耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的耐药机制
食品动物源碳青霉烯耐药革兰阴性菌的流行特征及传播机制
关键词：耐药机制、铜绿假单胞 菌、碳青霉烯类抗生素
研究现状
目前，耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的耐药机制研究已经取得了一定的进展。主 要包括以下几个方面：
1、产生碳青霉烯酶：耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌能够产生一种碳青霉烯酶， 这种酶可以分解碳青霉烯类抗生素，使其失去抗菌活性。
2、药物外排：耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌可以通过药物外排系统将抗生素排 出细胞外，降低药物在细胞内的浓度，从而逃避抗生素的杀菌作用。
3、细胞壁屏障：铜绿假单胞菌的细胞壁具有很高的屏障作用，可以阻止抗生 素进入细胞内，从而降低抗生素的治疗效果。
4、基因突变：耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的基因突变可以导致抗生素作用靶 位的改变，从而逃避抗生素的杀菌作用。
3、缺乏新型抗菌药物：目前对 于耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的 治疗
1、加强耐药机制研究：深入探究耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的耐药机制，了 解各因素之间的相互作用，为寻找新型抗菌药物和制定有效的治疗方案提供理 论支持。
五、结论
食品动物源碳青霉烯耐药革兰阴性菌的流行和传播是一个复杂的问题，需要采 取多种措施进行控制。通过严格执行兽药使用规定、加强卫生管理、实施生物 安全措施、加强抗菌药物使用培训、开展耐药性监测以及研发新型抗菌药物等 措施，可以有效地控制食品动物源碳青霉烯耐药革兰阴性菌的流行和传播，保 障公众的健康安全。
参考内容
近年来，碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CR-GNB）感染在全球范围内日益增多， 成为医院内感染和社区感染的重要病原菌。由于碳青霉烯类抗生素的滥用，导 致细菌耐药性不断增强，给临床治疗带来极大困难。为了有效预防与控制碳青 霉烯耐药革兰阴性杆菌感染的传播，中国政府制定了相应的预防与控制技术指 引。
食品动物源碳青霉烯耐药革兰 阴性菌的流行特征及传播机制
碳青霉烯类抗生素耐药菌的耐药机制
shockwave lithotripsy in lower caliceal calcium oxalate
urolithiasis：a randomized controlled trial[J]. Journal of
类、B 类和 D 类，而 C 类酶主要指染色体编码的头孢菌素酶
（AmpC 酶）。
2.1.1 A 类酶。A 类酶是一种超广谱β-内酰胺酶（ESBLs），介
导细菌对青霉素和头孢菌素以及单环内酰胺类抗生素耐药，
然而近年来不断有介导碳青霉烯类抗生素耐药，主要见于大
肠埃希菌和肠杆菌属耐药机制的研究，尤其是有关肺炎克雷
蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁黏肽合成，使细菌胞壁缺损，菌
体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺
乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细
菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细
菌胞浆膜上特殊蛋白 PBPs 是此药的作用靶位，比如亚胺培南
与 PBP 结合，尤其是与 PBP-1 的亲和力很强，阻碍细胞壁的合
citrate on blood pressure in hypertensives[J]. Hypertension，2005，45（4）：571.
张惠琴，李大强，ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ家明，等.枸橼酸钾对高血压患者血压
的影响[J].河北医学，
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Soygür T，Akbay A，Küpeli S. Effect of potassium citrate
碳青霉烯类抗生素耐药菌的耐药机制
细菌的耐药性与多重耐药菌
• ②代谢缓慢:抗菌药物往往对处于代谢旺盛期的细菌敏感。细菌形成BF后处于
营养限制状态，细菌生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物敏感性降低
• ③免疫逃逸:生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，使之产生免疫逃逸
现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用 。
• ④诱导耐药基因的产生等。
耐药菌增加的原因
• 获得性耐药是由质粒介导的耐药。某些菌株通过耐药因子产生大量β-内
酰胺酶，使耐酶青霉素缓慢失活，表现出耐药性。
对金葡菌有活性的抗菌药物
• 抗葡萄球菌的β-内酰胺类：甲氧西林、苯唑西林、头孢西丁 • 氨基糖苷类：庆大霉素 • 喹诺酮类：左氧氟沙星、环丙沙星 • 磺胺类：复方磺胺甲恶唑 • 大环内酯类及林可霉素类：红霉素、阿奇霉素、克林霉素 • 四环素类：米诺环素、替加环素 • 糖肽类：万古霉素、替考拉宁 • 噁唑烷酮类：利奈唑胺
• 耐药菌产生增加（抗生素选择性压力）：由于过多地使用抗
生素(医疗、畜牧业等)，造成对基因突变及耐药基因转移的耐 药菌进行了筛选
• 耐药菌传播增加：通过医护人员尤其手的接触，细菌在病人
间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播，以及随后通过宿 主病人的转移，耐药菌在医院间甚至社区进行传播
多重耐药菌
由于许多细菌有多种耐药机制同时存在，对多种抗菌药物产生耐药性，因 此产生了多重耐药菌。
• 多重耐药菌（Multidrug-Resistant Bacteria，MDR），是指细菌对临床常
用的三类或三类以上敏感抗菌药物产生耐药。
• 广泛耐药菌（Extensive Drug Resistant Bacteria，XDR），是指细粘 菌素和替加环素敏感，G+球菌仅对糖肽类和利奈唑胺敏感。
细菌耐药机理及其耐药细菌的
定 义：耐甲氧西林、耐苯唑西林且多重耐药的葡萄球 菌。 • 耐药机理：MecA编码PBP2a及PBPs改变。 • 意义：对目前所有的β-内酰胺类耐药，通常对氨基 甙类、大环内酯类、克林霉素和四环素多重耐药。 • 治疗：1.MRS轻度感染：利福平 ,SMZ- TMP,环丙 沙星;
2.MRS严重全身感染：首选万古霉素
１.克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦. ２.对TEM型 三种均有抑制作用，作用相仿 ３.对SHV型 他唑巴坦、克拉维酸强于舒巴坦
1.TEM-1产量过多 2.外膜蛋白改变 3.1型酶（AmpC） 4.1 2 型酶并存 5.2br（IRT） 6.2d（OXA-11）
产生机制 ：染色体上的Amp（通常处于被抑 制状态）突变，去阻遏，活化编码产生AmpC 酶。
细菌耐药机理及其耐药细菌的
产生灭活酶 靶位改变 低通性屏障作用(膜通透性下降及生物被膜) 主动外运 细胞缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性
• 抗菌药物
耐药机制
• β-内酰胺类 细胞壁通性降低，与PBPs亲和力与结 合力
降低，产β-内酰胺酶，自溶
• 氨基甙类 摄入减少，产钝化酶，核糖体30S亚基改变，
已报告17种，其中出现最多、分布最广的是 CMY-2。
往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能 选择出持续、大量产酶的耐药菌株（去阻遏突 变株）
AMP是许多潜在的酶诱导剂之一，但没有选 择去阻遏突变株的作用。
许多3-ceph是弱诱导剂，但有选择去阻遏突 变株的作用。
随着新型头孢菌素的使用特点增加，能产生TYPE 1 β-Lac，导致对β-内酰胺类多重耐药的菌株迅速出现并 成为医院感染的重要病原菌。
在72小时菌血症期间，在适当治疗和无适当治疗的对头孢他啶耐 药的病人的结果.很多情况下我们很难证实细菌的MIC值与所选用 抗生素疗效之间具有明确的关系。
耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的耐药性检测
耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的耐药性检测摘要：目的：分析探讨耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌对其他抗菌药物的耐药性。
方法：对我院2020年1月至2020年8月收集的187株铜绿假单胞菌进行回顾性分析，均采用全自动微生物鉴定系统开展细菌鉴定和药敏试验，评定铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的菌株数。
结果：铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的菌株数可以达到121株，占比64.71％，其中以美罗培南和亚胺培南同时耐药为主。
改良Hodge试验的阳性菌株检出率达到52株，阳性率为42.95％。
结论：铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的机制较为复杂，为减少耐药菌株的产生可以加强抗菌药物的合理应用，以此减少医院感染暴发流行事件。
关键词：铜绿假单胞菌；碳青霉烯酶；耐药性；微生物铜绿假单胞菌是临床一种常见的条件性致病菌，极易导致医院发生感染事件。
作为一种假单胞菌属，革兰阴性杆菌，铜绿假单胞菌会导致免疫力低下和重症监护室患者感染，成为威胁重症治疗患者生命安全的主要感染病菌[1]。
更为不利的一点是，随着近年来铜绿假单胞菌抗菌药物的广泛使用，所出现的耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌越来越多，已经成为医院感染防控的棘手问题之一，因而明确耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌对其他抗菌药物的耐药性尤为关键[2]。
本文对我院2020年1月至2020年8月收集的187株铜绿假单胞菌进行回顾性分析，现将本次研究成果作如下的分析论述。
1资料与方法1.1.一般资料对我院2020年1月至2020年8月收集的187株铜绿假单胞菌进行回顾性分析，药敏试验质控菌株ATCC27853。
1.1.方法本次试验选用由法国梅里埃公司所生产的Vitek-2 Compact 全自动微生物鉴定系统，操作过程中严格遵循相关规范，以美国临床实验室标准化研究所作出的解释标准来评定药敏结果。
在改良Hodge试验中，在无菌状态下制备大肠杆菌0.5麦氏浊度菌悬液并10倍稀释，而后用棉签蘸取菌液涂布MH平皿，在MH平皿上常规放置厄他培南纸片。
铜绿假单胞菌感染和耐药机制
铜绿假单胞菌感染和耐药机制铜绿假单胞菌是革兰氏阴性杆菌，是条件致病菌，它对健康的机体几乎不会引起感染，但是对免疫受损的机体可以引起严重的感染，免疫受损的机体包括囊性纤维化患者，癌症病人，艾滋病毒感染者，严重烧伤病人[1] 。
由于传统的抗生素治疗，使铜绿假单胞菌对许多抗生素产生了严重的耐药性，它可以产生各种灭活酶或修饰酶, 如内酰胺酶等; 菌体蛋白结构和功能改变逃避抗菌药物作用; 膜屏障与主动排外; 形成生物保护膜等[4] ，来抵制抗生素的作用。
这也是在临床上很棘手的问题，使铜绿假单胞菌不仅成为难以治疗的病原菌，也使其成为众多研究细菌致病性和耐药性的对象。
首先来了解一下铜绿假单胞菌引起的常见的感染和疾病。
1、铜绿假单胞菌引起的常见的感染和疾病在临床上发现呼吸科和烧伤科铜绿假单胞菌感染率和检出率较高。
1.1 铜绿假单胞菌相关性肺炎它包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)，医院获得性肺炎(CAP，呼吸机相关性肺炎(VAP), 气管镜相关性肺炎，囊性纤维变性(CF等。
慢性阻塞性肺疾病( COPD) 慢性阻塞性肺疾病( COPD) 是以感染为主要表现的疾病, 由于其呼吸道防御功能下降, 支气管清除能力减弱, 故能引起多种细菌的感染，铜绿假单胞菌感染是COPD病人急性加重的主要原因。
铜绿假单胞菌一开始就被认为是引起慢性阻塞性肺疾病(COPD的重要的致病菌[10] , Laura的研究证明铜绿假单胞菌引起COP爾人的慢性感染[11]。
医院获得性肺炎( CAP) 铜绿假单胞菌在社区获得性肺炎中不常见，但在医院获得性肺炎(CAP中较常见的病原菌之一[2]。
CAP是COPD常见并发症和重要死亡原因之一，近年来国内关于COPD患者合并CAP 方面的研究得到广泛关注。
同时由于社会人口的老龄化、免疫损害宿主增加、病原菌变迁和抗菌药物耐药率上升等原因, 其致病菌的组成和耐药特性在不同国家、不同地区之间存在着明显差异而且随着时间的推移而不断变迁[6] 。
世界卫生组织医疗机构耐碳青霉烯的 肠杆菌科细菌铜绿假
·指南解读·世界卫生组织《医疗机构耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌防控指南》介绍乔甫1，宗志勇1, 21. 四川大学华西医院医院感染管理部（成都 610041）2. 四川大学华西医院感染性疾病中心（成都 610041）宗志勇：四川大学华西医院感染性疾病中心教授、博士生导师，四川大学华西医院医院感染管理部部长。
本科毕业于华西医大临床医学专业，毕业后留华西医院感染性疾病中心工作，历任住院医师、住院总医师、讲师、副主任医师和教授。
2006年获澳大利亚政府全额奖学金到澳大利亚悉尼大学感染与微生物中心攻读博士，2009年获博士学位回国。
现主要从事重症感染的诊治、细菌耐药性研究和医院感染防控。
已发表SCI收录文章80多篇。
获国家自然科学基金优青、英国皇家学会牛顿高级学者。
【摘要】 耐碳青霉烯肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌是医院感染的重要病原体，并在最近几年内广泛扩散。
为预防和控制该耐药菌在医疗机构内传播，2017 年世界卫生组织组织编写了《医疗机构耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌防控指南》。
该文将从指南编写的背景、编写过程、主要防控措施、优缺点等方面进行介绍，希望能帮助广大感控从业人员落实指南，切实降低这些多重耐药菌的医院感染。
【关键词】 耐碳青霉烯肠杆菌科细菌；耐碳青霉烯铜绿假单胞菌；耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；世界卫生组织；防控指南Interpretation of Guidelines for the Prevention and Control of Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa in healthcare facilitiesQIAO Fu1, ZONG Zhiyong1, 21. Infection Prevention and Control Department, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, P. R. China2. Department of Infectious Diseases, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, P. R. ChinaCorresponding author: ZONG Zhiyong, Email: zongzhiyong@【Abstract】 There is a worldwide consensus that urgent action is needed to prevent and control multi-drug resistant organisms in health care settings, especially Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae(CRE), Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) and Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa (CRPsA). In 2017, tofocus on this topic, world health organization organized experts worldwide to develop guidelines for the prevention andcontrol of CRE, CRPsA and CRAB. In this paper, we introduced the background, development process, main measures, advantages and disadvantages of the guidelines to help infection prevention and control practitioners take actions properlybased on the guidelines.【Key words】 Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae; Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii; Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa; World Health Organization; GuidelinesDOI：10.7507/1002-0179.201803013通信作者：宗志勇，Email：zongzhiyong@1 背景近年，耐碳青霉烯革兰阴性菌引起的医院感染不断增加，特别是耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）、耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌（Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）和耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌（Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPsA）。
3-新耐药机制
三、靶位改变
药 β -内酰胺类 大环内酯和林可霉素类 喹诺酮类 氨基糖苷类 碘胺类 TMP 物 耐 药 机 理 PBPs 亲和力下降或产生 PBP2a 核糖体 50S 亚基的 23S RNA 片段受影响 DNA 旋转酶 A 亚单位改变 核糖体 30S 亚基改变 生成新的二氢叶酸合成酶 生成新的二氢叶酸还原酶
如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌
所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小 分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。
“后天培养”
一些具有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过 降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通 道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细
87Kda——PBP1—— 80 ——PBP2—— 78 ——PBP2a 75 ——PBP3’—— 70 ——PBP3—— 41 ——PBP4——
耐万古霉素的肠球菌（VRE）
糖肽类抗生素包括万古霉素、替考拉宁等，是高分 子量的疏水性化合物。
主要耐药机制：
VRE的细胞壁肽糖前体末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸发 生了改变，万古霉素不能与之相结合，因此不能抑 制VRE的细胞壁合成。
碳青霉烯酶
指所有能明显水解亚胺培南或美罗培南等碳青 霉烯类抗生素的一类β内酰胺酶 分别属于Ambler分子分类中的A类、B类、D类 酶。
碳青霉烯酶按其来源可分为
天然来源碳青霉烯酶
嗜麦芽寡养单胞菌的L1酶
获得性碳青霉烯酶（Ambler分子分类）
B类酶（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1
Bush-Jacoby-Med eiros group 1 2a 2b 2be 2br 2c 2d 2e 2f 3 4
1989 Bush group 1（头孢菌素酶） 2a（青霉素酶） 2b（广谱酶） 2b’（超广谱酶） Not included Not included 2d 2e Not included 3（金属酶） Not included