化学致癌作用(本科)
《化学致癌作用》课件
Part
03
化学致癌作用的证据和影响因 素
流行病学证据
病例对照研究
通过比较患有癌症的个体与未患 癌症的个体在过去接触特定化学 物质的频率和程度，来评估化学 物质与癌症之间的关联。
细胞增生
总结词
化学物质可以刺激细胞增生，增加细胞分裂的速度，进一步促进肿瘤的形成。
详细描述
一些化学物质可以刺激细胞增生，使细胞分裂速度加快。这种过度的细胞增生 会导致组织增生和肿瘤形成。细胞增生的机制包括刺激细胞生长因子、抑制细 胞凋亡等。
细胞凋亡
总结词
化学物质可以抑制细胞凋亡，使受损或异常的细胞存活并发 展成为肿瘤。
化学致癌作用的预防和控制的策略研究
总结词
制定有效的预防和控制化学致癌的策略是未来的重要 研究方向。未来ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ要加强化学致癌作用的预防和控制 的策略研究，为保护人类健康提供科学依据。
详细描述
预防和控制化学致癌的策略是未来的重要研究方向。 目前许多预防和控制策略的效果有限，需要加强研究 和改进。未来需要加强化学致癌作用的预防和控制的 策略研究，探索更加有效的预防和控制方法，为保护 人类健康提供科学依据。同时，还需要加强政策研究 ，制定更加严格的化学品管理和环境治理政策，减少 化学致癌物的排放和暴露。
化学致癌作用
• 化学致癌作用的定义和原理 • 化学致癌作用的机制 • 化学致癌作用的证据和影响因素 • 化学致癌作用的预防和控制 • 化学致癌作用的未来研究方向
目录
Part
01
化学致癌作用的定义和原理
第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis
7、One fifth of all cancers worldwide are caused by a chronic infection, for example human papillomavirus (HPV) causes cervical cancer and hepatitis B virus (HBV) causes liver cancer.
Bay region
K- region
化学致癌物的代谢活化
N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA）
代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化
物
直接致癌物（direct carcinogens） 间接致癌物（indirect carcinogens）
化学致癌物按作用机制分类
遗传毒性致癌物
直接致癌物（direct carcinogen） 这类化合物进 入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物 大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌 变。
4 消化系统 7.31 呼吸系统 8.79 呼吸系统 15.28 呼吸系统 12.77
5 心脏病 6.61 消化系统 4.32 意外伤害 6.52 损伤中毒 6.56
第一节 化学致癌物及其分类
一、Definitions:
chemical carcinogen A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals.
化学致癌作用名词解释
化学致癌作用名词解释
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
具有这类作用的化学物质称为化学致癌物(chemical carcinogen)。
一般认为，化学致癌物使正常体细胞遗传物质DNA的结构和功能发生改变，引起基因突变，或者不改变DNA结构，但使基因调控失常，体细胞失去分化能力。
致癌过程一般可以分为两个阶段：启动阶段和促长阶段。
在启动阶段，致癌物与生物大分子（特别是DNA）结合，导致遗传密码改变。
如果细胞中原有的修复机制对DNA损伤不能修复或修而不复，正常细胞就可能转化为突变细胞。
在促长阶段，主要是突变细胞改变了遗传信息的表达，致使突变细胞和癌变细胞增殖成为肿瘤。
测定体内一些主要毒物代谢酶的活性以及近致癌物、终致癌物、DNA修复功能和染色体变异等，对预测致癌作用有一定的意义。
以上内容仅供参考，建议查阅化学致癌作用相关的书籍或者咨询专业人士以获取更全面和准确的信息。
简述化学致癌的作用机制。
简述化学致癌的作用机制。
化学致癌的作用机制是通过化学物质进入机体后，与DNA结合，导致DNA损伤或改变，从而引发基因突变或基因分裂不平衡，导致细胞生长失控、分化异常，最终发展成肿瘤。
化学致癌物质可以通过不同的机制导致DNA损伤，如直接机理、间接机理、代谢活性机理等。
其中，直接机理是指化学物质直接与DNA发生反应，如亲电性化学物质和自由基等；间接机理是指化学物质通过代谢作用产生的代谢产物与DNA反应，如极性化合物和芳香族胺类化合物等；代谢活性机理是指化学物质通过代谢作用在细胞内形成具有致癌活性的代谢产物，如多环芳香烃类化合物等。
化学物质致癌还可能与遗传、环境、饮食、生活方式等因素相互作用影响，导致肿瘤的发生。
卫生毒理学外源化学物致癌作用
外源化学物致癌 作用
chemical carcinogenesis
卫生毒理学教研室 2004.5
1775年——英国Pott 阴囊癌 1895年——德国Rehn 职业性膀胱癌 1915年——日本山极和市川 试验性皮肤癌 1922年——英国Kennway 动物皮肤癌 1945年——英国Case 职业性膀胱癌
不分化的癌
转移
细胞死亡
细胞含错 配碱基
第二节 化学致癌物的分类
IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报 告)和对实验动物致癌性资料分为四级（2002，878）： 组 1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本 组。87 组 2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组 2A和组2B。 组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人 类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。63 组 2B ，对人类是可能 (possible) 致癌物，指对人类 致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或 指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。 234 组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。493 组4，对人类可能是非致癌物。1
第二节 化学致癌物的分类
根据致癌机制分类
1.genotoxic carcinogens
直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
2.non- genotoxic carcinogens
促长剂 细胞毒剂 免疫抑制剂
● 激素调控剂 ● 过氧化物酶体增殖剂 ● 固态物质
3.未分类：美舍吡伦
第一节 化学致癌机制
二、与致癌作用有关的代谢活化与灭活： 前致癌物 近致癌物 终致癌物
化学致癌作用
癌的相关概念
毒理学:所有肿瘤. 病理学:肿瘤 良性 恶性
癌 肉瘤
恶性肿瘤对人类健康的危害
恶性肿瘤是目前危害人类生命健康的严重 疾病之一。世界卫生组织统计资料表明, 全球 癌症每年发病 1 000 万人, 死亡700 万人,是 仅次于心血管病的人类第2 号杀手 。
第一节 化学致癌物质
gy
一、人类化学致癌物
（五）结果的观察、分析和评定
1. 肿瘤发生率 2.多发性 3. 潜伏期
观察时首先要注意有无剂量-反应关系。 试验设计的最低要求： 1.两个物种的动物； 2.两种性别； 3.至少三个剂量水平且其中一个接近最大耐 受剂量； 4.每组有效动物数最少50只。
三、肿瘤流行病学调查
进行分析流行病学调查时，一般是先 通过动物肿瘤诱发试验，根据阳性结果检 出潜在的人类致癌物，或先进行描述性流 行病学调查或临床观察发现怀疑某种人类 致癌物后才进行。
（二）动物数量
为避免假阴性，每组动物数较一般毒性试验为 多。一般每组动物数雌雄各50只。 如当对照肿瘤自发率为1%，而染毒组肿瘤发生 率为20%时，每组动物需要40只才能有90%的把握度 为阳性；如自发率上升为10%，或肿瘤发生率下降为 10%，则每组动物需214只或114只。所以一般提出每 组最少50只动物是指当对照组肿瘤自发率为1、5、 10、20或30%时，染毒组肿瘤发生率应相应为20、30、 40、50或60%才有0.9以上的把握度获得阳性结果。
（三）剂量设计 一般使用三个染毒剂量组，一个对照组。 三个染毒剂量组，较低剂量为前一级较高剂 量的1/3至1/4，最低剂量最好相当于或低于 人类实际可能接触的剂量。最高剂量应为最 大耐受量。理想的最大耐受量不应致死，也 不引起可能缩短寿命的毒性表现和病理改变， 与对照组相比体重下降不大于10%。
化学致癌作用
外源化学物致癌作用卫秦芝公共卫生与热带医学学院研究意义：各种传染病营养不良症死因顺位的改变慢性退行性疾病意外伤害6.5215.2816.3721.6622.28比例(%)意外伤害呼吸系统心脏病恶性肿瘤脑血管病死因1999 6.56损伤中毒4.32消化系统6.61心脏病512.77呼吸系统8.79呼吸系统7.31消化系统417.23心脏病21.11恶性肿瘤7.51肺结核318.47脑血管病21.13脑血管病7.93传染病227.23恶性肿瘤22.65心脏病16.86呼吸系统1比例（%）死因比例(%)死因比例(%)死因200419841957顺位1957、1984、1999、2004年我国城市主要疾病死因构成比及死因顺位3致癌原因：遗传易感因素环境因素90%物理因素：辐射致癌化学因素：如：砷、苯、煤焦油生物因素：如：肿瘤病毒、癌变病毒最主要化学致癌的研究历史1775年——英国Pott烟囱工阴囊癌1895年——德国Rehn染料工人职业性膀胱癌1915年——日本山极和市川煤焦油试验性皮肤癌1934年——英国Kennway煤焦油分离出多环芳烃动物皮肤癌Case B-萘胺及联苯胺职业性膀胱癌1945年——英国Case癌：在毒理学中，它包括癌、肉瘤及良性肿瘤。
化学致癌作用（chemical carcinogenesis）：指化学物质引起或诱导正常细胞恶性转化并发展成肿瘤的过程。
化学致癌物（chemical carcinogen）：指凡能引起肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。
黄曲霉毒素、苯并(a)芘等。
化学致癌物①亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤；②多环芳香烃类，如苯并芘。
③芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；④烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等；⑤氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌；⑥碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；⑦氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。
⑧元素，如铬、镍、砷。
本章内容化学致癌过程（掌握）化学致癌机制（掌握）化学致癌相关的分子事件（了解）化学致癌物的分类（熟悉）化学致癌物筛查的基本方法（熟悉）第一节化学致癌过程一细胞癌变的多阶段学说z从正常细胞基因突变或表达改变，发展到癌细胞，直至癌转移，是一个多阶段，多基因调控，多因素参与的过程。
化学致癌作用
随着科学技术的不断发展，越来越多的新型化学致癌物质被发现和研究。这些物质可能 存在于我们的日常生活环境中，如食品、水源、空气等，对人类健康构成潜在威胁。
详细描述
近年来，研究者们通过各种实验手段和检测技术，发现了一些新型的化学致癌物质，如 多环芳烃、亚硝胺、甲醛等。这些物质在高温烹调、食品加工、装修材料等过程中产生， 具有强烈的致癌作用。研究这些新型致癌物质的来源、性质和作用机制，对于预防和控
03 化学致癌的影响因素
暴露量与癌症风险
暴露量
化学致癌物质暴露的量越大，癌症风 险越高。长期大量接触某些化学物质， 如苯、石棉、放射性物质等，会增加 患癌症的风险。
阈值
一些化学物质在一定暴露量以下不会 引发癌症，这个阈值因个体差异而异。 超过阈值，癌症风险增加。
暴露时间与癌症风险
暴露时间
接触化学致癌物质的持续时间越长， 癌症风险越高。长期接触某些致癌物 质会增加患癌症的风险。
暴露年龄
接触化学致癌物质的年龄越小，癌症 风险越高。儿童期接触某些致癌物质 可能增加未来患癌症的风险。
个体差异与癌症风险
遗传因素
个体遗传基因的差异对化学致癌 物质的敏感性和癌症风险有影响。 某些基因变异可能增加或降低个 体对致癌物质的易感性。
免疫系统
免疫系统的状态和功能对癌症风 险有影响。免疫系统较弱的人可 能更容易发生癌症。
险。
癌症筛查与早期诊断
定期筛查
根据个人情况，定期进行癌症筛查，如乳腺癌、宫颈癌、结直肠 癌等筛查。
早期诊断
一旦发现身体出现异常症状，应及时就医，以便早期诊断和治疗 癌症。
提高癌症意识
了解癌症的早期症状和危险因素，提高对癌症的警惕性，有助于 及时发现和治疗癌症。
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3．个体生长、发育所必需
“看家基因”House Keeper Genes
进化上高度保守性
4．仅在特定组织中具有潜在的致癌性
促进生长的功能
抑癌基因
(Tumor Suppressor Gene）
又称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），指对细胞生长、 增殖和分化起负性调节的基因;
癌基因的分类与功能
按功能分： 1、生长因子家族 v-Sis 2、跨膜酪氨酸激酶 v-Ros 3、膜相关酪氨酸激酶 v-Src 4、丝氨酸-苏氨酸激酶 v-Raf 5、RAS家族 v-H-Ras, v-K-Ras 6、核蛋白-v-Myc, v-Fos
按细胞内定位和生物学功能分类：
1. 生长因子, Int-2 2. 生长因子受体, EGFR 3. 信号传导分子, Fas 4. 转录因子, Myc 5. 细胞凋亡基因, Bcl-2 6. 细胞周期蛋白, CDK4
人类结肠癌多阶段模型
Vogelstein, B., et al. Genetic alterations during colorectal-tumor developm N. Engl. J. Med. 319:525, 1988.
化学致癌作用的机制
DNA损伤
表观遗传 变异
增殖异常 凋亡抑制
化学致癌学说：
一、亲电子剂学说 二、体细胞突变学说 三、癌基因学说 四、癌变的阶段学说
体细胞突变学说
理论依据：
致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变； 大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性； DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生，如着色性干皮病、
毛细血管扩张性共济失调等； 在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定
癌症已成为人类第一或第二位死因，超过艾 滋病、结核、疟疾致死病例的总和。
5000 4000
全球 中国
4000
3000
2000
1000 0
807 200
年新发病数
620 150
年死亡数
450 年病例数
➢ 发病率最高：肺癌、乳腺癌 和大肠癌
➢ 死亡率最高：肺癌、胃癌和 肝癌
➢ 患病率最高：乳腺癌
我国癌症死亡
年份 1994 2000 2025
死亡数 130万 140万 270万
现今活着的12亿人口中预计2亿将死于癌症
正常细胞为什么会转化成肿瘤细胞？
化学因素 物理因素 致瘤病毒 霉菌毒素
外源性因素
基因 异常
正常细胞
内源性因素
遗传因素
肿肿瘤瘤细细胞胞
病因学
1. 化学因素：多环芳烃、芳香胺及偶氮染料类、 亚硝胺类、植物毒素和金属类
组织细胞的病理改变从增生、 异型变、良性肿瘤、原位癌发展到 浸润癌和转移癌；
而在体外细胞水平上则要经过 永生化、分化逆转、转化等多个阶 段。
致癌过程有多种基因参与：
1. 原癌基因：Ras, Myc 2. 肿瘤抑制基因：P53, pRB 3. 凋亡相关基因：Bcl-2 4. DNA修复基因：BRCA1, MSH1, ATM
癌变的二阶段学说：
细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿 瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代 ，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。
遗传性视网膜母细胞瘤
双侧 早发 家族性
散发性视网膜母细胞瘤
单侧 晚发 散发性
化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关
• 与化学致癌物类型有关 烷化剂引起G A置换 苯并芘引起G T颠换
癌基因激活与肿瘤发生
正常功能：
1．与细胞生长有关 可促进生长
2．潜在致癌性
特定条件下：
原癌基因Proto-Oncogene 化学致癌物、病毒、放射线等
突变Mutation
“激活”Activation
重排Rearrangement
过量表Over-expression
癌基因Oncogene
扩增Amplification
化学致癌作用
Chemical Carcinogenesis
2010年10月
讲授内容
肿瘤流行病学和病因学 化学致癌多阶段学说 化学致癌机制 与化学致癌相关的分子事件 致癌物分类 化学毒物致癌性的判别 毒理学试验的策略转变
癌症发病
近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的 速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国 家及发展中国家；
2. 物理因素：电离辐射、阳光与紫外线、热辐 射、机械剌激
3. 生物因素：病毒（宫颈癌、鼻咽癌）、霉菌 毒素（肝癌）、寄生虫（大肠癌、肝癌）
4. 遗传因素
化学致癌过程
一个多因素、多基因参与的多阶段过程
致癌的过程大致分为三个阶段： 启动(initiation) 促进(promotion) 进展(progression)
累积作用或协同效应
个体的不同遗传背景对肿 瘤的发生发展有 重要影响：DNA修复能力缺陷→肿瘤易感
癌基因突变学说
什么是癌基因（oncogene）?
细胞中与v-src基因近缘的基因； 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传
信息，即癌基因的原型； 在正常情况下，原癌基因呈静止状态，对
细胞无害且具有重要生物学功能，如调节 细胞生长、分化、增殖等功能。
参与DNA修复和细胞凋亡等过程。
抑癌基因：P53基因生物学特性
P53 是细胞生长周期中的负 调节因子，与细胞周期的调控、 DNA修复、细胞分化、细胞 凋亡等重要的生物学功能有关。
DNA损伤 （如辐射）
低氧 P53 P21
癌基因的 激活
细胞凋亡
抑制周期蛋白依赖性 激酶（CDK)
阻断细胞周期运行
性； 肿瘤细胞来源于单细胞克隆； 癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞
中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分裂 传递给子代细胞。
肿瘤发生的单克隆学说
肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆
最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞 向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最 后形成肿瘤。
Knudson： two hit hypothesis
• 与肿瘤类型有关 肺癌 K-Ras基因常见G T颠换 结肠癌K-Ras基因常见G A置换 原发肝癌P53基因常见 249G T颠换 结肠癌P53基因常见 G A置换
不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以 至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不 同的。
多种环境致癌物，致癌因子或条件可协同作 用：体内：活