脂质体透皮给药研究

脂质体透皮给药研究

摘要：经皮给药制剂是通过皮肤使药物吸收入体内发挥全身作用的新剂型，是药剂学研究的重点和难点领域，众多学者致力于这方面的研究，以达到治疗水平上的经皮和黏膜透过量。本文查阅国内外文献，笔者综述脂质体的制备方法,脂质体经皮给药的渗透促进作用机制、透皮影响因素、最近脂质

体用于经皮给药的研究进展

关键词：脂质体；透皮给药系统；透皮吸收

引言：经皮给药系统指在皮肤或粘膜表面给药，使药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层或粘膜，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新制剂1.经皮给药系统有以下优势：保持血药浓度稳定在治疗窗范围；避免药物口服经胃肠道及肝的首过效应，经皮传递比口服给药更稳定地直接进入血液；改善患者顺应性，不必频繁给药；提高安全性，如发现不良反应，可立即移去，减少口服或注射给药的危险性。脂质体是由磷脂和其他两亲性物质分散于水中,由一层或多层同心的脂质双分子膜包封而成的球状体。脂质体以其低毒性、相对易制备,可避免药物的降解和可实现靶向性给药等优点,而被广泛作为药物载体使用。脂质体作为经皮给药的载体,应用于动物实验和临床观察,结果显示具有显著的促渗透效果。脂质体药物经皮传递中具有更好的性能2,如：①可使用的赋形剂广泛，无需使用高浓度表面活性剂；②较高载药量；③提高药物稳定性，避免药物降解或泄漏，并减少药物对皮肤的刺激性；④可使药物突释或缓释，药物突释可提高药物对皮肤的通透性；由于药物存在于固体基质中，也可缓释，使皮肤表面及皮肤组织中长时间保持较高药物浓度；⑤纳米粒尺寸较小，能够与角质层紧密接触，而且其较高的表面积，大大地增加药物与角质层的接触时间和面积，有利于药物经皮吸收；⑥能够在皮肤表面成膜，起到包封作用，减少表皮水分流失，有利于药物对皮肤经皮通透。固体脂质纳米粒应用于经皮给药具有较大潜力，其具有良好的粘附性，在皮肤表面形成闭塞效应膜，增加角质层水合作用，增加皮肤角质层流动性，提高经皮给药效率3。

1.脂质体的制备方法

脂质体常用的制备方法有乙醇注入法、逆向蒸发法、乙醚注入法、pH 梯度法、散法、冻融法、超声分散法、冷冻干燥法4等。近几年又产生几种新的方法。

1.1 超临界二氧化碳法超临界二氧化碳是一种无毒、惰性且对环境无害的介质，较传统制备方法安全，且包封率较高。文震5等利用超临界CO2 技术先将膜材和药物制成脂质体混悬液，再真空干燥制备脂质体，影响脂质体包封率和粒径的因素有压力（脂质体的包封率、载药量均随着压力的升高而增大）、温度[当温度低于323 K(磷脂相变温度)Tm 时，包封效果较差；当温度高于323 K，包封率、载药量随温度增加而增大；再继续增高就会下降]、共溶剂。测得脂质体平均包封率为87.2%，平均载药量为5.9%，平均粒径448nm。

1.2 微乳法用微乳法制备脂质体包封率比较高，粒径较大。用有机溶剂溶解磷脂和胆固醇后加入待包封的药物溶液，乳化得W/O 乳液；再加入大量的水中

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混合，乳化得W/O/W 乳液；在一定温度下除去有机溶剂可得脂质体。姚新武6等

利用复乳法制备龙胆苦苷脂质体。发现第1 次乳化超声时间、除去有机溶剂时的温度、超声功率等对粒径和包封率均有影响。测得药物脂质体平均粒径为131nm，其包封率为52.39%。

1.3 硫酸铵梯度法与常用的pH梯度法相比，此法不需要改变水相的pH 值，比较容易控制梯度，也不需要缓冲液和pH 滴定，脂质体的包封率比较高。制备步骤：将硫酸铵包于脂质体水相；通过透析、凝胶色谱或超滤的方法除去脂质体外水相的硫酸铵，药物逆硫酸铵梯度载入脂质体，即得药物脂质体。王琳7等采

用硫酸铵梯度法制备马钱子碱脂质体。影响脂质体包封率、粒径的因素有卵磷脂与胆固醇比、硫酸铵浓度、药脂比和硫酸铵溶液的体积。其包封率平均为92.17%。

1.4 薄膜分散-机械振荡法陈柳华8等利用薄膜蒸发-超声分散法制备氟比洛

芬脂质体，并通过鱼精蛋白凝聚法研究了影响脂质体载药性能的因素。先采用薄膜分散法制备得烧瓶内壁形成一层脂质膜；通氮气除去残留溶剂后加磷酸缓冲液，超声，经滤膜过滤得氟比洛芬脂质体。影响脂质体载药性能因素有卵磷脂浓度、氟比洛芬/卵磷脂的质量比、胆固醇浓度。测得药物脂质体的平均粒径为100～250nm，具有良好的分散性，且载药量高。

1.5 膜水化-高压均质法邓礼荷9等采用该法制备羟基喜树碱脂质体，并研究冻干工艺及保护剂对羟基喜树碱脂质体质量的影响。制备：先将膜材溶于溶剂后，40℃下旋转蒸发溶剂至成膜，加磷酸盐缓冲溶液水化后经高压均质机均化；加入冷冻干燥剂后经微孔滤膜后经分步预冻，加入冷冻干燥机中经冷冻干燥既得。测得药物脂质体的平均包封率均87%，平均粒径约200nm，加入冻干剂可降低冻结过程中脂质体囊泡的脱水速度和皱缩速度，并可以防止冰晶对泡囊的机械损伤

1.6 薄膜挤压-硫酸铵梯度法采用薄膜挤压-硫酸铵梯度法制备的脂质

体粒径小而均匀，且载药量较高。陈斯泽10等采用该法制备盐酸洛拉曲克脂质体并考察了其理化特性。先采用薄膜挤压法制备空白脂质体，透析后再采用硫酸铵梯度法制备得盐酸洛拉曲克脂质体。测得药物脂质体质体平均粒径为103.5nm，平均包封率为83.6%，且分布均匀，还可以缓慢释放药物。

2.脂质体经皮渗透作用机制

脂质体作为药物载体的作用机制, 可能是削弱和消除表皮的屏障功能。根据

已有的研究成果, 有以下一些观点:

2.1 使角质层湿化和水合作用加强。磷脂酞胆碱( P C ) 含量很大的脂质体, 可被角质层摄取。由于P C 有很强的水合能力, 局部用药后, 可使皮肤湿度增加4 0 外。水分本身就是很好的促透剂, 它可使角质细胞间的结构改变, 脂质双层中疏水性尾部排列紊乱, 脂溶药物可通过扩散和毛细吸力作用, 进入细胞

间隙。

2.2 脂质体的脂质, 可与包封的药物相互作用, 控制其释放, 阻止其代谢。

2.3 脂质体的P L 与表皮脂质屏障中的脂质板层结合, 可改变扁平小泡的

结构, 逆转形成屏障功能的生理学过程。

2.4脂质体的P L 与表皮脂质屏障作用时可形成小泡结构, 渗透作用可在

小泡结构之间进行

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2.5 M ezei等11认为完整的脂质体不仅能通过角质层, 而且能穿透到皮肤

深层

3.影响脂质体透皮吸收的因素

3.1 粒径及形态12粒径小，更容易通过细胞间隙或通过细胞附属器到达皮肤深层或进入血液循环13粒径越小，其闭合作用越强，在皮肤表面形成的薄膜更致密，经表皮水分蒸发少改变角质细胞使药物渗透入皮肤更深层，所起的药效更好。

3.2 Zeta电位 Zeta电位是评价胶体分散体稳定性的重要指标之一。Zeta 电位与胶体粒子表面双电层结构有关，受诸多因素影响，如ph值、药物浓度及表面活性剂等。固体脂质纳米粒凝胶所用脂质对ζ电位影响较大，如壳聚糖基质带正电，卡波姆、黄原胶和HPC为基质带负电。皮肤表面有不同Ph值，存在个体差异，带正电粒子较负电粒子容易进入皮肤，可通过修饰使SLN带正电更易进入皮肤。。正电荷载体可以以离子交换的形式与皮肤和毛囊负电荷交换进入皮肤。刘婵，陈志良等14选择十八烷酰胺对SLN表面进行电荷修饰，鬼臼毒素-SLNζ电位由-27.9nm转变为+27.2nm，并考察十八烷酰胺作为电荷修饰剂对透皮性的影响，加入十八烷酰胺的表观透皮系数为空白组的1.56倍，有效地提高药物渗透速率。可能由于十八烷酰胺使纳米粒膜的柔性和流动性有所增加，有效地透过角质层增强渗透能力。

3.3 脂质的影响脂质的选择有一定要求：对亲脂性或亲水性药物有一定承载能力；可生物降解；水相有较高稳定性，可长期保存；无毒无刺激性。不同药物在不同脂质中的溶解度有一定差异，导致不同的包封率和载药量。如磷脂的加入会影响固体脂质纳米粒的包封率和载药量，磷脂对SLN内相反胶态分子团的形成有一定帮助，提高药物溶解度和包载，从而影响其经皮透过量及血药浓度。Dongfei Liu, Yifan Ge等15研究不同脂质GMS、SA、Dynasan114、Dynasan118、ATO5和ATO888及其加磷脂的影响。不管是否加磷脂，以GMS为脂质的固体脂质纳米粒的EE和DL均显著性高于以其他脂质为基质的固体脂质纳米粒。脂质本身的物理化学性质，如相溶性、熔点、粘度及化学结构等均影响固体脂质纳米粒。脂质自身晶格不完美如单甘油硬脂酸、甘油二十二烷酸酯比高度有序晶格排列的脂质如石蜡、蜂蜡等药物承载量高。脂质熔点高于药物熔点，较易形成核-壳式脂质体，相反则易形成壳-核式，从而可影响其释放特性16。

4.脂质体经皮给药的展望

大量的研究表明,脂质体可以促进药物透过皮肤,是经皮给药的药物制剂的一种良好的促渗剂。它可以提高药物的局部作用,增加生物利用度,降低不良反应。可是由于脂质体的稳定性差,在其机制研究中可知其本身并不能透过皮肤,一般不能完全达到全身治疗的作用。因此在今后的研究中主要需要提高其稳定性,并增加它的促渗作用。新型脂质体的应用,如传递体、醇质体、非离子表面活性剂囊泡和前体脂质体等新型脂质体应用,以及新技术的参与,如与化学促渗剂、离子导入、电穿孔等,必将加快脂质体经皮给药的开发并进入临床。

5.参考文献

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