（ROS）的产生、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等促进细胞凋亡物质的释放，从而促进细胞的凋亡。
2. 细胞凋亡与疾病的关系（1）肿瘤肿瘤发生与细胞凋亡之间存在密切关系。
在正常生理情况下，细胞凋亡能够排除异常细胞、防止肿瘤的发生。
而在肿瘤中，这种机制常常失去了平衡，导致异常细胞的无限增殖，从而形成肿瘤。
当前通过调整遗传修饰或通过药物手段调节细胞凋亡通路已成为治疗肿瘤的重要手段。
（2）神经退行性疾病神经退行性疾病包括阿尔兹海默病、帕金森病等。
这些疾病的发生通常与细胞凋亡通路失调有关。
长期炎症等局部异常状态通常可以导致细胞凋亡通路的活化，从而最终导致神经元的凋亡，进而引发神经退行性疾病的发生。
因此，维持神经元凋亡通路的平衡对于预防神经退行性疾病也具有重要意义。
3. 小结细胞凋亡是一种在生命活动中具有重要意义的机制，其可以帮助机体清除异常细胞，防止肿瘤的形成。
然而在某些疾病的发生中也起到了重要作用，如神经退行性疾病。
因此，通过调节细胞凋亡通路可以预防多种疾病的发生，改善机体的健康。
生物学中的细胞凋亡机制
生物学中的细胞凋亡机制细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式，也被称为程序性细胞死亡。
细胞凋亡在生物体的发育、免疫系统调节、组织恢复以及抗癌作用中起到关键的作用。
细胞凋亡是一种高度调控的过程，包括信号传导通路、细胞因子、蛋白酶等多个因素参与其中，具体机制如下：1.细胞凋亡的信号传导通路：细胞凋亡的机制涉及复杂的信号传导通路，其中最重要的是细胞凋亡刺激信号引发的线粒体途径和死亡受体途径。
线粒体途径常由内源性因子引发凋亡，如线粒体释放的细胞因子cytochrome c，引发凋亡执行蛋白的活化。
死亡受体途径通过死亡受体家族中的蛋白质死亡受体激活下游信号传导分子，触发细胞凋亡。
2.凋亡信号引发的线粒体途径：细胞受到凋亡信号刺激后，线粒体膜内小孔形成，导致线粒体内部物质向胞浆中释放，如细胞因子cytochrome c、第二线粒体的自由基等。
这些物质进一步诱导胞内半胱基蛋白酶(Caspase)的激活。
3.Caspase激活的效应：Caspase是细胞凋亡执行的关键酶。
激活的Caspase会切割并激活其他一系列的效应蛋白，调控细胞的凋亡执行。
4.凋亡执行：Caspase激活调控的效应蛋白会引发一系列的细胞变化，如核形态的改变、DNA的断裂、胞质骨架的重组和细胞膜的变化等。
这些变化进一步导致细胞的凋亡过程。
5.凋亡的调控因子：在细胞凋亡过程中，有一些关键的蛋白质会调控凋亡的进程。
其中Bcl-2家族蛋白在线粒体途径中起到关键作用。
Bcl-2的过度表达会抑制凋亡，而Bcl-2家族其他成员的表达则促进凋亡。
另外，其他一些因子如p53、转铁蛋白家族等也是细胞凋亡的调控因子。
细胞凋亡在机体中具有广泛的生物学意义。
在胚胎发育过程中，凋亡起着塑造器官形态和消除异常细胞的作用。
在免疫系统中，细胞凋亡是调节T细胞和B细胞的功能的方式之一，是自身免疫的重要机制。
在组织恢复中，细胞凋亡能够清除受损细胞，使组织恢复正常状态。
此外，细胞凋亡也是抗癌的一种机制，因为凋亡机制能够清除异常细胞。
细胞凋亡的分子机制
细胞凋亡的分子机制细胞凋亡是正常细胞死亡的一个重要过程，对于维持机体的稳态及发育起着至关重要的作用。
研究表明，细胞凋亡的分子机制涉及多种因素的调控，包括信号通路、蛋白质调控和基因表达等。
本文将系统地讨论细胞凋亡的分子机制。
一、细胞凋亡的信号通路1.细胞凋亡的外部启动因子细胞凋亡的外部启动因子包括细胞因子、趋化因子、免疫因子等，它们通过与受体结合，激活细胞内的信号转导通路，引发细胞凋亡。
其中，TNF家族受体和Fas受体等是细胞凋亡信号通路中的重要组成部分。
2.细胞凋亡的内部启动因子细胞凋亡的内部启动因子主要包括线粒体，它们在细胞内受到一系列的刺激后，释放过氧化氢、细胞色素 c 等信号分子，激活半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase）家族酶，最终引发细胞凋亡。
值得注意的是，Bcl-2家族蛋白在这一过程中起到了关键的调控作用，它们能够调节线粒体膜通透性，控制细胞凋亡的进程。
二、细胞凋亡的蛋白质调控1.半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase）家族caspase家族是细胞凋亡执行者的核心，包括启动caspase、执行caspase和效应caspase等各种类型。
它们通过顺序激活，逐步执行细胞凋亡过程。
例如，caspase-8和caspase-3分别是启动caspase和执行caspase，它们对于细胞凋亡的调控起到了至关重要的作用。
2.细胞凋亡抑制蛋白（IAPs）IAPs是一类抑制caspase活性的蛋白，能够通过与caspase结合，抑制其活性，从而阻断细胞凋亡的进程。
然而，在一些情况下，IAPs也被某些信号分子调节，使其失去对caspase的抑制作用，细胞凋亡过程得以进行。
三、细胞凋亡的基因表达调控1.p53基因p53是一个重要的肿瘤抑制基因，在细胞受到DNA损伤等刺激后，能够被激活，并调控多个靶基因的表达，从而抑制细胞生长和促进细胞凋亡。
p53的调控能力和稳定性对于细胞凋亡的正常进行至关重要。
2.miRNA调控miRNA是一类小分子RNA，在基因表达调控中起到了重要的作用。
细胞凋亡的机制与调控
细胞凋亡的机制与调控细胞凋亡是指细胞在死亡过程中发生的一系列分子和细胞学变化，该过程通常由程序性的细胞死亡引起。
在细胞凋亡发生的过程中，细胞内各种信号途径相互作用，形成多种调控网络，使细胞死亡的机制更加复杂多样。
本文将介绍细胞凋亡的基本机制和重要的调控通路。
一、细胞凋亡的基本机制细胞凋亡是一种高度程序化死亡过程，通常被认为是一种细胞自杀方式。
在细胞凋亡发生的过程中，发生了一系列复杂的细胞信号调控和调整，使得细胞死亡的过程被严密控制，确保不出现异常情况。
（一）凋亡信号途径的激活在细胞凋亡的过程中，一系列信号途径被激活，导致细胞出现重大的生物学和形态学变化。
这些信号途径包括细胞质钙离子调节、mitogen-activated protein kinase (MAPK)、c-Jun N-terminal kinase (JNK)、p38 kinase、caspase等多种信号途径。
（二）Caspase活化在细胞凋亡过程中，caspase是最重要的一个信号分子。
caspase 是一种酶，可以降解许多蛋白质，包括细胞中的结构性和功能性蛋白。
在细胞凋亡过程中，caspase被激活，并开始降解细胞内的各种蛋白质。
（三）凋亡的形态学变化在细胞凋亡中，往往出现许多形态学的变化，包括细胞体积缩小、细胞核碎裂、细胞膜破裂，以及胞浆内部结构的改变等。
二、细胞凋亡的调控通路细胞凋亡的过程是一个复杂的机制，涉及到许多不同的信号通路和分子机制。
以下将介绍一些重要的调控通路。
（一）细胞凋亡与Bcl-2家族蛋白Bcl-2家族蛋白是一组关键的凋亡调控蛋白，它们通过调节线粒体的功能来调控细胞凋亡。
Bcl-2家族蛋白可以分为两种：一种是抑制凋亡的Bcl-2蛋白，另一种是促进凋亡的Bax/Bak蛋白。
研究表明，在细胞凋亡中，这两种蛋白的相对比例决定了细胞的生死。
（二）细胞凋亡与Tumor protein 53 (p53)p53是一种重要的细胞凋亡调控蛋白，它可以通过多种信号途径被激活，包括DNA损伤、细胞周期停滞和缺氧等。
简述细胞凋亡机制
细胞凋亡的机制
（一）氧化损伤：氧自由基的损伤。
各种氧化剂（H2O2等）可直接诱导凋亡，抑制SOD的活性也可导致凋亡。
机制：1、氧自由基激活P53基因；2、活化多聚ADP核糖转移酶；3、攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，直接造成细胞膜的损伤；4、激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶；5、引起细胞膜结构破坏，使Ca2+通透性增加；6、活化核转录因子NF-κB，AP-1等，加速细胞凋亡相关基因的表达。
（二）钙稳态失衡
机制：1、激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶；2、激活谷氨酰胺转移酶，利于凋亡小体形成；3、激活核转录因子；4、Ca2+在ATP配合下暴露核小体之间的酶切位点，有助于DNA内切酶切割DNA.
（三）线粒体损伤：
机制：线粒体内、外膜之间的通透性转换孔（PTP）在凋亡诱导因素作用下由正常情况下的关闭状态转为开放，使细胞凋亡的启动因子从线粒体逸出。
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P53基因
促进凋亡基因
?wtP53
——修复受损的 DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡
射线，毒素 P53蛋白 +
分 子 警 细胞凋亡 察
?突变的P53
失活的P53
封顶蛋白。未分化和增殖力强的癌细胞系 该蛋白水平很低，而在高分化cl-2家族
? Bcl-2为凋亡抑制基因，是膜的整合蛋白， 其功能相当于线虫中的ced-9。现已发现至 少19个同源物，它们在线粒体参与的凋亡 途径中起调控作用，能控制线粒体中细胞 色素c等凋亡因子的释放。
凋亡相关 基因激活
细胞核
死亡信号
信 号 转 导
Dnase 激活
Caspases 激活
凋亡过程Ⅰ
Caspases 激活 DNase 激活
凋亡执行
apoptosis 凋亡过程与调控
凋亡细胞的 清除
凋亡过程Ⅱ
? 线虫 Caenorhabditis elegans 是研究个体发育和细胞 程序性死亡的理想材料（生命周期短，细胞数量少）。
丧失监视DNA损伤的功能
4．myc
? 在许多人类恶性肿瘤细胞中都发现有cmyc的过度表达，它能促进细胞增殖、抑 制分化。 在凋亡细胞中c-myc也是高表达， 作为转录调控因子，一方面它能激活那些 控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促 进细胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增 殖或凋亡。当生长因子存在、Bcl-2 基因表 达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。
被切割后产生两个活性亚基 。
Caspase 如何杀死细胞？
? 使抑制凋亡因子失活， 如CAD/ICAD
? 破坏细胞结构，如 Lamina
? 将调节区与催化区分 离，使蛋白失活，如 Gelsolin
? Gelsoin为一种重要的肌动蛋白结合蛋白 质, 最早是从兔肺巨噬细胞提取液中分离得 到的一种Ca2 +依赖性肌动蛋白纤维切断和
凋亡
诱导 +受体 因素
cAMP Ca 2+ 神经酰胺
信号转导
apoptosis 凋亡过程与调控
死 亡 信 号
DNase 激活 Caspases 激活
执行凋亡
凋亡相关基因激活
基因激活
巨噬细胞吞噬 分解凋亡细胞 凋亡细胞的清除
凋亡过程
凋亡诱导因素 +
受体
apoptosis 凋亡过程与调控
细胞膜
cAMP Ca2+ 神经酰胺
BcL-2抗凋亡机制：
直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡蛋白质 抑制凋亡调节蛋白的细胞毒作用 抑制凋亡蛋白酶的激活 维持细胞钙稳态
3．p53
? 是一种抑癌基因，其生物学功能是在G期监 视DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞 增殖，直到DNA 修复完成。如果DNA 不能 被修复，则诱导其调亡。
? p53是一种肿瘤抑制基因（gene）。在所有恶性肿瘤中， 50% 以上会出现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质 （protein）是一种转录（transcription）因子，其控制 着细胞分裂周期的启动。许多有关细胞健康的信号向p53 蛋白发送。关于是否开始细胞分裂就由这个细胞决定。如 果这个细胞受损，又不能得到修复，则p53 蛋白将参与启 动过程，使这个细胞在细胞凋亡（apoptosis）中死去。 有p53 缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续 分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53 基因在正常情 况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。
①激活 Ca 2＋ /Mg 2＋ 依赖的DNase
①DNA受损激活P53基因
膜通透性↑ Ca 内流↑ DNase
②生物膜损伤
ΔΨm↓
脂质过氧化产物↑
③多聚ADP核糖合成酶活化，NAD＋耗竭，ATP 大量消耗
④可活化NF-kB 、AP-1，加速细胞凋亡相关的一些基因表达
㈡ 钙稳态失衡
Ca 2＋作为许多细胞生命活动的第二信使，在细胞凋亡中 的作用也倍受关注，凋亡发生时胞浆中Ca 2＋ ↑，并激活 凋亡过程中的关键酶类，其诱导细胞凋亡的机制为：
Sydney Brenner
H. Robert Horvitz John E. Sulston
（一）细胞凋亡相关基因
细胞凋亡的调控涉及许多基因，包括一些与细 胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因。其中研究 较多的有 ICE 、Apaf-1 、Bcl-2 、Fas/APO-1 、 c-myc 、p53 、ATM 等。
? 线虫神经系统由 302个细胞组成。这些细胞来自于 407 个前体细胞。也就是说105个细胞发生了程序性死亡。
? 控制线虫细胞凋亡的基因主要有 3个Ced-3 、Ced-4 和 Ced-9
– Ced-3和 Ced-4的作用是诱发凋亡； – Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。
2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍 维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的 研究获诺贝尔生理与医学奖。
双向调控基因
C-myc
C-myc 是一种癌基因，是调控细胞周期的主要基因。 编码的蛋白是 DNA结合蛋白，调控基因转录，在 GF充 足时主要激活介导细胞增殖的基因；反之激活凋亡基
因。
Bcl-x
是1933年发现的一类与Bcl-2相关基因。 Bcl-xl——抑制细胞凋亡。 Bcl-xs——促进细胞凋亡。
（二） 可诱导细胞凋亡的途径
? 氧化损伤 ? 钙稳态失衡 ? 线粒体损伤
㈠氧化损伤
1.氧化应激（ oxidative stress ）的概念
------指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足， 导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程。
氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡。
2.氧化应激引起细胞凋亡的可能机制：
? 1．Caspase家族
Caspase属于半胱氨酸蛋白酶 ，相当于线虫中的 ced-3 ，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶， 一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解， 使细胞不可逆地走向死亡。它们均有以下特点： ①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲和性；②总是 在天冬氨酸之后切断底物，所以命名为 caspase 又称之为凋亡酶；③都是由两大、两小亚基组成 的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体