二甲双胍抗肺癌机制的研究进展
综 述二甲双胍抗肺癌机制的研究进展蒋永源，罗 虎综述，周向东审校 ［摘要］ 糖尿病和肺癌均是世界范围内的常见病，严重影响人类身体健康。
近年流行病学研究显示：糖尿病可能增加肺癌的发病率，是肺癌发生的危险因素之一。
二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物，具有降低肺癌发病率的作用，同时其本身可能具有抗肿瘤活性，但其作用机制仍不清楚。
深入研究二甲双胍的作用机制，有望降低糖尿病患者肺癌发病率，同时可为肺癌的临床治疗提供新的靶点。
文中就二甲双胍抗肺癌的可能作用机制作一综述。
［关键词］ 二甲双胍；肺癌；作用机制 ［中图分类号］ Ｒ９７９．１ ［文献标志码］ Ａ ［文章编号］ １００８－８１９９（２０１４）１０－１１１４－０４作者单位：４０００３８重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科［蒋永源（医学硕士）、罗 虎、周向东］通讯作者：周向东，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｉａｎｇｄｏｎｇｚｈｏｕ＠１２６．ｃｏｍAdvance on mechanisms of metformin ′s anti －lung －cancer activityＪＩＡＮＧＹｏｎｇ－ｙｕａｎ，ＬＵＯＨｕreviewing ，ＺＨＯＵＸｉａｎｇ－ｄｏｎｇchecking（Respiratory Medicine ，Southwest Hospital ，Third Millitary Medical University ，Chongqing ４０００３８，China ） ［Abstract ］ Ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｒｅｃｏｍｍｏｎｄｉｓｅａｓｅｓｗｏｒｌｄｗｉｄｅ，ｗｈｉｃｈｈａｖｅａｓｅｒｉｏｕｓｉｍｐａｃｔｏｎｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｈａｓｆｏｕｎｄｔｈａｔｄｉａｂｅｔｅｓ，ｗｈｉｃｈｍａｙｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｏｆｌｕｎｇｃａｎｃ－ｅｒ．Ｔｈｅｍｅｔｆｏｒｍｉｎ，ａｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｄｒｕｇｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｃａｎｄｅｃｒｅａｓｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｍａｙｈａｖｅａｎａｎｔｉ－ｌｕｎｇ－ｃａｎｃｅｒｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ，ｂｕｔｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｒｅｕｎｃｌｅａｒ．Ｔｏｍａｋｅａｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｒｅｄｕｃｅｔｈｅｍｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄｉｓｐｏｓｓｉｂｌｅｔｏｈｅｌｐｕｓｆｉｎｄａｎｅｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ．Ｔｈｅａｉｍｏｆｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｓｔｏｒｅｖｉｅｗｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｍｅｔｆｏｒｍｉｎ′ｓａｎｔｉ－ｌｕｎｇ－ｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ． ［Key words ］ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ；Ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ；Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ0 引 言 糖尿病和肺癌是世界范围内的常见疾病，严重威胁人类健康，其中糖尿病患者大多数为２型糖尿病［１－３］。
流行病学资料显示：糖尿病会增加肝癌［４－５］、结直肠癌［６］和胰腺癌［５］等恶性肿瘤的发病率。
国内研究报道２型糖尿病会增加肺癌的发病率［２，７－９］，２型糖尿病患者并发恶性肿瘤肺癌发病率位于前列［７，９］。
由于降糖药物可能降低２型糖尿病患者的肺癌发病率，因此越来越受到临床的重视。
二甲双胍是双胍类药物的代表药物，长期作为治疗２型糖尿病一线药物。
它不仅具有降血糖作用，研究证实其同样具有抗肿瘤的生物学效应。
深入研究二甲双胍的作用机制，有望降低糖尿病患者肺癌发病率，同时可为肺癌的临床治疗提供新的靶点。
本文就二甲双胍在２型糖尿病并发肺癌患者中的治疗作用及其抗肺癌机制作一综述。
1 二甲双胍对患有２型糖尿病的肺癌患者的影响 二甲双胍是治疗２型糖尿病最常用的口服降糖药之一，它的使用对这类患者有保护作用，国内外均有研究证实了这一发现［２，１０－１１］。
二甲双胍的保护作用不仅表现在它与较低的肺癌发生率有关（２５．０％vs ３０．３％，P ＜０．００１）［１２］，还表现在它的使用能使肺癌患者获得生存受益。
Ｃｕｒｒｉｅ等［１１］比较了患肺癌或其他实体肿瘤的２型糖尿病患者使用二甲双胍及其他药物的病死率，结果发现二甲双胍能够降低病死率（ＨＲ＝０．８５［０．７８～０．９３］）。
一项国内多中心研究分析了并发非小细胞肺癌的２型糖尿病患者使用不同降糖药的生存率，结果发现予以二甲双胍治疗的患者组生存率高于予以胰岛素或者其他药物治疗的患者组（分别是８．４个月、４．７个月、６．４个月，P ＜０．０５）［１３］。
二甲双胍对抗肺癌的生物学活性呈浓度及时间依赖性增强［１４－１６］。
因此，当糖尿病及肺癌并存时，临床医师或许应该优先考虑二甲双胍进行治疗，并长期规律服用。
2 二甲双胍抗肺癌可能机制2．1 活化肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）／腺苷酸活化蛋白激酶（AMP－activated protein kinase，AMPK）通路 ＬＫＢ１作为ＡＭＰＫ的上游激酶，其本质是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白酶，具有抑癌作用。
二甲双胍可以激活ＬＫＢ１／ＡＭＰＫ通路，活化的ＡＭＰＫ可使能量代谢由合成代谢转变为分解代谢，从以下３方面达到降低血糖水平的目的［１７－１８］：①促进外周组织利用葡萄糖，抑制肝糖异生；②增加肌肉对葡萄糖的摄取，促进脂肪酸氧化，抑制脂肪酸及胆固醇的合成；③改善胰岛素敏感性。
肿瘤细胞是高耗能细胞，这一点从来源上减少了肿瘤细胞的能量来源，从而限制肿瘤的生长和增殖，有望成为肿瘤治疗的新靶点。
2．2 雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapa－mycin，mTOR）途径 ｍＴＯＲ是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，ｍＴＯＲ活性异常已证实与包括肺癌［１９］在内的多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关。
ｍＴＯＲ接受包括ＬＫＢ１／ＡＭＰＫ通路在内的多个信号通路的调节［２０］。
Ｌｉｎ等［１８］通过肺癌细胞株ＡＳ２／Ｓ３Ｃ证实二甲双胍通过ＬＫＢ１－ＡＭＰＫ－ｍＴＯＲ途径抑制信号转导子和转录激活子３活性，增强顺铂的细胞毒性。
但Ｍｅｍｍｏｔｔ等［２１］在Ａ／Ｊ小鼠肺组织中发现二甲双胍抑制肿瘤发生的效应与抑制ｍＴＯＲ相关，而二甲双胍抑制ｍＴＯＲ不依赖于ＡＭＰＫ活性，而与胰岛素样生长因子１／胰岛素受体磷酸化作用及胰岛素样生长因子１和胰岛素循环水平下降有关。
ＬＫＢ１的体细胞突变是肺癌细胞频繁发生的事件［２２］，因此，二甲双胍通过多个上游通路调节ｍＴＯＲ途径并不依赖ＡＭＰＫ活性，这是二甲双胍作为化学预防剂的一个优势。
2．3 诱导细胞周期停滞 细胞周期是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，分为间期（Ｇ期）与分裂期（Ｍ期）２个阶段。
间期又分为ＤＮＡ合成前期（Ｇ１期）、ＤＮＡ合成期（Ｓ期）与ＤＮＡ合成后期（Ｇ２期）３期。
整个细胞周期中主要有Ｇ１／Ｓ和Ｇ２／Ｍ２个主要细胞关卡。
武宁和李强［１５］通过体外增殖实验发现二甲双胍可使Ａ５４９腺癌细胞停滞于Ｇ１期（P＜０．０５）。
另外在３种肺腺癌细胞系ＲＥＲＦ－ＬＣ－ＡＩ、ＩＡ－５、ＷＡ－ｈＴ中，该结果亦得到了验证［２３］。
在结肠癌细胞系ＨＣＴ１１６［２３］和骨肉瘤细胞系Ｕ２ＯＳ［２４］中已证明了二甲双胍增加ｐ５３的活性，从而使细胞周期停滞在Ｇ１期；因此ｐ５３可能在二甲双胍诱导肿瘤细胞细胞周期停滞中起到了一定的作用，但是否适用于肺癌细胞还待进一步研究。
2．4 诱导细胞凋亡 细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡，是一个主动的过程，涉及到一系列基因的激活、表达以及调控等作用。
二甲双胍可能通过多种机制包括诱导细胞凋亡抑制多种组织类型的人肺癌细胞系的增殖［２１］。
其中，二甲双胍可能通过丝裂原激活的蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）信号传导通路和上调ＧＡＤＤ１５３促进细胞凋亡。
ＭＡＰＫ本质是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白酶，参与多种细胞反应的调节。
Ｊｕｎ氨基末端激酶（ｊｕｎＮ－ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｄｎａｓｅ，ＪＮＫ）和ｐ３８ＭＡＰＫ是ＭＡＰＫ中２个亚族。
ＪＮＫ和ｐ３８ＭＡＰＫ通路在细胞凋亡中发挥重要作用。
应用特异性阻滞剂阻断ＪＮＫ和ｐ３８ＭＡＰＫ通路可以部分降低二甲双胍对肺腺癌细胞株细胞凋亡的诱导作用［１６］。
生长停滞和ＤＮＡ损伤基因（ｇｒｏｗｔｈａｒｒｅｓｔａｎｄＤＮＡｄａｍａｇｅ１５３，ＧＡＤＤ１５３）属于ＣＣＡＡＴ／增强子结合蛋白同源蛋白家族的一员，是一种凋亡相关基因。
随着二甲双胍对肺腺癌细胞系干预时间的延长，细胞内GADD１５３基因的表达也随之增强，而抑制ＧＡＤＤ１５３后明显减弱了二甲双胍对细胞凋亡的诱导作用［１６］。
2．5 二甲双胍对化疗药物的疗效的影响 流行病学资料显示二甲双胍能够提高患有糖尿病的非小细胞肺癌患者的化疗疗效［１３］。
在老鼠肺腺癌移植瘤模型中，二甲双胍和多柔比星联合治疗，减少多柔比星剂量并不影响肿瘤复发率［２５］，提示二甲双胍可以增加肺腺癌细胞对多柔比星的化疗敏感性。
Ｔｓｅｎｇ等［２６］用二甲双胍和紫杉醇同时治疗肺腺癌细胞株对比单用二甲双胍或紫杉醇，二甲双胍能够提高紫杉醇的细胞毒性，这与二甲双胍对ｐ３８ＭＡＰＫ通路的抑制效应有关。
二甲双胍与顺铂共同作用对肺腺癌细胞株Ａ５４９和ＮＣＩ－Ｈ１２９９的抑制作用明显优于单用顺铂，这一效应可能与它们抑制肿瘤细胞增殖的机制不同有关［１５］。
而有研究指出，二甲双胍通过ＬＫＢ１－ＡＭＰＫ通路和可能ｍＴＯＲ依赖的机制抑制信号转导子和转录激活子３活性，克服肿瘤耐药性，提高顺铂疗效［１９］。
关于顺铂和二甲双胍的相互作用还存在着争论，Ａｓｈｉｎｕｍａ等［２３］指出二甲双胍和顺铂在多个肺癌细胞系中的存在拮抗作用。
综上所述，大多文献支持二甲双胍具有增强化疗药物疗效的作用，能减少化疗药物用量，减轻患者痛苦。
但二甲双胍对化疗药物的疗效的影响仍存在争议。
2．6 二甲双胍对靶向药物的疗效的影响 靶向药物治疗是近几年肺癌治疗的热点，能有效干预受肿瘤表达的标志分子的调控及肿瘤发生相关的信号通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果［２７］，其中ＥＧＦＲ是最重要的靶点［２８］。
目前应用比较多的药物有单克隆抗体，包括西妥昔单抗，及小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼［２７－２８］。
其中西妥昔单抗与二甲双胍的相互作用未见文献报道。
Ｍｏｒｇｉｌｌｏ等［２９］发现二甲双胍和吉非替尼在野生型LKB１基因非小细胞肺癌细胞中具有协同作用。
Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏｔｔｉ等［３０］的个案报道称在患有多种临床疾病的肺癌患者，使用厄洛替尼有发生肝炎的风险，此时使用二甲双胍会有乳酸酸中毒的风险。
二甲双胍抗肺癌机制的研究进展
二甲双胍抗肺癌机制的研究进展蒋永源;罗虎(综述);周向东(审校)【摘要】糖尿病和肺癌均是世界范围内的常见病，严重影响人类身体健康。
近年流行病学研究显示：糖尿病可能增加肺癌的发病率，是肺癌发生的危险因素之一。
二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物，具有降低肺癌发病率的作用，同时其本身可能具有抗肿瘤活性，但其作用机制仍不清楚。
深入研究二甲双胍的作用机制，有望降低糖尿病患者肺癌发病率，同时可为肺癌的临床治疗提供新的靶点。
文中就二甲双胍抗肺癌的可能作用机制作一综述。
%Diabetes and lung cancer are common diseases worldwide , which have a serious impact on human health .Recently epidemiologic research has found that diabetes , which may enhance the incidence of lung cancer , is one of the risk factors of lung canc-er.The metformin, a first-line drug for treatment of type 2 diabetes, can decrease the incidence of lung cancer and may have an anti-lung-cancer bioactivity ,but its mechanisms are unclear .To make a further study of the mechanisms is expected to reduce the morbidity and is possible to help us find a new therapeutic target .The aim of this article is to review the potential mechanism of the metformin′s anti-lung-cancer activity .【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】4页(P1114-1117)【关键词】二甲双胍;肺癌;作用机制【作者】蒋永源;罗虎(综述);周向东(审校)【作者单位】400038 重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科;400038 重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科;400038 重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科【正文语种】中文【中图分类】R979.10 引言糖尿病和肺癌是世界范围内的常见疾病，严重威胁人类健康，其中糖尿病患者大多数为2型糖尿病［1-3］。
二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展
•综述与迅雇•J Med Res,Apr2019,Vol.48No.4二甲双脈抗肿瘤作用机制研究进展李建强贾振常凯旋孙成武晓慧徐玉乔摘要近年来大量研究表明一线降糖药物二甲双脈在肿瘤治疗领域表现出较为明显的作用"其抗肿瘤的主要机制为：二甲双脈能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡.改善肿瘤细胞微环境等。
此外，二甲双肌还能够降低肿瘤的转移潜能及增强肿瘤细胞对化疗反应的敏感度等.从以上这些方面可以看出二屮双脈具有很大研究潜力及广阔的应用前景本文总结了近10年的研究成果，总结二甲双脈在抗肿瘤方面的作用机制，为将二甲双脈或者双脈类药物应用于抗肿瘤治疗方面奠定了良好的理论基础"关键词二甲双脈肿瘤微环境侵袭和转移作用机制靶向治疗中图分类号R73O.5文献标识码A DOI10.11969/j.issn.1673-548X.2019.04.034二甲双M(metformin)作为临床上常用的一线降糖药，能够有效控制糖尿病患者的血糖水平，在糖尿病的治疗领域中被广泛应用。
近年来许多研究结果表明Met能有效控制糖尿病患者癌症的发生率，且其在多种癌症中有一定抗肿瘤的作用。
就当前来看，其抗肿瘤的具体作用机制还不够明确。
一、二甲双肌可抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡大量实验研究表明，二甲双弧可以诱导激活AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)信号转导通路，此通路的激活能够加速细胞凋亡过程，抑制肿瘤细胞增殖。
1.二甲双弧激活AMPK信号转导通路抑制肿瘤细胞增殖:AMPK信号转导通路作为组织细胞中最重要的能量代谢调节通路，它的激活能够激活组织细胞内的分解代谢途径，严重抑制合成代谢途径'o众所周知，肿瘤细胞的代谢比一般正常细胞的代谢更加旺盛，其增殖和分化会消耗掉大量的能量，而AMPK 信号转导通路的激活从根本上减少了能量的产生，使肿瘤细胞处于“饥饿”的状态，从而起到“釜底抽薪”的作用，使之增殖速度受到大幅度抑制；除此之外，AMPK信号转导通路的激活限制了脂肪合成和脂质基金项LI:国家自然科学基金资助项目(31400722)；陕西省重点研发项目(2018SF-015)作者单位：710032西安，空军军医大学基础医学院病理学教研室、空军军啜大学第一附属医院病理科(李建强、武晓慧、徐玉乔)；710032西安，空军军医大学基础戻学院学员四大队(李建强、常凯旋);710032西安，空军军医大学基础医学皖(贾振、孙成)(注：李建强和贾振为共同第一作者)通讯作者：徐E养，医学博士，副教授，电子信箱:yuqiaoxu@fmmu. e( 代谢过程，从而间接抑制肿瘤细胞增殖2o Jie等'的研究结论恰好论证了这一点。
二甲双胍抗肿瘤机制研究进展
率， 这与 Ｎ ｏ ｔ ｏ 等［ ３ ］ 研究结果相一致。 最新研究也表 明二 甲双胍
可用于肿瘤的预防和治疗［Biblioteka 。这些研究均证 实二 甲双胍具有
究 尚处 于起步 阶段 ， 有 待进一步深 入研究 。 ２ ． ４ 抑 制肿瘤 新 生血 管生成 和炎 症反 应 肿瘤 的生 长 与 转移 与血管 的生成 密切相关 ，血管 的生成 受多种生 长 因子 的调控 ．其 中具有 促进 内皮 细胞增殖及血 管再生功 能的血 管 内 皮生 长 因 子 （ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ｌ ａ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ，Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ） 尤其 重要 。研 究证 实 ， 二 甲双 胍通 过抑 制胰 岛 素和 Ｉ Ｇ Ｆ ． １ 诱导的 Ｈ Ｉ Ｆ ． １ ａ和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ表 达 ， 进 而 抑 制血 管 生成 ］ 。最 近Ｋ ｏ ｈ等 ［ １ ６ ］ 研究发现 ， 二 甲 双胍 通 过抑 制 肠 道 上皮 细 胞 Ｎ Ｆ ． Ｋ Ｂ的活性 ， 降低小 鼠结 肠炎和结肠 炎相关肿瘤 的发生 。
Ａ ＭＰ Ｋ对 细胞 的生 长 、增 殖等 作用 主要通过 对 ｍＴ Ｏ Ｒ的调 控来实 现【 。 ・
基 因刺激等 造成 的细胞 生长 失控 和癌变 研究 的重要 屏障 ． 衰老机 制是 细胞 重要 的肿瘤抑 制机制 之一 。Ｗｉ ｌ ｌ ｉ ａ ｍｓ 等［ １ ７ ］
研究发 现 ，二 甲双胍 通过促进 细胞的衰老 抑制三 阴性 乳腺
癌细胞增 殖 。另外 ， Ｊ ａ ｖ ｉ ｅ ｒ 等［ ］ 报道 ， 二 甲双胍 通过加 快应 激诱导衰 老的发生 和降低其发生 的阈值 ，使肿 瘤细胞 的生
长受到抑制 和延缓与 衰老相关疾病 的发生 ，从 而预 防癌 症 的发生 。 我们 的研究发 现 ， 低 浓度二 甲双胍通过激 活 Ａ ＭＰ Ｋ
二甲双胍抗肺癌作用及其机制研究概述_辛文秀
二甲双胍对肺癌具有治疗作用。Ashinuma 等［14］研究证 实，体外实 验 中，二 甲 双 胍 可 诱 导 肺 癌 细 胞 ＲEＲF-LC-AI、 A549、IA-5 和 WA-HT 等周期阻滞，抑制其生长。Wu 等［15］ 研究发现，低剂量二甲双胍 （ 5 mmol·L － 1 ） 可诱导人肺癌细
糖尿病是一类以慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾 病，此病的发生与胰岛素分泌及其作用缺陷密切相关。糖尿 病患者中约有 95% 的患者为 2 型糖尿病（ T2DM） 。研究显 示，T2DM 除了可引起心血管疾病、神经系统疾病、肾病及视 网膜病变外，还与肺癌、肝癌、肠癌、肾癌及乳腺癌等多种恶性 肿瘤的发生及发展密切相关［1 ～4］。临床试验及流行病学调查 显示，T2DM 与肿瘤相互作用的机制可能与高胰岛素血症及 胰岛素抵抗相关。血清胰岛素水平升高，胰岛素可作用于上 皮细胞，或通过影响其他调节分子如激活胰岛素样生长因子、 性激素和脂肪因子等，直接或间接的促进肿瘤有丝分裂及血 管生成［5 ～7］。越来越多的研究表明，传统降糖药物如胰岛素、 胰岛素增敏药、胰岛素分泌促进药等均可能影响肿瘤的发病 率及死 亡 率。二 甲 双 胍 是 双 胍 类 口 服 降 糖 药，用 于 治 疗 T2DM。据统计，世 界 范 围 内 二 甲 双 胍 的 使 用 人 数 超 过1． 2 亿［8］。近年来，大量临床前、流行病学及临床研究结果显示， 二甲双胍可以抑制肿瘤细胞增长与繁殖。与其他降血糖药物 相比，二甲双胍可预防肿瘤发生，甚至具有改善肿瘤预后的作
二甲双胍与癌症的相关研究进展
214二甲双胍与癌症的相关研究进展王显红1，姜盼盼3，董昌宏1，权金星2*（１．甘肃中医药大学，甘肃 兰州 ７３００００；２．甘肃省人民医院内分泌科，甘肃 兰州 ７３００００；３．宁夏医科大学，宁夏 银川 ７５００００）摘 要：肥胖、胰岛素抵抗、２型糖尿病是多种癌症的风险因素，二甲双胍作为２型糖尿病治疗的首选药物之一，基于临床中使用二甲双胍治疗的观察性研究发现该药物可降低癌症发生风险、并且可改善某些癌症治疗后临床转归。
其具体作用机制尚无明确，有学者认为ＡＭＰ激酶通路的激活可抑制肿瘤的发生和发展，减少胰岛素抵抗以及降低高胰岛素血症等，可能是二甲双胍抗癌的重要机制。
二甲双胍降低癌症风险及改善转归的证据不足，大量基础实验、临床随机试验正在进行中。
关键词：糖尿病；二甲双胍；癌症；发生率；转归中图分类号：Ｒ７３０．５ 文献标识码：Ａ作者简介：王显红，甘肃中医药大学。
通讯作者：权金星，甘肃省人民医院内分泌科。
目前研究表明糖尿病（DM）甚至高胰岛素血症、胰岛素抵抗均与癌症风险相关，在肝、胰腺、子宫内膜、结肠、乳腺和膀胱癌中最为显著，主要因长期高水平血糖和胰岛素促进生长作用；二甲双胍（MET）用于癌症预防和治疗的临床观察性研究表明：糖尿病患者使用MET 可显著降低癌症发病率；一些非糖尿病癌症患者使用MET 治疗的临床试验也取得了令人鼓舞的结果[1]。
二甲双胍的安全性、有效性和耐受性较好，并拥有多重效应，它可以通过激活AMP 激酶，AMP 激酶反过来抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）；非AMPK 依赖的保护通路可能包括减少胰岛素、胰岛素样生长因子-1、瘦素、炎症通路和增强脂联素，这些都可能在抗癌机制中发挥作用[2]。
但也有研究报道MET 与癌症的关系并非存在相关性。
1 糖尿病与癌症：流行病学在1型和2型糖尿病（T2DM）中癌症发病率似乎都在增加。
一项荟萃分析结果显示糖尿病与癌症的发生相对风险度（RR）增加10％（RR=1.10，95％CI ：1.04-1.17）[3]。
二甲双胍抗肿瘤作用机制的研究进展
有降血糖作 用， 还有抗 肿 瘤 的生 物效 应。流 行病 学 资料 显
示 ， 甲 双胍 能 降低 肿 瘤 的 发 病 率 和 病 死 率 … 。体 外研 究 证 二 明 二 甲双 胍 能通 过 激 活 Ｌ Ｂ ／ ＭＰ Ｋ １Ａ Ｋ通 路 ， 抑 制 肿 瘤 细 Ｊ来 胞 生长 ， 导 肿 瘤 细 胞 细 胞 周 期 停 滞 及 细 胞 凋 亡 Ｊ 体 内研 诱 。
化 疗药物合 用时可增强化 疗的敏 感性 ， 除肿瘤 干细胞 ， 清 激
活肿 瘤 免 疫 。二 甲 双胍 还 能 抑 制 未 折 叠 蛋 白质 应 答 （ ｎｏ－ ｕｆｌ
ｄｄｐｏｅ ｓｏｓ ， Ｐ ， 使 肿 瘤 细 胞 发 生 凋 亡 。 二 甲双 ｅ ｒｔ ｎｒ ｐｎｅＵ Ｒ）促 ｉ ｅ
ｃｉ Ｅ Ｃ Ｋ ｌ ／ Ｄ ２复 合 体 活 性 ， 而 阻 止 细 胞 从 Ｇ ｎ 从 。期 进 入 Ｓ
核细胞 内与细胞能量代谢有 关的激酶 ，Ｍ Ｋ的活性 受细胞 中 ＡＰ
能 量 变化 的 调 节 ， 细 胞 处 于 能 量 缺 乏 或 应 激 状 态 时 ， Ｍ ／ 当 Ａ Ｐ
Ａ Ｐ比 值 升 高 。 导 Ａ Ｐ 活 化 。研 究 发 现 ， 甲 双 胍 能 Ｔ 诱 ＭＫ 二
使 Ｄ Ａ断裂成 小片断， Ｎ 导致细胞凋亡 。
２ 降低循环 中的胰 岛素和 Ｉ Ｆ Ｇｓ
高胰 岛素血症 、 岛素抵 抗及细胞膜上胰 岛素 受体 表达 胰 异常可 能导致 细胞增 殖、 凋亡异常 ，导致肿 瘤发 生。Ｉ Ｆ 是 Ｇｓ
一
６ 激活免疫系统
肿 瘤 抗 原 经 抗 原 提 呈 细胞 加 工 和 处 理 后 ， 激 活 Ｃ ８ 能 Ｄ
Ｔ淋 巴细胞 ， 而在肿瘤免疫过程 中， 巴细胞起 着关键性 的 Ｔ淋
二甲双胍在抗癌领域的研究进展
二甲双肌在抗癌领域的研究进展熊惠娟，王宇静，李向华，胡春弟，王小波*(湖北科技学院药学院，湖北咸宁437100)摘要:二甲双弧是一种天然产物的衍生物，后被发现具有十分强大的降糖效果，至今仍然被看作是治疗2型糖尿病的一线药物。
随着对二甲双弧的生理活性和作用机制更深入的了解,发现它在抗癌、抗衰老、抗炎等方面也极具潜力。
尤其在抗癌方面的探索已有一些重要进展，为二甲双弧的“老药新用”和“小分子，大功能”开启了序幕。
同时，关于二甲双弧在癌症治疗方面的作用机制还不深入，尚未达成共识。
本文综述了近几年单独使用二甲双弧、与其它抗癌药物联用及与其它抗癌疗法结合等方法在抗癌领域中的研究进展，旨在阐明二甲双弧对不同癌症所发挥的作用效果,并进一步了解它们的作用机理和具备的市场潜力，以期未来能够更深入和全面的理解二甲双弧的抗癌机制与临床应用范围，并由此开发出更有效、毒副作用更小的弧类抗癌药。
关键词：二甲双弧;抗癌；协同治疗中图分类号:R730.53文献标识码:A文章编号：2095-4646(2021)02-0174-05开放科学(资源服务)标识码(OSID):DOI：10.16751/ki.20954646.2021.02.01741922年,Werner等⑴合成了二甲双肌及相关的双肌类化合物，为二甲双肌的广泛应用奠定了基础。
二甲双肌作为小分子药物，它具有廉价、安全、容易被吸收等特点。
多项研究表明，二甲双肌可通过激活腺昔活化蛋白激酶(AMPK),抑制mTOR信号通路和胰岛素样生长因子信号转导来阻碍肿瘤细胞增殖［旳，能活化抑癌基因P53来阻滞肿瘤细胞周期以及诱导细胞凋亡，还可以通过调节细胞线粒体中的能量供需平衡来达到抑制肿瘤的效果,这些功能使二甲双肌能够降低由2型糖尿病引起的肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、乳腺癌和膀胱癌等癌症的风险⑺。
Bowker 等⑻的研究结果表明，接受二甲双肌治疗的糖尿病患者的相关癌症死亡率明显比接受磺类降糖药物或胰岛素患者的相关癌症死亡率低。
二甲双胍抗肿瘤机制研究进展二甲双胍机制
二甲双胍抗肿瘤机制研究进展二甲双胍机制二甲双胍（Metformin）是一种用于治疗2型糖尿病的口服降血糖药物，它通过抑制肝糖原的形成、减少肝糖原分解和促进周围组织对葡萄糖的利用，起到降低血糖的作用。
然而近年来的研究发现，二甲双胍不仅对糖尿病患者的高血糖有显著疗效，还具有抗肿瘤的潜力。
关于二甲双胍的抗肿瘤机制研究已经取得了一定的进展。
首先，二甲双胍可以通过激活AMPK（AMP-activated protein kinase）信号通路来抑制肿瘤细胞的增殖和生长。
AMPK是一种广泛存在于细胞中的蛋白激酶，在细胞能量代谢和平衡的调控中起到重要作用。
二甲双胍可以通过增加细胞内AMP/ATP的比值，激活AMPK信号通路，从而抑制肿瘤细胞的能量代谢和增殖。
研究表明，AMPK的激活可以通过抑制mTOR（mammaliantarget of rapamycin）信号通路、靶向肿瘤干细胞和调节肿瘤细胞的凋亡等多个途径来抑制肿瘤发生和发展。
其次，二甲双胍还可以通过改变肿瘤细胞的代谢模式来抑制肿瘤生长。
肿瘤细胞的代谢模式与正常细胞存在明显的差异，主要表现为更倾向于无氧糖酵解和乳酸生成。
二甲双胍可以抑制肿瘤细胞的无氧糖酵解，并促使其转向有氧氧化磷酸化，从而减少肿瘤细胞的生长和存活。
此外，二甲双胍还可以改变肿瘤细胞的微环境，增加肿瘤细胞的代谢途径多样性，从而增加对抗肿瘤药物的敏感性。
最后，二甲双胍还可以通过抑制炎症反应、调节肿瘤免疫应答和降低胰岛素、胰高血糖素等内分泌激素的水平来抑制肿瘤的发生和发展。
研究表明，二甲双胍可以通过抑制肿瘤细胞产生炎症因子和促血管生成因子来减少肿瘤的生长和侵袭。
此外，二甲双胍还可以增加肿瘤患者的免疫应答能力，提高肿瘤治疗的效果。
总的来说，二甲双胍作为一种口服降血糖药物，具有广泛的抗肿瘤作用。
其主要机制包括通过激活AMPK信号通路、改变肿瘤细胞的代谢模式、抑制炎症反应和调节肿瘤免疫应答等方式来抑制肿瘤生长和发展。
二甲双胍与肺癌关系的研究进展
ｏ ｒ Ｔ Ｏ Ｒ通路 激 活后 ， 可 以通 过抑 制靶 分 子 核糖 体 蛋白 Ｓ ６ 激酶 １ 和真 核细胞转 录起始 因子 ４ Ｅ结合 蛋 白 １ 的活性 ， 进而促 进蛋 白质合 成＿ ９ ］ 。研究 表 明 ， 二 甲双
胍可以通过激活 Ａ Ｍ Ｐ Ｋ ， 使结节 ｌ 生 硬化复活物 ２ （ Ｔ Ｓ Ｃ ２ ） 磷酸化 ， 进 而抑 制 ｍＴ Ｏ Ｒ通路 ， 使得 肺 癌 细胞 生 长增
效。 自Ｅ ｖ ａ ｎ ｓ 等Ｅ ¨ 首次提出服用二 甲双胍能降低 ２ 型 糖尿病患者肿瘤发病率后 ， 各 国学者通过流行病学调 查、 分子生物学研究 以及临床疗效观察 等手段 ， 不断 发 现二 甲双 胍对 肺癌 有 良好 的干 预效 应 ， 能够 延 长肺 癌 患者 寿 命 ２ ］ 。本 文 将从 二 甲双胍 与 肺 癌 关 系 的流 行病学 、 二 甲双胍 抑制 肺 癌 的机 制 以及 临 床治 疗等 内 容予 以综 述 。 １ 二 甲双 胍 与肺癌 关 系 的流行 病学 研究 二甲双胍作为一线降血糖药 ， 在治疗糖尿病的同 时能否降低肺癌发生风险 ， 多国学者对此问题展开 了 流 行病学 研究 。 一项 Ｍｅ ｔ ａ 分 析结果 表 明二 甲双胍使 糖 尿 病 患者并 发 肺癌 的 风险 降低 １ ５ ％左右 Ｅ ； Ｔ ａ ｎ等 Ｅ 的研究结果也显示， 相对于使用胰岛素或其他降血糖药 物， 服用二 甲双胍却 能够提高非小细胞肺癌 （ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ） 合 并 ２型糖 尿 病 患者 的生 存率 。蒋永 源 在 临床试 验 中选 择若 干名 已患 糖 尿病 且 １ 年 后罹 患肺 癌 的病人 作 为病 例组 ， 对 照组 则选 择相 同数 量 且 １ 年后 未 合并 肺 癌 的糖尿 病 患者 ， 结果 发现 病 例组 中选 择 二 甲双胍 与磺 酰 脲类 药 物合用 的情 况 较对 照组 多 ， 同时病 例组 中单独使用二甲双胍 的患者少于对照组 ， 差异均具统 计学意义 ， 结果提示单独服用二 甲双胍可能会降低 ２ 型糖 尿病 患 者 的肺癌 发病 率 。 但Ｓ ｕ ｉ ｓ ｓ ａ 等 通过 病例 对 照研究 发 现 ， 长期 服用 二 甲双胍 的 ２型糖 尿病 患者 罹患 肺癌 的风 险并 未 显著 降低 。
二甲双胍抗肿瘤机制研究新进展
ｐｒｏｃｅｓｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄＭ１／Ｍ２ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｒａｔｉｏｉｎｐｓｏｒｉａｓｉｓ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２０１６，１９７（６）： ２１３１２１４４． ［３０］ 刘芬，文丽君，刘海燕．ＩＬ３５研究进展［Ｊ］．免疫学杂志，２０１１， ２７（７）：６３０６３２． ［３１］ ＮＩＮＧＸ，ＪＩＡＮＺ，ＷＡＮＧＷ．Ｌｏｗｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ３５ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＴｏｈｏｋｕＪＥｘｐＭｅｄ，２０１５， ２３７（２）：７７８２．
基金 项 目：合 肥 市 第 五 周 期 医 学 重 点 专 科 建 设 项 目 （合 卫 科 教 〔２０１６〕２５６）
通信作者：秦侃，男，副 教 授，硕 士 生 导 师，研 究 方 向：临 床 药 学 及 药 事管理，Ｅｍａｉｌ：ｑｉｎｋａｎ９９＠１６３．ｃｏｍ
组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肠道葡萄糖的吸 收。近年来，流 行 病 学 研 究 发 现，糖 尿 病 患 者 肿 瘤 的发病率 高 于 一 般 非 糖 尿 病 人 群［２］。 美 国 糖 尿 病 学会和美国癌症协会于 ２０１０年联合发表了《糖尿 病与癌症共识报告》［３］，报告指出糖尿病（主要是 ２ 型糖尿病）与肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结肠癌 ／直 肠癌、乳腺 癌、膀 胱 癌 的 患 病 风 险 增 加 有 关。 本 文 通过相关文献检索，就二甲双胍与肿瘤的机制及临 床研究进行综述。 １ 消化系统肿瘤 １．１ 食管癌 Ｆｅｎｇ等［４］研究发现，二甲双胍通过 诱导肿瘤细胞凋亡及自噬，可选择性抑制食管鳞状 上皮癌细胞的增殖，而对正常食管鳞状上皮细胞无
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安 徽 医 药 ＡｎｈｕｉＭｅ，２２（３）