铜绿假单胞菌感染和耐药机制
铜绿假单胞菌在临床感染中的耐药性与控制对策
铜绿假单胞菌在临床感染中的耐药性与控制对策铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是一种常见的细菌，广泛存在于环境中，尤其在水、土壤和人类体内。
它在医院中是一种重要的病原体，引起各种感染，包括肺部感染、尿路感染、血流感染和创伤感染等。
铜绿假单胞菌的耐药性是其致病能力和传染性加强的主要原因之一。
1. 铜绿假单胞菌的耐药性机制铜绿假单胞菌具有多种耐药机制，这使得它对抗一般的治疗手段。
以下是几种常见的耐药机制：a. β-内酰胺酶（β-lactamase）产生：铜绿假单胞菌的β-内酰胺酶能够水解β-内酰胺类抗生素，如青霉素和头孢菌素，降低这些抗生素的效力。
b. 药物外排泵：铜绿假单胞菌具有多种外排泵机制，这些泵能将抗生素从菌体内排出，减少药物的浓度，降低了抗生素的疗效。
c. 生物膜形成：铜绿假单胞菌能够形成生物膜，这种膜能够保护细菌免受抗生素的侵害，使得细菌更难被杀灭。
2. 控制对策为了控制铜绿假单胞菌在临床感染中的耐药性，我们可以采取以下对策：a. 合理使用抗生素：在治疗铜绿假单胞菌感染时，医生应严格遵循抗生素使用指南，根据细菌的敏感性选择合适的抗生素，并严格控制使用抗生素的剂量和疗程，避免滥用和不必要的使用。
b. 加强医疗设施的感染控制：对于铜绿假单胞菌感染的患者，医院应加强感染控制措施，包括合理的手卫生、严格的消毒措施和单独隔离感染者，以减少传播风险。
此外，要加强人员培训，提高医务人员的感染控制意识。
c. 发展新型抗菌药物：由于传统抗菌药物对铜绿假单胞菌的疗效下降，我们需要不断开发新的抗菌药物，尤其是对多重耐药菌株具有活性的药物。
此外，应鼓励研究开发新型抗菌剂，如噬菌体治疗和抗菌多肽等。
d. 促进多学科合作：耐药性问题是一个复杂的问题，需要各个领域的专家共同努力。
医生、微生物学家、药剂师、护士和病人等各方应加强合作，制定更有效的耐药性监测和防控策略。
e. 提高公众的健康意识：公众应加强健康教育，提高对感染预防和抗生素合理使用的认识，避免不必要的抗生素使用和滥用，减少细菌耐药性的发展。
铜绿假单胞菌的耐药性及多重耐药机制
3中外医疗中外医疗I N FOR I GN M DI L TR TM N T2008N O .26CH I NA FOR EI G N M EDI CAL TREATM ENT综述铜绿假单胞菌是医院内感染的重要病原菌,具有广谱耐药性的菌株日益增,其对妥布霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、羧苄青霉素和氧哌嗪青霉素的耐药率在30％～60％之间,且不断上升。
1994年报道对氨曲南和泰能的耐药率分别为43.7％和35％。
目前对其耐药机制研究也越来越多。
目前认为耐药机制包括β——内酰胺酶的水解、外膜通透性降低、主动外排系统的排出等以及它们之间的协同作用,使细菌产生了高度耐药。
1β-内酰胺酶的水解铜绿假单胞菌通过酶对抗生素的水解作用,可以使产酶菌在有抗生素存在的环境下仍能够生存[1]。
由β-内酰胺酶介导的耐药机制主要有:(1)铜绿假单胞菌产碳青霉烯酶水解碳青霉烯类抗生素;(2)所有的铜绿假单胞菌都能够表达由染色体介导的A m pC 酶,但β-内酰胺类抗生素等诱导剂可增加表达水平。
铜绿假单胞菌产生的A m pC 酶微弱水解碳青霉烯,合并铜绿假单胞菌膜通透性下降而导致耐药性的产生,是铜绿假单胞菌对亚胺培南产生低水平耐药的主要机制。
2氨基糖苷类修饰酶耐氨基糖苷类抗生素的主要机制是产生纯化酶,催化氨基糖苷类抗生素氨基或羧基的共价修饰,导致氨基糖苷类抗生素与核糖体结合减少,促进药物摄取的E D P-l I 阻断而产生耐药性[2]。
国内从铜绿假单胞菌中检出4种A A C 基因和2种A N T 基因以及1种A PH 基因,一种氨基糖苷类修饰酶可修饰多种氨基糖苷类药物使之失活[3]。
3改变抗生素作用靶位细菌在抗生素作用下产生诱导酶对菌体成分进行化学修饰,使其与抗生素结合的有效部位变异,使药物不敏感而细菌本身的生物功能正常。
对作用于铜绿假单胞菌的β-内酰胺类抗生素的敏感性和耐药性,PBP5的β-内酰胺酶活性具有重要作用,PB P5缺失的铜绿假单胞菌可显示高敏特性[4]。
铜绿耐药机制
铜绿耐药机制
铜绿耐药是指革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）对抗生素的抗药性。
具体的耐药机制可以包括以
下几个方面：
1. 基因变异：铜绿假单胞菌可以通过基因突变或水平基因传递获得耐药相关基因，从而导致对抗生素的耐药性。
这些基因可以编码产生药物降解酶（如β-内酰胺酶）、药物排出蛋白
（如外膜孔道蛋白）、药物的修饰酶（如磷酸转移酶）等。
2. 外膜通道改变：铜绿假单胞菌的外膜由脂多糖组成，可以起到阻挡抗生素的作用。
耐药菌株可能通过改变外膜通道结构或降低通透性来减少抗生素的进入。
3. 药物靶标改变：铜绿假单胞菌能够通过改变药物的靶标结构，使其失去对抗生素的敏感性。
例如，可能发生药物靶标的突变，导致抗生素无法与其结合或结合力降低。
4. 药物外排泵：铜绿假单胞菌含有多种药物外排泵，这些泵能够将抗生素从细胞内排出，减少药物在菌体内的积累，从而降低抗生素的效果。
综上所述，铜绿耐药机制是多种因素共同作用的结果。
这些机制使得铜绿假单胞菌对多种抗生素具有较高的耐药性，增加了其治疗的难度。
铜绿假单胞菌的耐药机制及治疗策略研究
铜绿假单胞菌的耐药机制及治疗策略研究铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是一种常见的致病菌，它广泛存在于土壤、水体和人体环境中。
由于其多重耐药性，它是医院感染和严重疾病的主要病原体之一。
因此，深入了解铜绿假单胞菌的耐药机制并提出相应的治疗策略具有重要意义。
首先，铜绿假单胞菌的耐药机制主要涉及以下几个方面：1. 基因突变：铜绿假单胞菌具有高度变异的基因组，能够快速适应环境压力和抗菌药物治疗，从而产生耐药基因突变。
2. 药物外排泵：铜绿假单胞菌拥有多种药物外排泵，这些泵能够将抗生素主动排泄出细胞，减少药物在细胞内的积累，从而降低抗生素的疗效。
3. β-内酰胺酶的产生：铜绿假单胞菌能够产生多种β-内酰胺酶，这些酶能够降解广谱抗生素，如青霉素、头孢菌素等，从而导致对这些抗生素的耐药性。
4. 生物膜形成：铜绿假单胞菌能够形成生物膜，生物膜可以保护菌体免受外界环境和抗生素的伤害，降低抗生素的渗透和效果。
针对铜绿假单胞菌的耐药机制，我们可以采取多种治疗策略：1. 多重联合治疗：由于铜绿假单胞菌对抗生素的耐药性，单一抗生素治疗的效果较差。
因此，我们可以采用多重联合治疗，即同时使用不同机制的抗生素，以增加治疗的疗效。
2. 抗生素轮换：由于铜绿假单胞菌耐药机制常常会发生变异，治疗方案很快就会变得无效。
因此，及时进行抗生素轮换可以提高治疗效果并减少耐药性的发展。
3. 推广使用新型抗菌药物：随着科学技术的进步，新型抗菌药物不断涌现。
推广使用这些新型抗菌药物可以有效对抗铜绿假单胞菌的耐药性。
4. 细菌疫苗研发：研发针对铜绿假单胞菌的疫苗可以在一定程度上预防和控制感染，减少抗生素的使用，降低耐药性的发展。
除了上述策略外，合理运用抗菌药物、强化感染控制措施、改善医疗设施卫生条件等也是有效的治疗铜绿假单胞菌感染的手段。
总之，铜绿假单胞菌的耐药机制及治疗策略研究具有重要意义。
深入了解铜绿假单胞菌的耐药机制，可以指导我们合理使用抗菌药物，开发新型抗菌药物，并采取相应的治疗策略以减少铜绿假单胞菌感染对人类健康的威胁。
铜绿假单胞菌耐药性的形成机制及其对抗菌治疗的影响分析
铜绿假单胞菌耐药性的形成机制及其对抗菌治疗的影响分析铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是一种常见的耐药性细菌，它具有多种耐药机制，严重影响了抗菌治疗的效果。
本文将深入探讨铜绿假单胞菌耐药性的形成机制，并分析该耐药性对抗菌治疗的影响。
一、铜绿假单胞菌耐药性的形成机制1. 药物外排泵系统：铜绿假单胞菌具有多种药物外排泵系统，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ和MexEF-OprN等。
这些药物外排泵系统能有效地将抗生素从细胞内外排出，降低药物在细胞内的浓度，从而减少细胞所受到的药物压力。
2. 胞内酶的产生：铜绿假单胞菌能够产生β-内酰胺酶，这种酶能够有效地降解β-内酰胺类抗生素，如青霉素和头孢菌素等。
这种酶的产生使得抗生素在细胞内无法发挥其抗菌作用，导致细菌耐药。
3. 创建生物膜：铜绿假单胞菌具有生物膜形成的能力，生物膜提供了一种保护层，阻碍抗生素的进入，使得细菌在生物膜内相对于抗生素更加耐受。
此外，生物膜还能够促进细菌间的基因传递，进一步增加耐药性。
4. 固定多样的耐药基因：铜绿假单胞菌具有丰富的基因库，其中包括多种耐药基因。
这些耐药基因通过水平基因转移的方式在菌群内传递，使得菌群中的细菌获得了耐药性。
此外，铜绿假单胞菌还能够在适应抗生素选择压力的过程中产生新的耐药基因，进一步增加了其耐药性。
二、铜绿假单胞菌耐药性对抗菌治疗的影响1. 临床治疗效果下降：铜绿假单胞菌耐药性的形成导致了常用抗菌药物对其的治疗效果下降。
当患者感染耐药性铜绿假单胞菌时，抗菌药物可能无法有效杀灭菌株，从而延长感染时间，增加治疗难度和费用。
2. 增加治疗失败风险：铜绿假单胞菌耐药性的增加使得治疗失败的风险增加。
耐药性细菌在抗菌药物的压力下存活，可能发展出新的耐药基因，使其逐渐耐药多种抗菌药物。
这使得以往有效的抗菌治疗方案无法应用于与该菌株感染的患者，导致治疗失败。
3. 交叉感染的风险增加：铜绿假单胞菌耐药性的增加使得在医疗机构内交叉感染的风险增加。
铜绿假单胞菌的抗生素耐药性与传播机制研究
铜绿假单胞菌的抗生素耐药性与传播机制研究铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是一种常见的细菌，广泛存在于土壤、水体和生物体表面。
它是一种致病菌，可以引起多种感染，尤其是对免疫系统较为薄弱的人群。
然而，近年来，铜绿假单胞菌的抗生素耐药性逐渐增加，成为临床治疗的难题，以及对公共卫生产生了潜在的威胁。
抗生素耐药性主要是由以下几个机制所致：1. 铜绿假单胞菌的基因突变：细菌的基因突变会导致其产生抗生素的目标位点发生改变，从而使抗生素失去作用。
2. 抗生素水解酶的产生：铜绿假单胞菌可以产生一些特殊的酶，例如β-内酰胺酶（β-lactamase），这些酶可以水解多种抗生素，使其失去活性。
3. 药物外排泵的表达：细菌能够表达一些称为药物外排泵的蛋白质，这些蛋白质可以将抗生素从菌体内泵出，从而降低了抗生素对菌体的杀伤作用。
4. 外源性抗生素耐药基因的水平传播：铜绿假单胞菌可以通过水平基因转移的方式获得外源性抗生素耐药基因，这些基因可以编码抗生素的靶位点的突变或者产生抗生素水解酶等。
此外，铜绿假单胞菌还具有其他一些传播机制，使得其在人与人之间以及在医院环境中传播起来：1. 手传播：铜绿假单胞菌可以附着在人的手部表面，通过接触传播给其他人或者物体。
2. 水源传播：铜绿假单胞菌在水中能够存活并繁殖，当人们接触到受污染的水源时，容易感染细菌。
3. 医院环境传播：由于铜绿假单胞菌对一般的消毒方法相对较为耐受，因此在医院环境中容易传播。
尤其是在插管、创伤和手术等操作过程中，细菌易于进入人体，引发各种感染。
为了解决铜绿假单胞菌的抗生素耐药性与传播机制问题，我们需要采取以下策略：1. 合理使用抗生素：医院和临床应该加强抗生素的合理使用和管理，严格按照抗生素使用指南进行处方，避免滥用和不当使用抗生素。
2. 发展新的抗生素：由于铜绿假单胞菌对目前常用的抗生素产生了耐药性，我们需要加大对新抗生素的研发力度，以增加对铜绿假单胞菌感染的治疗选择。
铜绿假单胞菌的抗生素耐药性及其机制分析
铜绿假单胞菌的特征与生物学特性探究铜绿假单胞菌是一种常见的细菌，属于假单胞菌属中的一员。
它的正式学名为Pseudomonas aeruginosa。
铜绿假单胞菌广泛存在于自然环境中，如土壤、水体和植物表面等，同时也可以在动物和人体内引起感染。
本文将详细探讨铜绿假单胞菌的特征与生物学特性。
1. 形态特征：铜绿假单胞菌是革兰阴性菌，呈杆状或短绒毛状，单个或成对存在。
菌体具有髭毛，可产生多种色素，其中以铜绿色素为主要特征，因此得名。
其菌落呈圆形，具有金属光泽，有时散发葡萄酒般的异味。
2. 营养要求：铜绿假单胞菌是一种兼性厌氧菌，但更适应于氧气充足的环境。
它是一种非发酵菌，可以利用多种有机物和无机盐作为碳源和能源。
铜绿假单胞菌可以合成和分解多种复杂有机物，如蛋白质、脂肪和糖类。
同时，它还可以利用硫酸和硝酸等无机盐，进行硫酸还原和硝酸酸化反应。
3. 耐受性与适应性：铜绿假单胞菌具有很强的耐受性和适应性，在广泛的环境条件中存活和繁殖。
它能够忍受高浓度的盐、酸、碱和温度等逆境条件。
铜绿假单胞菌还具有抗多种抗生素的能力，这使得它在临床感染中成为一个常见的致病菌。
4. 生长特性：铜绿假单胞菌的生长速度相对较快，通常在温度范围为25-37摄氏度下最适宜生长。
它以固体或液体培养基上形成黏性的、浑浊的生长状态。
铜绿假单胞菌的生长过程可以被分为四个阶段：潜伏期、指数增殖期、对数生长期和平稳期。
在适宜的生长条件下，它可以迅速扩增并占据优势地位。
5. 引起感染的能力：铜绿假单胞菌具有强大的致病能力，是医院感染和疾病传播的常见致病菌之一。
它可以引起多种感染，包括呼吸道、泌尿道和伤口感染等。
铜绿假单胞菌在潜伏期内能够黏附在宿主组织上，并释放多种外毒素，导致炎症和组织损伤。
6. 耐药性机制：铜绿假单胞菌是一种多重耐药菌株，其耐药性机制非常复杂。
它可以通过多种机制获得耐药性，如产生具有降解活性的酶、改变外膜通透性、产生耐药蛋白等。
这使得铜绿假单胞菌对大部分常用的抗生素表现出抗药性，给临床治疗带来了一定的挑战。
铜绿假单胞菌的抗生素耐药性及其机制分析
铜绿假单胞菌的抗生素耐药性及其机制分析铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是一种常见的革兰氏阴性杆菌，具有广泛的分布和高度耐药性。
在医疗机构中，铜绿假单胞菌感染已成为严重的问题，对于治疗该菌引起的感染，抗生素耐药性的了解至关重要。
抗生素耐药性是指细菌对抗生素的抵抗能力，常见的耐药机制包括基因突变和外源性基因的水平传递。
铜绿假单胞菌对多种抗生素呈现耐药性，包括β-内酰胺类抗生素（如氨基苄青霉素、头孢菌素等）、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、喹诺酮类抗生素以及碳青霉烯类抗生素。
以下将对铜绿假单胞菌的抗生素耐药性及其机制进行分析。
首先，铜绿假单胞菌的内源性抗性机制是其耐药性的基础。
该菌种具有外膜结构以及多种封闭性的药物外排泵，这些结构可以拦截或排出抗生素，阻碍抗生素进入细胞或使其失效。
此外，铜绿假单胞菌具有自由基清除系统和外泌体的产生，这些机制有助于保护菌体免受抗生素的影响。
其次，铜绿假单胞菌的耐药性还可通过激活或抑制特定的耐药性相关基因来实现。
研究发现，菌体中的多个基因（如mexAB-oprM、mexXY-oprM、nfxB和ampR）在抗生素耐药性中起到关键的调控作用。
这些基因编码的蛋白质参与了药物外排泵系统或抗生素降解酶的表达，从而使菌体对抗生素的作用降低。
此外，外源性基因的水平传递也在铜绿假单胞菌的抗生素耐药性中发挥着重要作用。
许多耐药性基因以质粒或整合子的形式存在，它们可以通过转染、共同耐药岛（Resistance Island）或转座子的介导而传递给铜绿假单胞菌。
这种方式使菌体获得多样的抗生素耐药基因，从而增加了其对不同类别抗生素的耐药性。
在临床实践中，铜绿假单胞菌的抗生素耐药性对治疗选择带来了挑战。
然而，通过深入了解其耐药机制，可以为抗生素的合理使用提供指导。
当前，一些新型抗菌药物（如环丙沙星类）在对抗铜绿假单胞菌感染中显示出较好的效果，是一种潜在的治疗选择。
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铜绿假单胞菌感染和耐药机制[摘要] 铜绿假单胞菌是医院内感染的重要的致病菌之一，它可导致较高的发病率和病死率，铜绿假单胞菌容易出现耐药性，并且容易表达多种毒性因素，这一切使得现在临床上所用的治疗方法常常无效，本文针对这种状况，首先介绍铜绿假单胞菌在临床上引起的常见的感染和疾病，其次介绍铜绿假单胞菌的耐药性机制，最后提出对抑制铜绿假单胞菌耐药性的药物研究的展望。
[关键词] 铜绿假单胞菌耐药性毒性因素药物铜绿假单胞菌是革兰氏阴性杆菌，是条件致病菌，它对健康的机体几乎不会引起感染，但是对免疫受损的机体可以引起严重的感染，免疫受损的机体包括囊性纤维化患者，癌症病人，艾滋病毒感染者，严重烧伤病人[1]。
由于传统的抗生素治疗，使铜绿假单胞菌对许多抗生素产生了严重的耐药性，它可以产生各种灭活酶或修饰酶, 如内酰胺酶等; 菌体蛋白结构和功能改变逃避抗菌药物作用; 膜屏障与主动排外;形成生物保护膜等[4]，来抵制抗生素的作用。
这也是在临床上很棘手的问题，使铜绿假单胞菌不仅成为难以治疗的病原菌，也使其成为众多研究细菌致病性和耐药性的对象。
首先来了解一下铜绿假单胞菌引起的常见的感染和疾病。
1、铜绿假单胞菌引起的常见的感染和疾病在临床上发现呼吸科和烧伤科铜绿假单胞菌感染率和检出率较高。
1.1铜绿假单胞菌相关性肺炎它包括慢性阻塞性肺疾病( COPD)，医院获得性肺炎（CAP），呼吸机相关性肺炎( V AP)，气管镜相关性肺炎，囊性纤维变性（CF）等。
慢性阻塞性肺疾病( COPD)慢性阻塞性肺疾病( COPD) 是以感染为主要表现的疾病, 由于其呼吸道防御功能下降, 支气管清除能力减弱, 故能引起多种细菌的感染, 铜绿假单胞菌感染是COPD 病人急性加重的主要原因。
铜绿假单胞菌一开始就被认为是引起慢性阻塞性肺疾病( COPD)的重要的致病菌[10]，Laura 的研究证明铜绿假单胞菌引起COPD病人的慢性感染[11]。
医院获得性肺炎（CAP）铜绿假单胞菌在社区获得性肺炎中不常见，但在医院获得性肺炎（CAP）中较常见的病原菌之一[2]。
CAP 是COPD 常见并发症和重要死亡原因之一, 近年来国内关于COPD 患者合并CAP 方面的研究得到广泛关注。
同时由于社会人口的老龄化、免疫损害宿主增加、病原菌变迁和抗菌药物耐药率上升等原因, 其致病菌的组成和耐药特性在不同国家、不同地区之间存在着明显差异, 而且随着时间的推移而不断变迁[6]。
呼吸机相关性肺炎( V AP)机械通气已成为重症监护病房( ICU ) 救治呼吸衰竭患者的重要手段, 随之而来的呼吸机相关性肺炎( V AP) 日益受到人们的重视。
铜绿假单胞菌已成为V AP 的主要致病菌, 其具有多药耐药性, 治疗难度大, 病死率高。
由于铜绿假单胞菌在医院环境中广泛分布, 常见于医务人员的手、病床、桌面、呼吸机管路、各种医用导管及医疗用品的表面等, 使得机械通气患者成为铜绿假单胞菌感染的易感人群。
该菌所致的感染大多发生在免疫功能低下且伴有严重基础疾病的患者, 如高龄、COPD 患者、脑外伤或脑血管意外患者, 较大创伤对自身免疫力的削弱以及气管插管或气管切开、机械通气、留置导尿等侵入性操作, 均使感染的机会大大增加[5]。
1.2烧烫伤后感染烧烫伤患者严重感染已成为影响其健康、甚至导致死亡的重要原因之一，30年来感染一直占据死亡原因的首位[12]，烧伤后的感染是一个很重要的问题，因为一旦感染上医院获得性的多重耐药性细菌，将是一个很麻烦的事情。
在烧伤感染细菌菌种多以革兰阴性杆菌为主, 其中以铜绿假单胞菌的检出率最高。
各地报道显示, 该菌的检出率牢牢占据革兰阴性杆菌的首位[13-14] , 成为烧伤创面感染常见细菌之一。
铜绿假单胞菌适应性很强，它对不少抗生素有天然耐药性，这使得它可以定植在烧伤部位并可以快速增殖，而这种局部的增殖可以导致全身的脓毒血症，而脓毒血症又可导致高的死亡率。
[15]这些疾病在临床上一旦出现非常棘手，因为铜绿假单胞菌适应性很强，它对不少抗生素有天然耐药性和后天获得的多重高度耐药性，临床治疗十分困难,一旦感染,病死率很高。
2.耐药机制铜绿假单胞菌耐药机制相当复杂, 已知的主要有: (1) 青霉素结合蛋白( PBPs) 结构和功能的改变以及与抗菌药物亲和力的下降。
(2) 外膜通透性降低。
(3) β-内酰胺酶的产生。
(4) 氨基糖苷类修饰酶的产生。
(5) 细胞外膜主动外排系统的表达。
另外(6)铜绿假单胞菌生物膜的形成也使其对抗菌药物不敏感[6]。
2.1细胞外膜主动外排系统铜绿假单胞菌外排泵是由相同的操纵子所编码的内膜转运体( 如MexB、MexD、MexF、MexY、MexI 和MexW)和MFP 以及由相同的操纵子或染色体其他区域的基因所编码的OM 蛋白共同形成的一种贯穿内外膜的通道，该通道能够直接将靶物质从细胞质泵至细胞外环境。
铜绿假单胞菌外排系统包括MexAB-OprM 型和MexCD-OprJ 型，主导致菌株获得性的对多种药物耐药的原因是MexAB-OprM 的过度表达。
主动外排系统MexAB-OprM 的高表达对美罗培南的耐药起重要作用，其高表达与调控基因mexR变异有关，MexAB-OprM 高表达的分子机制可能与泵调节基因MexR 的突变以及其他突变型有关[17]，MexAB-OprM 主动外排系统表达水平的增高与PA多药耐药的形成密切相关[18-19]。
2.2β-内酰胺酶的产生,铜绿假单胞菌产生三种β-内酰胺酶，包括超广谱β-内酰胺酶（ESBL),诱导酶（AmpC 酶）, 金属β-内酰胺酶。
其中金属β-内酰胺酶可以水解亚胺培南,导致其耐药,而亚胺培南被认为是治疗铜绿假单胞菌等感染的重要武器，目前发现的获得性金属β-内酰胺酶包括: IMP、VIM、GIM、SPM4 种, 其中以IMP 和VIM 常见, IMP-7 ( GenBank AF318077)其产生菌对美洛培南和亚胺培南高度耐药[24]。
产ESBLs 不易被忽视, 国外报道铜绿假单胞菌产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs ）的检出类型已达150 余种, 其中, 以OXA 型增长最快, OXA-50 在铜绿假单胞菌的表达可降低氨苄西林、替卡西林、拉氧头孢和美洛培南的敏感性[20]。
国内徐卫等报道在铜绿假单胞菌中, ESBLs 的检出率已高达38-23% [21-23]。
有文献报道，铜绿假单胞菌染色体固有携带ampC基因，但基因的表达受诱导剂(抗生素)调节，促使AmpC酶的产生，一旦去除抗生素，大多数情况下产酶水平水逐渐恢复到基线水平[28]。
但当ampC基因自发突变可致稳定的去阻遏表达而产生持续性的高水平酶[29]。
2.3外膜通透性降低OprD2 蛋白形成的特异性孔道, 可以促使碳青霉烯类抗菌药物进入铜绿假单胞菌细胞内部, oprD2 基因的缺少或者不表达会导致碳青霉烯类抗菌药物（除美罗培南外）对铜绿假单胞菌不起作用[25]。
衣美英等[16]测定该院SICU 分离的49 株PA，其结果显示: 对碳青霉烯耐药主要是由外膜蛋白OprD 表达降低或缺失引起，与IMP、VIM 金属酶无关。
邹德胜等[26]通过对26 株耐亚胺培南铜绿假单胞菌进行oprD2 基因的PCR 扩增, 显示其中有20 株为膜孔蛋白oprD2 基因缺失。
这一结果说明oprD2 基因的缺失应该是亚胺培南对铜绿假单胞菌不起作用的主要原因[27] 。
2.3氨基糖苷类修饰酶与16SrRNA 甲基化酶的产生酶修饰是氨基糖苷类抗生素最常见的耐药机制，经酶修饰的抗生素与细菌16SrRNA 上的A 位点的结合力下降，从而导致药物抗菌活性的丧失[31]。
依据其修饰功能的不同可分为 3 类，即氨基糖苷磷酸转移酶( aminoglycoside phosphotransferases，APH) 、氨基糖苷乙酰转移酶( Aminoglycoside acetyltransferases，AAC) 和氨基糖苷类核苷转移酶( aminoglycoside nucleotidyltransferases，ANT) [32]。
铜绿假单胞菌具有编码这3类修饰酶的基因[33]。
16SrRNA 甲基化酶是近年来发现的一种新的由质粒介导的耐药机制，与临床上常见的氨基糖苷类修饰酶不同，氨基糖苷类修饰酶具有底物特异性，因此，细菌同时对多种氨基糖苷类抗生素产生持续耐药比较少见，而甲基化酶修饰的是所有氨基糖苷类共同的作用位点，一旦修饰发生，目前使用的一切氨基糖苷类抗生素都将失去作用，并且耐药菌的MIC 往往高达512 ～1024 mg /L。
这种新的耐药机制的出现，打破了以往的认识，微生物学家们惊呼“前所未有的”危险的氨基糖苷类耐药菌株不久将在全球播散，必须引起临床高度关注。
2002 年，日本学者Yokoyama 等对1 株分离自1997 年的铜绿假单胞菌的研究中，发现其对阿贝卡星（卡那霉素的衍生物）高度耐药，介导铜绿假单胞菌对阿贝卡星高度耐药的是这种新的氨基糖苷类耐药机制——16SrRNA 甲基化酶，( RmtA)，并且该酶的编码基因和超广谱β-内酰胺酶CTX-M-3 编码基因位于同一接合性质粒上[30]。
2.4铜绿假单胞菌生物膜的形成生物被膜是细菌为适应自然环境而形成的，系指细菌吸附于生物材料或机体腔道表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等，将其自身包绕其中形成的膜样物[36]。
铜绿假单胞菌为临床产生细菌生物被膜相关感染最常见的致病菌,铜绿假单胞菌在体内粘膜、各种插管、病房物表等上形成的生物膜,这与铜绿假单胞菌引起的感染, 特别是肺部感染,很难被清除, 常常导致感染的反复发作有很大的关系。
铜绿假单胞菌在湿润环境下, 浮游细菌可吸附于固体的表面, 形成微菌落, 并合成分泌大量胞外多糖基质, 进而微菌落分化为由胞外多糖包裹的成熟生物膜[34]。
粘液型铜绿假单胞菌，其主要成份藻酸盐是形成生物被膜的重要基础，藻酸盐使细菌牢固粘附于肺上皮表面形成生物被膜，一方面可抵御单核—巨噬细胞的吞噬作用，另一方面可抵制抗菌药物的杀灭作用[37]。
而非粘液型的铜绿假单胞菌在渗透压高、氯化钠较多、磷酸盐少的条件下，容易转化为粘液型[38]。
铜绿假单胞菌生物被膜的形成是难治性肺部感染的重要原因，死后肺组织的电镜分析亦显示铜绿假单胞菌在患者的肺部形成微菌落[39]。
3.药物研究3.1抑制铜绿假单胞菌主动外排铜绿假单胞菌广泛耐药的主要原因是主动外排系统，而解决其广泛耐药的重要措施是抑制主动外排．但是许多在体外活性良好的外排泵抑制剂由于安全性、特异性、机制明确性等诸多问题并未能像β-内酰胺酶抑制剂在临床广泛应用．但我们相信通过对各种抑制外排方法的研究，尤其是对基因靶向干预治疗研究的不断深入和发展，可以在不久的将来较好地解决多药外排介导的抗菌药物耐药问题，并取得较为理想的效果。