脂质体肝素透皮吸收的初步观察
药剂学促进透皮吸收技术的机制
药剂学促进透皮吸收技术的机制【武汉大学中南医院方世平中国科学院武汉病毒研究所杨宝玉】摘要目的了解药剂学促进透皮吸取技术的机制。
方法选取国内外有代表性学术期刊中的有关报道进行综述。
结果促进药物经皮吸取的药剂学技术要紧包括两大类：一、可逆性改变皮肤结构为主的促透技术：使用透皮吸取促进剂，其促透机理要紧有改变皮肤角质层细胞排列，阻碍皮肤角质层水合作用；对皮脂腺管内皮脂溶解作用；扩大汗腺和毛囊的开口以及使药物在皮肤局部的浓度增加等。
二、改变药物的物理特性如脂质体、传递体和β-环糊精等包封技术，其促透机理要紧有水合作用，融合作用，穿透作用，变形作用，渗透压驱动作用及改变药物分配系数等。
结论药剂学促透的机理要紧是阻碍皮肤角质层，作用于皮肤附属器以及改变药物的外在特性使之易透过皮肤，从而提高药物透皮吸取的速率和总量。
药物经皮吸取的专门优点：幸免肝脏首过效应和药物在胃肠道的降解；恒速释药，降低药物不良反应等。
近来，国内外研究较多。
经皮给药要达到临床的治疗作用，关键是提高药物的透皮速率和总量。
其方法目前有3种：促进透皮吸取（简称“促透”下同）的物理技术、生化技术和药剂学技术。
本文仅对药剂学促透技术的机制进行阐述。
一、以可逆性改变皮肤结构为主的促透技术：1、促透剂的促透机制要紧有以下几种假说：（1 ）、改变皮肤角质层细胞排列作用认为促透剂渗入皮肤中，改变皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构，使其类脂质完全流化。
促使药物分子顺利通过。
用扫描电镜观察月桂氮唑酮（Azone）所致小鼠表皮和S-180瘤细胞膜超微结构的改变时，发觉皮肤角质层细胞膜屑增加，小疱鼓起，表面裂隙增加，毛囊口周围皮屑脱落，显现裸细胞，并有小黑洞形成。
说明Azone使生物脂质膜的不连续性增大，甚至开裂。
其裂隙增加至0.2～0.5 μm 。
在用薄荷脑对胎儿皮肤作用试验中，用扫描电镜观看到：胎儿皮肤表面绉折增多，表皮细胞间隙由正常的0.86 μm增至2.6 μm。
外用药脂质体为载体的透皮制剂研究进展
外用药脂质体为载体的透皮制剂研究进展
杨路平;王唯红
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】2004(35)2
【摘要】对脂质体作为外用透皮吸收药物的载体及其与角质层的相互作用、检测技术及临床应用等方面进行综述。
【总页数】5页(P118-122)
【关键词】脂质体;透皮制剂;局部给药;外用;综述
【作者】杨路平;王唯红
【作者单位】山东大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R944.9
【相关文献】
1.新型脂质体给药系统：脂质体作为控制药物透皮吸收的载体 [J], 楼永明;张莲莲
2.皮肤外用药脂质体制剂的研究进展 [J], 徐红;周晓兵;马培琴
3.皮肤外用药物脂质体制剂的研究进展 [J], 朱健平
4.三七脂质体凝胶制剂透皮给药多重功效的研究进展 [J], 刘玉丹;李超英
5.双氯芬酸钾脂质体制剂的大鼠体内透皮研究 [J], 赵凯;王昆;张敬如;蔡明志;黄复生
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(参考课件)外用美容药物的透皮吸收
二、常用的透皮促进剂
根据其结构特点分类如下： 1、月桂氮卓酮类 2、二甲基亚砜类 3、帖烯类 4、表面活性剂 5、脂肪酸类 6、其他类型的化合物：醇类、脂类、鲨烷类、 角质保湿剂、β-环糊精等
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常用的透皮促进剂
月桂氮卓酮(氮酮） 【药理作用及临床应用】 1、透皮促进作用 (1)对多种亲水性和亲脂性药物均有强大促渗作用 (2)促渗作用具有浓度依赖性，产生最佳促渗作用的浓度通常
（4）皮肤4的.药条物件在基基质3乙.中皮酰的可肤胺分据状(散药D况状M物A:态)病p、K：变a调分丙、节散二破基度醇损质大、皮p，油肤H使透酸>药正过、物常率亚成高皮油分；肤酸子>角、型质挥。层发增油
5.药物油水等分厚。配3皮.系基肤数质. K与O/W药:K物O/W的大亲,易和穿力透：，亲但和过力大小又则下易降于；药物
• 汗腺
少。面积小
•主要屏障：重角金质属层、（磺类胺脂类特、性皮）质；被动扩散。
非解离激型素脂类溶、性脂物溶质性易维透生入素，水溶性物质和解
很离少型，分大子分不等子易可药透透物入过吸，。收需要与细胞膜蛋白质水合。
6
二、透皮吸收的过程 1.药物由基质向角质层的分配：基质影响药物的状态 2.药物在角质层内的扩散 3.从亲脂的角质层分配至更为水性的活性表皮 4.通过活性表皮或真皮的转运，伴有皮肤微管结构的摄取 5.体循环分布和消除
％以上浓度时，则随浓度增加而透皮作用增强，常用其30 ％～50％的水溶液。 2、抗炎、止痛、止痒、促进伤口愈合 【不良反应及其防治】
本品的缺点是恶臭和皮肤刺激性，高浓度DMSO可致皮 肤实质性损害，皮肤结构改变。
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常用的透皮促进剂
癸基甲基亚砜 其对极性药物的促进作用大于非极性药物，本品
透皮给药近况选述
维普资讯
天津药学
２ ０ ０ １ 年 ６月
第 １ ３ 卷第 ３ 期
杂、 成本 较高等原 因， 故 国 内外 开 发 研 制 凝 腔 剂 的报 道 较 多 印度 ｌ Ｌ ａ ｎ ｇ ｏ等 制 作 了 消 炎镇 痛 的 尼 美 舒 利 凝 胶 ， 使 用 基 质 是 卡渡 姆 ９ ４ ０和 Ｈ Ｐ ＭＣ， 并 加 人 了 聚 山 梨酯 ８ ０和 ， Ｅ ｌ 桂 醇 硫 酸 钠 并 对 此 二 促 透 剂 进 行 比较 ， 测 定 了 凝 胶 对 炎 症 鼠模 型 的 药 动 学 参 数 结 果 在 基 质 方 面 ＨＰ ＭＣ 优 于 卡 渡 姆 ９ ４ ０ ； 在 促 透 剂 方 面 两者 作 用 同样 显著 ： 产 品 的物 理 稳 定 性 ＨＰ ＭＣ 不 如 卡
（ １ ８ ０ ． ８ ３ ￣２ ５ ． ５ ）ｂ Ｌ ｇ ／ ｃ ｍ ・ｈ一 。
２ 在 透 皮 给 药 的 剂 型 研 究 方 面
作 用 特 点 是来 得慢 （ 时滞为 ２ ～
２ ． １ 透 皮贴 片 （ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｄ ｅ ｒ ｍａ ｌ ｐ ａ ｔ ｃ ｈ ｅ ｓ ） 为 透 皮 给药 系统 的 传 统 剂 型 美 国 Ｆ Ｄ ： ａ ，ｌ ９ ８ １ 年 第 一 个批 准 的 透 皮 治 疗 系 统 东 茛 若碱贴 片上市 ． 而后硝 酸甘油 、 可乐定 、 硝异梨酯 、 雌 二醇、 炔 诺酮 、 芬太尼、 烟 碱 和罩 酮 贴 片相 继 上市 正在 研 制 的有 酮 咯 酸 氨基三丁醇 （ 镇 痛 、 前列腺素 Ｅ ． 【 抗 阳萎 ） 、 阿普 唑 仑 （ 佳 乐 安定． 抗 焦虑 ） 、 依他佐 辛 （ 镇痛） 、 特布他林 （ 抗 哮喘） 、 哌 唑 嗪 和 维 拉 帕米 （ 抗高血压） 等 ］ 。 通 过《 国际药学文摘 ￣ （ Ｉ Ｐ Ａ） ２ ０ ０ ０年 全 年 的 文 献 ， 有 关 透 皮 贴片共 ４ ｏ余 篇 ． 大 多 文 献 为 对 已 上 市 贴 片 的 多 方 面 研 究
脂质体的研究与应用概况
脂质体（“ｌｉｐｏｓｏｍｅ）是由脂质双分子层构成的内部为水相的封闭囊泡。
Ｂａｎｇｈａｍ等在２０世纪６０年代发现磷脂分子分散在水相中能形成封闭的囊泡，囊泡的内相与外相均为水溶液，在双分子膜之间有一个疏水区，这种囊泡状结构就被称为脂质体。
脂质体可依其所包含的脂质双分子层的的层数，分为单室脂质体和多室脂质体。
含有单一双分子层的囊泡称为单室脂质体，粒径在０．０２～０．０８μｍ为小单室脂质体，粒径在０．１～１．０μｍ者为大单室脂质体。
含有多层双分子层的囊泡称为多室脂质体，粒径在１～５ｕｍ。
最初，脂质体由于它的磷脂双分子膜与细胞膜结构类似，使其具有某些与生物体相似的性质，从而作为细胞模型，用于生物膜及膜蛋白的研究。
在７０年代有人根据脂质体的主要原料磷脂是细胞的固有组分，有良好的生物相容性而没有免疫原性的特点，将脂质体用作药物的载体。
随后人们对脂质体进行了广泛和深入的研究，本文就其组成、特点、种类、制备方法以及应用作一介绍。
１．脂质体的组成多种脂质和脂质混合物均可用于制备脂质体，最常用的是磷脂。
磷脂包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂等，主要成分有磷脂酰胆碱（ＰＣ），磷脂酰乙醇胺（ＰＥ），磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酸等。
其结构由一个离子型基团（或是强极性）的“极性端”和两条疏水性高级脂肪烃长链组成，在某一特定浓度条件下，其极性端部分与另分子的极性端相结合，非极性端与非极性端相结合，形成一个稳定的双分子层结构。
构成中脂质的另一种物质是胆固醇，它在膜中主要起着调节磷脂双分子膜“流动性”的作用。
当低于相变温度（脂质双分子层中脂酰基侧链从有序排列变为无序排列时的温度）时，胆固醇可使膜减少有序排列，增加流动性；高于相变温度时，胆固醇可增加膜的有序排列而减少膜的流动性。
２ 脂质体的特点脂质体的研究与应用概况脂质体有包封脂溶性药物或水溶性药物的特性，药物被脂质体包封后，在体内呈现出与药物本身不同的特点。
２．１ 靶向性和淋巴定向性 脂质体进入体内后，集中于肝、脾、骨髓等内皮网状系统丰富的组织，呈现被动靶向性；当脂质体经肌肉、皮下或腹腔注射后，首先进入局部淋巴结中，表现出淋巴的定向性。
低分子肝素纳米脂质体的制备及大鼠口服吸收
用 超 声波 分 散 法 制 备
低分子肝 素纳 米脂质体 ， 正 交实验设计确 定最佳 制备工 艺； 以 电镜 观 察 其 形 态 及 粒 径 分 布 ， 大 鼠 用 药 前 后 血 液 以 凝 固时 间 的 变化 研 究 其 口服 吸 收 的 促 进 作 用 。 果 结 低 分 子 肝 素 纳 米 脂 质 体 在 电 镜 下 为 圆 形 或椭 圆形 ， 均 粒 径 平 纳 米 脂质 体 对 低 分 子 肝 素 大 鼠 口服 吸
区医疗 器械 厂 ） 。
１３ ． 动物
ｍ ｎ 离 心 ５ｍｉ ， 出上 清 液 ， 余 物 以蒸 馏 水 溶 ｉ ｎ倾 残 解洗 涤 数 次 ， 定容 至 ２ ０ｍｌ精 密 量 取 ｌｍｌ ５ ， 加水 至 ５ｍｌ以 下操 作 同上 ， ５ ５ｎ 处测 定 吸 收 度 代 ， 于 ０ ｍ
究其 大 鼠的 口服 吸收 。
一
取 适 量 磷脂 、 固醇 溶 于 无 水 乙醇 ， 含 药 磷 胆 与 酸 盐 缓 冲液 混 合 ， 此混 悬 液进 行 超 声 （ ０ｗ） 理 将 ８ 处 定 时 间 ，０ ４ ｍ 微孔 滤 膜过 滤 ， 得 （ ． ５ｐ 即 混悬 液 含
Ｌ ＭＷＨ ３ ， 磷脂 ６ ） 。
２ ０ ３ ０ ４ ０ ５ ０ｍｌ ６支 试 管 中 ， 水 至 ５ｍｌ ． ，． ，． ，． 于 加 ，
Ｌ ＭＷＨ（ 自制 ， 均 分 子 量 ５ ５ ， 凝效 价 ５ 粘 ４ ０抗 ０
分 别加 巴 比妥 缓 冲 液 （Ｈ一 ８ ６ 、 ． 西 黄 蓍 胶 ｐ ． ）０ １ 溶 液 ，天 青 溶 液 各 ｌｍ１摇 匀 后 于 ５ ５ｎ 处 测 ， ０ ｍ
２ ２ ２ ＮＬ ． ． Ｌ中 Ｌ ＭＷＨ 的 测 定 取 Ｎ Ｌ混 悬 液 Ｌ
Liposome脂质体表征
背景介绍
脂质体(liposomes) ：将药物包封于类脂质双分子层内
而形成的微型泡囊。也称类脂小球或液晶微囊。
磷酸骨架
亲水的头部
磷脂 脂质体 胆固醇
水溶性分子（胆碱、丝氨酸、季胺盐等）
疏水的尾部 两条脂肪酸链，（10-24个C原子，0-6个双键）
HO
磷脂结构示意图
胆固醇的结构图
2.
在样品传输、进样、TEM观察的过程中始终 保持低温。
对于囊泡类样品的观察，通常使用这种方法。
高压冷冻仪可与超薄切片机及冷冻样品杆配合，进行低温透射电镜观测
外部资源：
• • •
中国科学院上海生命科学研究院 中国科学院上海巴斯德研究所 同济大学
Sugikawa K et al. Angewandte Chemie International Edition, 2016. Jonas Gustafsson et al.Biochimica et Biophysica Acta 1995
1.脂质体干燥过程中会发生结构变化。 2. 对小颗粒分辨率不高。100nm左右。
常规SEM
AFM
1. 将含有脂质体的样品滴在干净的硅片上面 2. 晾干或者烘干 3. 对其进行喷金处理（增强样品的导电性） 1.把样品稀释为浓度1Wt%左右 2. 样品滴在云母片上 3. 放置待溶剂挥发干后进行测试
1.只能看表面结构，不能区分脂质体和其它纳米颗粒 2.脂质体不导电，需要喷金处理。 只能看表面结构，X,Y轴不灵敏，分辨率低 探针难控制
对被包裹物质提供保护 脂质体可以将油性原料分散在亲油层中，也可以将水性原料包裹在脂质体球心。 而磷脂则可以将有效成分与空气隔离开，使有效成分更长久的保存，延长产品的保质期，也可以延长涂 抹在皮肤上后的有效时间。
盐酸利多卡因葡聚糖基纳米类脂质体的透皮研究
３ ５ ３
实 验 研 究
盐 酸利 多卡 因葡聚糖基纳米类脂质体 的透皮研究
牛娇 ， 曾东 ， 李芹 ， 王生 ， 常津 ， 王悦 ， 张连云
摘要 ： 目的 探 讨采用葡 聚糖基纳 米类脂质体 为载体包载利 多卡 因（ Ｌ Ｉ Ｄ — Ｈ Ｌ Ｄ — Ｂ Ｎ ｓ ） 的表 面麻醉剂 的体外透 皮 性能及在 体透皮特征 。方法 以包载利多 卡因的传统脂质 体（ ＨＤ — Ｃ Ｌ ｓ ） 和盐酸利多 卡因注射液 （ Ｌ Ｉ Ｄ — Ｕ） 为对照 ， 使 用离体小 鼠腹 部皮肤 ， 采用 Ｆ ｒ ａ ｎ ｚ 扩散池 ， 高效液相 色谱 法进行体外透皮 实验 ， 观察 Ｌ Ｉ Ｄ — ＨＬ Ｄ — Ｂ Ｎ ｓ 的透皮性能 。以 钙黄绿素 为探针 ， 运用激 光共聚焦 显微镜 （ Ｃ Ｌ Ｓ Ｍ） ， 以载 钙黄绿素 的传统脂质体 （ 钙 黄绿素一 Ｃ Ｌ ｓ ） 和游 离钙黄绿素 为 对照 ， 观察该类脂 质体制剂 （ 钙 黄绿 素一 ＨＬ Ｄ — Ｂ Ｎ ｓ ） 在活体小 鼠腹部 的荧光 透皮情况 。结果 Ｌ Ｉ Ｄ — ＨＬ Ｄ — Ｂ Ｎ ｓ 单位 面 积 累积 透皮 量 和透 皮 速率 高 于 Ｌ Ｉ Ｄ— Ｃ Ｌ ｓ 和Ｌ Ｉ Ｄ — Ｉ Ｊ 。Ｌ Ｉ Ｄ — Ｉ Ｊ 、 Ｌ Ｉ Ｄ — Ｃ Ｌ ｓ 、 Ｌ Ｉ Ｄ — Ｈ Ｌ Ｄ — Ｂ Ｎ ｓ的透 皮速 率 分别 为 ３ ９ ． １ ５ 、 ７ ９ ． ０ ４和 １ ４ ２ ． ８ ６ ｇ ， （ ｃ ｍ ・ ｈ ） ， 差异有统计 学意义 （ Ｐ＜０ ． ０ １ ） 。在体荧 光透皮实验 中 ， 钙黄绿 素一 Ｈ Ｌ Ｄ — Ｂ Ｎ ｓ 组 的透皮 速 度 和透皮深度均明显大 于钙黄绿 素一 Ｃ Ｌ ｓ 组和游离钙黄绿素组 。结论
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中国生化药物杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｅｈｅｍｊｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｃｕｔｉ￣１９９ Ｆ第ｌ７巷整 塑 ｎｏｔ ｂｙ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｆａｔ ｅｘｔｒａｃｔ ａｎｄ ＰＢＳ ａｓ ｃｏｎｔｒｏ１．ＨＰＴＬＣ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｏｍｅｎｔｕｍ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｈａｓ ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂａｎｄ ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｆｒｏｍ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｆａｔ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ·Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＵＶ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ａｂｓｏｒｂａｎｅｅ ｉｓ ａｂｏｕｌ ２５０ ｎｍ．Ｗｅ ａｌｓｏ ｆｏｕｎｄ ｔｈａｔ ＬＡＦ ｃａｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｔｈｅ ｍｉｃｅ ｔｈｙｍｅｏｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ＣｏｎＡ—－ｉｎｄｕｃｅｄ ＩＬ—－２ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｌｉｐｉｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒ，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｔｈｙｍｅｏｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，１１．，－２
摘 脂质体肝素透皮吸收的初步观察 黄寿吾杨五彪 付朝宏 李惜光 陶元器 扬春雷 洛阳医学高等专科学校附属医院（洛阳４７１００３） ，＾ 欠》７７
要 脂质体肝紊５ ０００ ｕ、１０ Ｏ００ ｕ喷雾于１２名健康自愿者皮肤上，给药后３０ｒａｉｎ、９０ ｗｉｎ，凝血酶凝固时间（ＴＯＴ）比给药前延长，统计学处理有显著差异（尸＜Ｏ．０１～０．００１），同时，ｌ２倒 中５树诉性功能增强。结果表明，车试验所用的脂质体肝紊，通过开放式给药，可 穿遗皮肤，进入 血循环，产生抗凝效果。 关键词脂质体肝紊，透皮吸收
近年来发现，脂质体（１ｉｐｏｓｏｍｅ）作为大分 子药物的载体，有促进透皮吸收的作用。我们 对脂质体包封的肝素，开放式透皮给药，在正 常人皮肤上进行观察。试图初步评价这一肝 素透皮拾药系统的可行性和实用性。 １材料与方法 １．１试剂 １｜１．１凝血酶：５０ ｕ／ｍＪ，上海医科大学华山 医院（批号：９４１０２６），经生理盐水溶解，冰褡 保存。工作浓度：调至空自对照４０．８６ ｓｃｃ。 １．１．２肝素钠的标准液：３５５ ｕ／ｍｌ，美国药 典（ＵＳＰ）标准品，以生理盐水稀释成下列浓 度：０．００５、０．０１、０．０５、０．１ ｕ／ｍｌ。 １．１．３脂质体肝素制剂：德国ＲＯＶＩ公司惠 赠腊质体肝索喷剂（Ｌｉｐｅｓｏｍａｌ Ｈｅｐａｒｌｎ Ｓｐｒａｙ Ｇｅ１），直接喷雾使用。批号：４３０５５９。肝素钠 ６０ ０００ ｕ／２５ｇ。喷雾一次约含肝素５００ ｕ。 １．１．４血浆：以３．８ 枸栲酸钠抗凝，按１： ９的比例取正常人静脉血，３ ０００ ｒ／ｒａｉｎ离心 １５ ｍｉｎ，即为新鲜血浆，备用。 １．２观察对象 接受肝素１０ ０００ ｕ者为２名健康男性， ４０岁和６５岁，皮肤部位为阴囊，喷药前、喷 药后０．５．１．５ ｈ分别采取静脉血检测。 接受肝素５ ０００ ｕ者为１０名健康男性， １８～２２岁‘，阴囊和前额（含耳后）皮肤各５ 名，喷药前、喷药后０．５、１．５、２４ ｈ，分别采取 静脉血检测。 试验ｄ ２上午询问和检查受试者有无不 良反应。 １．３辁测方法 采用凝血酶凝固时间（Ｔｈｒｏｍｂｉｎ Ｃｌｏｔｔｉｎｇ Ｔｉｍｅ，ＴＯＴ）法［“。
１．洛阳医学高等专科学校生化教研耋２．云南生化制药啦错有限公司 收横日期１９９５－０６—１３修回日期１９９５—１０－３１
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维普资讯 http://www.cqvip.com 中国生化药物杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＰｈａＴｍａｏ￣ｕｔｉｃｓ １９０６年第ｌ７卷第ｌ期 １．３．１绘制血浆已知肝索浓度与ＴｃＴ法测 得时间的标准曲线，取１０名受试者给药前的 血浆各５ ｍｌ，混合后即戚混合血浆。取内径 １２ １ＴＬｍ的小试管，加混合血浆０．１ ｍｌ，再加肝 素钠标准液２５ （空白管为生理盐水２５ １） 置于３７℃水浴中，立即加凝血酶溶液０．１ ｍ１，开始记录时间，反复摇动试管，至纤维蛋 白丝析出，作为凝固终点。读取凝固时间的秒 数，连作３次，取均值。以已知肝索浓度为横 坐标，凝固时间秒数为纵坐标绘成曲线，即成 肝索换算的标准曲线（表１）。 表１正常人混合血浆中巳知鼾紊傩度与ＴＣＴ的关系 血浆鼾素浓度（ｕ／ｍ】） ０．００５ ０．０１ Ｏ．０５ Ｏ．１ ■ 丽— — 表２ ２名正常人应用脂质体肝奢ｌ０ ０００ ｕ后研的变化 （）内翦罕熏ＴＣＴ比用西前延长的百分比 １．３．２ ＴｃＴ法操作步骤取内径１２１ＴＬｍ的 小试管，加入受试者血浆０．ｉ ｍｊ，再加生理盐 水２５ １，置于３７℃水浴中，立即加凝血酶溶 液０．１ ｍｊ，开始记录时间，反复摇动试管，至 纤维蛋白丝析出，作为凝固终点，读取凝固时 间的秒数，连作３次，取均值。以所测得的 ＴＣＴ，对照标准曲线，即可估算出相应的肝素 浓度。 ２结果 如表２所示，２名接受肝素１０ ０００ ｕ者， ＴｃＴ均延长，比给药前延长２５．５ ～ ３６．５ ，峰值在给药后３０ ｒａｉｎ。 １Ｏ名接受肝素５ ０００ ｕ者，ＴｃＴ均延长 （表３），峰值在３０ ｒａｉｎ者４名，９０ ｒａｉｎ者６ 名，与给药前相比，３０ ｍｉｎ和９０ ｒａｉｎ的延长 值有非常显著差异（ ＞４．８，Ｐ＜０．００１），２４ ｈ 则比给药前缩短；血浆肝素浓度分别为 ０．００３ ５土０．０２８ ｕ／ｍｌ和０．０１８土０．０２８ ｕ／ ｍ１。按皮肤部位分析，阴囊组和前额组ＴｃＴ 均比给药前显著延长，统计学处理，前者￡＞ ｄ．６，Ｐ＜０．０１，后者 ＞８．６，Ｐ＜０．００１。３０ｒａｉｎ 和９０ ｒａｉｎ的血浆肝素浓度，阴囊组分别为 ０．００２土０．００４ ｕ／ｍｌ、０．０２１土０．０３６ ｕ／ｍｌ，前 额组分别为０．００９土０．０ｉ２ ｕ／ｍｌ、０．０２１土０． ０２ｉ ｕ／ｍ！。 接受肝素１０ ０００ ｕ者２名，５ ０００ ｕ者阴 囊组１名，前额组２名，即ｌ２名受试者中５ 名，诉性功能增强 但未发现局部和全身性不 良反应。
３讨论 肝索是目前最主要的抗凝、抗血栓药物， 但必须非肠道给药才能进入血循环，而且由 于其半衰期短，需要反复给药才能达到预期 效果，用药过量叉易引起出血副作用。为此医 药工作者一直在探索新的给药途径。 随着透皮给药系统的研究进展，已证实 大分子物质以脂质体为载悻，亦可经皮吸收 ｉ９９０年德国Ｒｏｄｉｎｇ对脂质悻的护肤作用作 了深入的研究 ］。１９９１年Ａｒｈ＇ｎａｎｎ，Ｒｏｄｉｎｇ 等报 ，以脂质体包封的分子量为２５ ０００ ５０ ０００的蛋白质（单克隆抗体）可透过幼 猪表皮进入耀层皮下组织，他们亦观察到脂 质体肝素制剂可显著促进肝素透皮吸收，与 对照组相比，皮下组织中肝素高ｌ０倍，肾清 除率高３０倍，表明脂质体可促进肝素（平均 分子量ｉ５ ０００）透皮吸收，提高血药浓度。 ＫＪｍ等【 发现进入血循环的脂质悻肝素能明 显延长动物抗凝作用的持续时间。 Ｒｏｄｉｎｇ认为，开放式的经皮给药系统， 脂质体液态环境中水分蒸发可认为是一种药 物透皮的主要动力，与传统的封闭式给药装 置相比，生物利用度更高。他们成功地开发了 脂质体肝素喷剂，喷雾于皮肤上，使其形成凝 胶膜，以促进肝素透皮吸收，这是透皮给药系 ９一
维普资讯 http://www.cqvip.com 国生化药物杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｈａｌ 堕！ 塑 ！ ！型坚 塑 芏蔓 ！鲞墨 统的一个全新概念。 为证明脂质体肝素开放式透皮给药能否 吸收进入血循环，我们对１２名健康男性自愿 者进行了试验，结果不论脂质体肝素１０ ０００ ｕ或５ ０００ ｕ，均在３０～９０ ｒａｉｎ引起ＴＣＴ延 长，与给药前相比，具有统计学意义，而且有 ５倒性功能增强，表明肝素透皮吸收良好，一 般认为 每次∞肝索５ ０００ ｕ，不引起凝血参 数改变。我们以肝素钙５ ０００ ｕ ｓｃ，ＴＣＴ等凝
收，进入血循环发挥抗凝作用。 ＴＣＴ法检测血循环中的肝素活性和浓 度，已被公认为筒单而敏感的方法，可检出血 浆肝素浓度０．０１～０．００５ ｕ／ｍ１ ］，我们亦证 实该方法的实用价值是肯定的 ］，所以我们 采用这一方法检测。至于皮肤部位，找们选用 文献中认为吸收作用较强的阴囊、前额和耳 后 ］，结果表明前额和耳后皮肤对吸收脂质 体肝素优于阴囊。脂质体肝素本身是美容制 血参数亦无变 。而ＲＯＶ１公司研制的脂 剂 ” ，不污染皮肤，并有改善微循环的作用。 质体肝素喷剂，经皮开放式给药，可经皮吸 因此用于前额、耳后还有护肤效果。 表３脂质体肝素５ ＯＯＯ ｕ喷雾于皮肤后ＴＣＴ和血装肝裹浓度的检穗结果
与绐葑前相比；ｌ： ＞４．６．Ｐ＜０．０ｈ ２： ＞８．６ Ｐ＜ ００１，３： ＞４．８ Ｋ０．００ｌ ｅｆｓ｛１ｓｔ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ＱｕａｌｉｔａＩｉｖｅｉｎ ｖｉｖｏｉｎｖ￣ｔｉｇａ＋
参考文献
ｌ Ｒｅｄｌｎｇ Ｊ．１．．ｉｐｏｓｏｍｅｓ．Ｓ０Ｆｗ，１９９９，ｌ｛：５０９ ２ Ａｒ∞ｍ Ｃ，Ｒｏｄ／ｒｉｇ Ｊ，Ｏｈｙｃｚｙ Ｍ．ｅｃ ａ１．Ｌｉｐ０ｓ∞ｅｓ ｆｒｏｍ ｓｏｙａ ｐｂｏ￣ｐｈｏｌｉｐｉｄｓ ａｓ ｐ￣ｃｕｔａｎｏｏｕｓ ｄｒｕｇ ｃａｒｄ一 １０～
ｔｉｏｒ￣ｗｉｔｈ ａｎ ｃｉｂｏｄ 一工０ａｄ。ｄⅡ唧ｌｎ鹤｛２ｎｄ ｃｅｍｍｕｒｉｉ－ ｃａｄｏｎ｝Ｑｕａｎｔｉ￣ｆｉｖｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎｖｅｓｔｉｓａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ船一 ｄｉｏａｃｔｉｖｃｌｙ ｌａｂｅｌｌｅｄ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ—ＡｒｚｎｃＬｒｎ—Ｆｏｒｓｃｈ· １９９０．蚰Ｉ ｌ３６３～１３６５ ３ ＦＪ１１３ ＴＤ．ｓａＪ‘。力Ｍ．ＫａｗａｓａｋｊＴ．ｅｔａ１．Ｓｔ‘．ｄ／ｅｓ ｏｎ“一
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