2、清洁验证
车间清洁验证方案 (2)
车间清洁验证方案车间清洁验证方案是为了确保车间的清洁状态符合标准和要求，保障生产环境的卫生和安全。
以下是一种常见的车间清洁验证方案：1. 清洁标准确定：根据车间的具体情况，制定清洁标准，包括车间区域、设备、工具等的清洁要求。
清洁标准可以参考相关行业的标准，也可以根据企业的具体需求进行制定。
2. 清洁检查频率确定：确定清洁检查的频率，一般可以分为日常清洁、定期清洁和临时清洁。
日常清洁一般由车间工作人员负责，定期清洁可以由专门的清洁人员负责，临时清洁则根据需要进行。
3. 清洁检查项目确定：确定清洁检查的项目，包括车间区域、设备、工具等的具体清洁要求。
可以制定清洁检查表或清洁标准操作规程，明确清洁检查项目的具体要求和步骤。
4. 清洁检查人员培训：对清洁检查人员进行培训，包括清洁标准的理解和掌握，清洁检查项目的具体要求和步骤等。
确保清洁检查人员能够准确判断车间的清洁状态。
5. 清洁检查记录和统计：进行清洁检查并记录检查结果，可以使用检查表或记录表。
记录车间的清洁情况，包括存在的问题和改进的措施。
根据记录和统计数据进行分析，及时发现问题并采取措施改进。
6. 清洁改进措施：根据清洁检查结果和统计数据，制定和实施清洁改进措施，包括加强清洁培训、调整清洁标准、优化清洁工艺等。
持续改进清洁管理，提高车间清洁水平。
7. 清洁评估和认证：定期进行清洁评估和认证，可以由内部或外部专业机构进行。
评估和认证的结果可以作为改进的依据，同时也可以作为证明车间清洁水平的依据。
需要注意的是，清洁评估和认证应与成本、效率和环境等因素进行综合考虑。
以上是一种车间清洁验证方案的概述，具体实施的步骤和方法可以根据实际情况进行调整和优化。
重要的是要从管理角度将清洁作为一个重要的环节纳入到车间运营和维护中，确保车间的清洁状况达到标准和要求。
清洁验证检验方法验证
清洁验证检验方法验证清洁验证是指通过一系列方法和检验步骤，对清洁程序的有效性进行评估和验证的过程。
其目的是确保清洁程序能够有效地去除或杀灭可能存在的致病微生物或其他有害物质，从而保障产品的卫生安全性。
下面是一种常用的清洁验证检验方法。
1.选择测试材料：首先需要选择合适的测试材料来模拟生产过程中可能接触到的污染物。
这些污染物可以是模拟标准化学物质，也可以是真实的微生物如细菌或真菌。
2.设计清洁验证实验：根据实际的生产情况和清洁程序，设计清洁验证实验。
实验应包括正常情况下的清洁过程和最不利条件下的清洁过程。
最不利条件下的清洁过程包括使用低温、低浓度清洁剂、短时间清洗等条件。
3.准备样品：使用合适的方法将测试材料附着在实际生产中可能存在的表面上，如不锈钢、玻璃等。
4.进行清洁过程：使用正常清洁程序对样品进行清洗。
清洁程序包括清洁剂的选择、浓度和温度的控制、清洗时间等。
5.取样检测：清洗后，采用合适的取样方法，将测试材料从表面上取下，并进行检测。
对于细菌和真菌，可以使用营养基培养和平板计数法进行定量检测；对于化学物质，可以使用液相色谱、气相色谱等仪器进行定量检测。
6.分析结果：将检测结果与卫生标准进行比较。
如果检测结果符合标准或卫生安全要求，则清洁程序验证通过；如果不符合要求，则需要调整清洁程序并重新验证。
7.记录和文件保存：清洁验证过程中的所有步骤、实验方法、结果和分析应进行详细记录，并保存相关的文件和证明材料。
总结：清洁验证是确保清洁程序有效性的重要步骤，通过选择测试材料、设计实验、准备样品、进行清洁过程、取样检测、分析结果和记录保存等步骤，可以评估和验证清洁程序的有效性。
清洁验证是保障产品卫生安全的重要环节，对于各类生产企业都具有重要的实践指导意义。
【收藏】如何做好清洁验证
【收藏】如何做好清洁验证一、清洁工艺附录是这么说：为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。
其实和工艺验证是针对生产工艺一样，清洁验证针对的也是设备的清洁工艺。
然后就有个问题，我们的清洁工艺怎么做？针对这个问题，就有下面这张图。
1.1 清洁方式和清洁方法清洁，其实是对生产中使用的设备进行清洁，而设备的情况决定了设备的清洁方式和清洁方法。
1.1.1 设备清洗位置在GMP 中有这么依据话：如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法。
所以在拿到设备的时候，我们就应该对设备稍微进行一下分析，设备是否可能进行拆卸，或者拆卸的难以程度。
如果方便拆卸和安装，就可以将可拆卸后，在清洗间进行拆卸（异位）清洗；不易或不能拆卸的使用在位清洗；或者易于拆卸的部分拆卸使用异位清洗，不易拆卸或不能拆卸的部分进行在位清洗的混合清洗。
就想我们的一台粉碎机，每次清洗，都要把里面的腔体内的各种东西卸下来才行。
同样的，哪些不能进行拆卸或者移动的部分，就只能进行在位清洁了。
在确定确定设备是拆卸或者在位清洗以后，在结合人工清洗还是自动清洗，我们可以知道我们的设备清洗的方式：自动化（人工）在位（在线）清洗或人工（自动化）拆卸清洗。
1.1.2 设备清洗形式在生产线设计之初，公司已经根据自己的情况，来对设备是由人工进行清洗，还是使用在线的自动清洗。
当设备清洗使用CIP的时候，采用自动清洗；如果没有CIP就只能使用人工清洗了；当某些特殊的清洗CIP不能完全满足时候，就需要使用人工进行一些辅助，这个时候就是自动和人工同时存在的混合清洗形式了。
这些需要在设备设计的时候就要进行考虑的。
就像我们设备经理谈到了：我现在是人工清洗，但是我要为以后的自动清洁留下可能，当然了，至于这些可能如何达到，就是需要他进行考虑的了。
1.1.3 设备清洗方法当知道了设备的在哪里清洗，使用人工还是自动清洗以后，根据它们之间的组合，就会产生针对设备及部件的清洗方法：浸泡清洗、擦拭清洁、淋洗或者其它合适的清洗方法。
设备清洁验证标准操作规程
目地：通过科学地方法采集足够地数据,以证明按规定方法(清洁规程)清洁后地设备,能始终如一地达到预定地清洁标准.适用范围：所有工艺设备清洁方法地验证.贵任者：生产车间.质量保证部程序：清洁验证实际就是对清洗标准操作规程地验证,通过验证建立合适地设备清洁标准操作规程.清洁验证地目地足证明所采用地清洁方法确能避免产品地交又污染,微生物污染以及清洁后残留地污染,使之达到可接受限度标准.1.清洁验证地步骤1．1列出待进行清洁验证地设备所生产地一组产品.1．2选择参照产品.在所生产地一组产品中,选择最难清洁(即溶解度最小)地产品作参照产品.相对于辅料而言,活性成分地残留物对下批产品地质量,疗效和安全性有更大地威胁,通常将残留物中地活性成分确定为最难清洁物质. 1．3选择设备最难清洗部位和取样点.凡是死角.清洁剂不易接触地部位——如带密封垫圈地管道连接处,压力.流速迅速变化地部位如有歧管或岔管处,管径由小变大处,容易吸附残留物地部位如内表面不光滑处等,均应视为最难清洗部位.取样点应包括各类最难清洗部位.1．4选择最不利清洗条件地参数A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重）其中：NOEL—活性成分地无显著影响值；LAD—每60kg体重最小有效剂量；40(即4×10)—总体安全系数；B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日)C—一组产品中最小批量(mg或m1)D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)；E—设备内表面积(或与物料直接接触地总面积) (cm2)F—取样有效性(一般取50％,即假定棉签所取样品有50％地量被洗脱出来)；G—冲洗溶剂地体积(m1).1．5化学验证及可接受标准限度.清洗效果地最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂地残留量.微生物限度.目前,企业界普遍接受地限度标准基于以下原则：(1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来地超过其0．001地日剂量地污染；(2)分析方法客观能达到地能力：污染不能超过10PPm.(3)微生物限度：视取样方法不同而异.棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签,最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml.(4)以目检为依据地限度：不得有可见地残留物,假定为4μg/cm2(100μg/4in2),且不得有残留气味.1．5．1 所选择地参照产品生产结束后,按规定地清洁程序清洗设备,目检无可见残留物或残留气味．I．5．2 最难清洗部位棉签法取样.目地：评价活性成分可能地残留物浓度,取样前棉签要在最合适地溶剂中润湿.检验方法：HPLC或效果类似地方法.可接受标准：每一棉签最大允许残留量为 BA×EC×D ×F(ug/棉签)注意：A值选择有两种情况第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001;第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值.1．5．3 冲洗溶剂取样. 目地：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料所接触部位)地潜在残留量,应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全地溶剂(溶剂地选择参见1．7．2．1(2))检验方法：HPLC或效果类似地方法.可接受标准：每ml冲洗溶剂中最大允许残留量为： A B×C G×F=(μｇ/ml)其中：G为冲洗溶剂用量,可根据活性物质在所选定地溶剂中地溶解度末确定,原则是确保将可能地残留物冲洗完全.1．5．4最终淋洗水取样.目地：评价水溶性成分(包括清洁剂)地潜在残留量,同时以淋洗用水为空白作对照.检验方法：紫外分析≤0．03abs,波长范围210～360nm.1．6微生物验证及可接受标准限度微生物取样应在化学取样之前进行,而且在另外一处类似难清洗部位取样,避免造成取样过程地污染.1．6．1最难清洗部位棉签法取样.目地：评价最难清洗部位微生物污染情况.取样前,无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿.检验方法：菌落计数法(CFU)或其它方法可接受标准：≤50CFU／棉签1．6．2最终淋洗水取样.目地：评价整个设备表面微生物污染情况淋洗用水为空白作对照,排除生产用水中地微生物污染.检验方法：菌落计数法可接受标准：≤25CFU／ml1．7取样方法1．7．1最终淋洗水取样取清洗过程中最终洗出液作为被验样品地方法.适用范围：适用于储罐．包衣锅．管道等内表面平滑,管道多且长地生产设备.取样方法：根据淋洗水流经设备地线路,选择淋洗线路相对最下游地一个或几个排水.作为取样口.分别按照微生物检验样品和化学检验样品地取样规程,收集清洗程序最后一步淋洗即将结束地水样.也可在淋洗完成后,在设备中加入一定量地工艺用水,用量必须小于最小生产批量,使其在系统内循环后在相应位置取样.如在验证试验中采用后一方法,其结果地可靠性要好一些.对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平.内部残留物地测试,在试验方面必须根据检出地灵敏度规定洗液量.如生产有澄明度与不溶性微粒要求地制刑,通常要求淋洗水必须同时符合相关剂型不溶性微粒和澄明度地标准.1．7．2擦拭取样用清洁或含有乙醇地棉签等擦拭所指定地区域面积,对最难清洁部位直接取样,通过考察有代表性地最难清洁部位地残留物水平,评价整套生产设备地清洁状况.适用范围：适用于各种机械表面残留物地测试.取样方法：略.1．7．2．1擦拭工具和溶剂(1)药签地选择原则：①能被擦拭溶剂良好地润湿,应耐一般有机溶剂地溶解.②有一定地机械强度和韧性,足以对设备表面施加一定地压力和摩擦力,并不易脱落纤维.③能同擦拭和萃取地溶剂相兼容,不对检测产生干扰.注意：棉签容易脱落纤维,故在使用前应用取样用溶剂预先清洗,以免纤维遗留在取样表面.(2)溶剂地选择原则：①溶剂不得在设备上遗留有毒物质②应使擦拭取样有较高地回收率.③不得对随后地检测产生干扰.注意：用于擦拭和萃取地溶剂可以相同,也可不同,一般为水.有机溶液或二者地混合物,也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解.1．7．2．2擦拭取样操作（1）计算所要擦拭表面地面积,每个擦拭部位擦拭地面积应以获取地残留物地量在检测方法地线性范围内为原则,通常可取25cm2(4in2)或100cm2.(2)用适宜地溶剂润湿药签,并将其靠在溶剂瓶上挤压,以除去多余地溶剂.(3)将药签头按在取样表面上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面.在向前移动地同时,将其从一边移到另一边.擦拭过程应覆盖整个表面.翻转药签,让药签地另一面也进行擦拭.但与前次擦拭移动方向垂直.如下图所示：取样员地取样方式足产生较大RSD地主要原囚.应尽可能采用固定力度.擦拭速度和线路.取样员可根据拭棒弯曲地程度估算加在擦拭表面地压力.(4)擦拭完成后,将药签放入试管,并用螺旋盖旋紧密封.(5)按步骤(2)湿润药签,将药签直接放入试管并旋紧密封,以此作为对照样品与其它样品一起送至实验室检测.(6)取样完成后应在试管上注明产品名称.号.取样部位.取样日期.取样目地等有关取样信息.(7)擦拭取样亦用于微生物取样.应使用无菌地擦拭棒,按表面微生物取样要求取样.1．7．2．3检验方法检验方法应经过验证.检验方法对待检测物质应有足够地专属性和灵敏度.检验方法验证还包括精密度.线性范围.回收率试验.一般要求线性范围应达到残留物限度地50%～150％,代表精密度地RSD小于10％即可.方法地回收率可与取样地回收卒结合进行.1．7．2．4取样验证取样过程需经过验证.通过回收率试验验证取样过程地回收率和重现性.要求包括取样地回收率和检验方法回收率在内地综合回收率不低于50％,体现重现性地多次取样回收率地RSD不大于20％.1．8注意事项清洁验证试验至少进行三次.每批生产结束按清洁规程清洁,按验证方案检查清洁效果,取样并化验.重复上述过程三次,三次试验地结果均应符合标准.如果出现个别化验结果超标地情况,必须详细调查原因.若有证据表明结果超标是因为取样.化验失误等原因造成,可将此数据从统计中删除.否则,应判验证失败.不得采用重新取样再化验直至合格地做法.验证共5页第5页失败意味着清洁规程存在缺陷,应当根据化验结果提供地依据修改清洁规程,随后开展新一轮验证试验.2.清洁验证文件2．1验证方案地内容(1)封面格式统一；(2)目录；(3)目地；(4)执行地清洁规程；(5)列出该设备生产地一组产品(产品与规格)；(6)确定参照产品；(7)确定最难清洗部位；(8)选择最不利清洗条件地参数；(9)取样位置(最好用图表示)；（10）取样工具；（11）取样溶剂；(12)检验仪器及检验方法；(13)确定可接受限度标准；(14)取样计划.2．2验证实施观察,记录并进行分析检验,收集检验原始记录和检验报告书,装订面册. 2．3验证报告总结验证结果,对验证结果进行小结,提出验证结论并评价,整理验证报告并报主管领导审批.3.清洁程序地再验证发生下列情形之一,须进行清洁程序地再验证；3．1清洁剂改变或清洁程序作重要修改；3．2生产地产品改变,增加生产相对更难清洁地产品：3．3设备有重大变更；3．4清洁规程有定期再验证地要求.附：压片机清洁验证示例旋转式压片机清洁验证方案1.目地通过本验证,证明本厂XX型压片机按《旋转式压片机清洁标准操作规程》(SOP-H-XXX)清洁后,其清洁效果能稳定达到预定要求.2．清洁规程见《旋转式压片机清洁标准操作规程》（SOP-H-XXX）清洁剂为去离子水.3．产品与规格4.参照产品最难清洗地产品就是水中溶解度最小地产品,故参照产品是e.在设备生产该产品结束后,进行清洁验证.5．最难清洗部位本设备最难清洗部位定为：①料斗②平台③模圈6．最不利清洗条件地参数A=0.945μｇ/60kg体重；B=900mg/日；C=20×106mg；D=25cm2；E=44206cm2 ； F=50%； G=2000ml7.取样位置（图）略.8．取样工具普通取样瓶500ml,无菌取样瓶500ml；普通药签（15cm）,无菌药签（15cm）；带螺盖试管（15cm）,带螺旋盖无菌试管（15cm）.9．取样溶剂去离子水；无菌生理盐水.10．验检仪器及检验方法10．1检验仪器日本UV-2100紫外分光光度计,采用紫外分光光度法分析；本仪器已验证,见验证报告QVR-XX.可接受标准：≤0．03abs,波长范围：210～360nm.10．2检验方法10．2．1紫外分光光度法测定标准操作规程SOP-I-XXX.本检验方法已验证,见验证报告QVR-XX.10．2．2微生物限度检查法测定标准操作规程SOP-I-XXX.本检验方法已验证,见验证报告QVR-XX.11.可接受限度标准11．1参照产品生产结束后,按规定地清洁规程(SOP-H-XXX)清洗设备,目检无可见残留物或残留气味.11．2最难清洗部位棉签法取样,清洗后,每一取样棉签最大允许残留量为：11．3淋洗溶剂取样,每ml淋洗溶剂最大允许残留量为：11．4最终淋洗水取样,同时以淋洗用水空白作对照.采用紫外分光光度法分析；11．5微生物取样可接受标准棉签法取样：≤50CFU／棉签最终淋洗水取样：≤25CFU／m112.取样计划12．1在产品e生产结束后,按清洁规程(SOP-H-XXX)实施清洁.12．2在清洗进行到最终淋洗将结束时,按取样位置图(见步骤7)地指示,用无菌取样瓶和普通取样瓶各取两瓶,每瓶各500m1淋洗水.取微生物样品时注意避免取样造成地污染.12．3清洁完成后,按擦拭取样位置图(见步骤7)地指示,取微生物样和表面残留物样.应先取微生物样,后在邻近位置取残留物样.擦拭取样方法已验证,见验证报告CVR-XX.12．4样品应及时密闭, 贴上标签, 注明产品名称. 批号.取样位置(号),取样日期及取样目地等,送至QC检测.及时填写取样记录表.12．5验证试验应连续进行三次.。
2、清洁验证
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
3、没有保存药品生产中所用设备的维护、清 洁、消毒和检查记录，无设备清洁、维护 使用的记录，包括日期及使用时间。
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
残留物分类：
活性成分残留 辅料残留物（非水溶性） 清洁剂和溶剂残留 生物细胞及代谢物残留 微生物 润滑油
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？ 2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？
4、日常监控如何实施？
清洁效果日常确认
自动清洗程序 半自动化清洁 手工清洁
设备分组 ：
按照设备使用的场所和物料进行划分，指导实施人员对整个 项目进行框架划分，并在此基础上进行残留限度再评估。 一级分组：按照制造区域分 抗生区制剂设备、包装设备，一般区制剂设备、 包装设备。 二级分组：同一制造区域内分 按是否使用到活性成分的处理上分带活性成分运 转的设备和辅料制备用设备。 三级分组，带活性物料运转的设备按照产品分为 专有设备和共用设备。
B：MTDD 200mg
C：MTDD 2mg
1/10001/10000源自2mg0.002mg
举例：D药物的生产参数
MTDD：1000mg 生产批量：100Kg 设备内表面积：500000cm2
计算结果：
A B C
D：4μg / cm2 D：40μg/ cm2 D：0.4μg / cm2
限度规格制定的三个层面：
1、目检（肉眼检测） 2、化学检验 3、微生物检验
1、肉眼检测限度：
原则：目检不得有可见残留。 是直观、定性、简单评估清洁的方式 * 经验数据：目见能发现最低的残留物 限度是1～4μ g/ cm2 * 这是换品种生产时设备清洁的最低标准！
清洁验证方法
1清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的方法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
清洁验证首先要清楚清洁验证是针对特定的产品所使用的设备清洁规程是否适用该产品的清洗方法和程序进行验证，其次多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否带入下一批次另一不同产品中，从而影响另一产品的安全和疗效。
如果多个产品使用某些共用设备，且用同一清洗程序进行清洁，则可按需要选择有代表性的产品做清洁验证。
制药企业可根据产品原辅材料的溶解性、活性、毒性、稳定性及清洗使用的清洁剂等情况加以综合分析，选择作为最低残留量的物质和计算出其安全指标。
少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经一段时问后产品才产生有害的降解产物，因此，还应在适当的时间间隔后监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。
制药设备最低残留量标准是指经过清洗后的设备中的残留物(包括微生物)量不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。
由于最低残留量的合格标准目前没有统一规定，企业可通过擦拭法和淋洗液法这两种清洁验证较广泛使用的方法，再根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。
总之，制药设备清洁是保证药品安全有效的重要措施。
2设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，并达到可接受的残留限度。
设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性(符合清洁标准)进行确认的过程。
⑴根据产品性质选择标记物和清洁溶剂对清洁标记物的选择，一般选产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。
而有效的清洁溶剂，则根据产品组及其标记物的性质选择。
⑵根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。
对于共用设备必须做残留确认，方法有擦洗法及冲洗法等。
⑶清洗规程草案首先，通过了解清洗规程草案内容、清洁规程草案的要点，制定清洗规程草案；其次，根据样品的性质，选用擦洗法或者是冲洗法对样品进行采集，分析得出制剂残留物的含量，看是否在清洁标准之内，若在，则说明制定的清洗规程草案符合要求，可投入使用。
清洁验证技术及应用技术指南
清洁验证技术及应用技术指南一、清洁验证的概念与重要性清洁验证是指通过科学的方法和手段，证明所采用的清洁程序能够有效地去除产品残留、清洁剂残留以及微生物污染，达到预定的清洁标准。
其重要性不言而喻。
首先，它能保障产品的质量和安全性。
如果未能彻底清洁生产设备和环境，残留的物质可能会混入下一批产品中，导致产品质量下降，甚至对消费者的健康构成威胁。
其次，符合法规要求是企业生存和发展的必要条件。
监管机构对清洁过程有严格的规定，企业必须通过清洁验证来证明其合规性。
再者，有助于提高生产效率和降低成本。
合理有效的清洁程序可以减少设备维护和维修的频率，延长设备使用寿命，从而降低生产成本。
二、清洁验证的基本原则1、确定清洁目标物需要明确在清洁过程中需要去除的物质，包括活性成分、辅料、清洁剂、微生物等。
2、设定可接受的残留限度残留限度应基于科学合理的依据，如毒理学数据、治疗剂量等。
3、选择合适的检测方法检测方法应具有足够的灵敏度、准确性和特异性，能够可靠地检测出残留物质。
4、进行风险评估考虑清洁过程中的各种风险因素，如产品特性、设备复杂性、清洁程序的可行性等。
三、清洁验证的流程1、清洁程序的制定根据设备的特点、产品的性质和生产工艺，制定详细的清洁操作规程，包括清洁的步骤、清洁剂的选择和使用、清洁的时间和温度等。
2、取样计划确定取样的位置、数量和频率。
取样点应涵盖设备中可能存在残留的关键部位，如管道的弯头、阀门、搅拌桨等。
3、样品检测采用选定的检测方法对样品进行分析，检测残留物质的含量。
4、数据评估将检测结果与设定的残留限度进行比较，如果结果符合限度要求，则清洁程序被认为是有效的；否则，需要对清洁程序进行优化和重新验证。
5、记录和报告验证过程中的所有数据和信息都应详细记录，并形成正式的报告。
四、清洁验证的检测方法1、化学检测如高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）等，可以定量检测残留的化学成分。
2、微生物检测用于检测清洁后设备表面或环境中的微生物污染情况。
清洁验证指南 - 清洁确认指南
清洁验证指南 - 清洁确认指南
概述：
清洁验证是确保设备在使用前彻底清洁的过程。
它的目的是消除残留物和微生物的存在，以避免对生产流程和产品的质量造成潜在影响。
该指南提供了清洁确认的详细步骤。
清洁确认步骤：
1. 确定清洁验证的目的和范围。
2. 选择合适的清洁剂。
3. 建立清洁程序，包括清洁剂的使用说明。
4. 确保清洁程序的正确实施，记录每一步的操作，并检查是否存在设备残留物。
5. 使用验证测试方法，如ATP检测，以确保完全清洁。
6. 记录验证结果，并识别根本原因，以纠正任何问题和预防再次发生。
注意事项：
1. 清洁验证应在设备首次使用前进行，并在生产流程中的适当位置进行定期验证。
2. 需要定期检查和更新清洁验证程序，以确保其仍然适用于变化的设备和操作流程。
3. 清洁验证应该在每一批次开始前进行。
4. 如果清洁验证未能满足要求，则应立即采取纠正措施，防止对产品的任何潜在影响。
结论：
清洁验证是证明设备处于适当清洁状态的有效方法，可预防对生产流程和产品质量的影响。
此指南提供了清洁确认的详细步骤，以便在生产过程中始终保持清洁的状态。
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主讲：柴海毅
GMP 2010年版：
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以 有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考 虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取 样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的 性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
一、FDA对设备清洁“警告信”汇总 二、清洁验证的关注点
产品1
产品2
产品3
产品4
3、日治疗量
4、目检有效性
mg
清洗难度 一般 容易 较易 很难
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？
3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
限度和可接受标准制定原则：
1、实际的 2、可以被验证的 3、可实现的 4、能够经得起科学推敲的
PDA技术报告：1998增刊52卷 第6号
制剂残留关注点：
残留关注 制剂 原料药 API、过滤介质残留（如果
有） 反应物残留、中间产物残留、 过滤介质残留
通则
中药
生物制剂
溶解度最小、颜色最深
细胞、代谢产物
微生物、 清洁剂、 润滑剂。
举例：产品一般信息描述
产品名称
活性物料API信息
API1 worst-case评价参数 1、水中溶解性 2、大鼠经口LD50 单位 1g → X ml mg/kg API2 API3 API4
2、化学检验—残留物限度的确定
1) 残留物浓度限度：10 X 10-6 (百万分之十) 2) 生物活性度：正常治疗剂量的1/1000 3) 残留溶剂限度标准
（1）残留物浓度限度
* *
*
10 X 10-6/百万分之十/10ppm 含义：上批产品残留在设备里的物质全 部溶解到下批产品中的浓度限度 ≤ 10 X 10-6 检测：最终冲洗水中残留物的浓度限度 ≤ 10 X 10-6
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
1、没有定期对设备和器具进行清洁与维护， 有可能造成污染，并对药品的安全性、鉴 别特性、浓度/效价、质量和纯度造成影 响。
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
2、生产中所用的设备（包括器具）的清洁维 护没有建立完善的规程。
（2）生物活性度（安全系数）：
正常治疗剂量的1/1000 * 含义：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000 * 检测：
*
MTDD = 每次给药数X活性成分含量X每日最少给药次数
允许残留物总量（μg/ cm2 ） =
MTDD X 最小生产批量 X 1000 单个制剂质量X每日最多使用制剂数X设备内表面积
B：MTDD 200mg
C：MTDD 2mg
1/1000
1/1000
0.2mg
0.002mg
举例：D药物的生产参数
MTDD：1000mg 生产批量：100Kg 设备内表面积：500000cm2
计算结果：
A B C
D：4μg / cm2 D：40μg/ cm2 D：0.4μg / cm2
可用于清洗的化学溶剂 (三级溶剂) 在下 批生产中允许的溶剂残留小于初始溶剂 浓度的0.5%。
特殊产品的限度：
特殊产品，如致敏性产品（青霉素、头孢 类）或高活性产品在使用最好的检测手段 的前提下，不应被检出。 实际上意味着对于这类产品需要采用专用 生产设施。
举例：残留限度的计算
设备信息汇总以及最安全API残留限度 设定： 清洁验证代表性产品分析与残留限度计算.xls
安全系数：
药品种类
外用药 口服制剂
系数设置
1/10 ～ 1/100 日治疗剂量 1/100 ～ 1/1000 日治疗剂量
针剂、注射剂
开发中药物
1/1000 ห้องสมุดไป่ตู้ 1/10000 日治疗剂量
1/10000 ～ 1/100000 日治疗剂量
PDA技术报告：1998增刊52卷 第6号
（3）残留溶剂限度标准：
限度规格制定的三个层面：
1、目检（肉眼检测） 2、化学检验 3、微生物检验
1、肉眼检测限度：
原则：目检不得有可见残留。 是直观、定性、简单评估清洁的方式 * 经验数据：目见能发现最低的残留物 限度是1～4μ g/ cm2 * 这是换品种生产时设备清洁的最低标准！
*
该种方法不适用于高效、低剂量的产品。
谢 谢！
计算公式： MAC=
其中： MAC ： TD ： BS ： SF ： LDD ：
TD BS SF LDD
最大允许的残留量 单次给药剂量 该设备上要生产的下一品种生产批量 安全系数 该设备上要生产的下一品种的最大日服用量
举例：A、B、C为三种口服制剂
A：MTDD 20mg
1/1000
0.02mg
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
3、没有保存药品生产中所用设备的维护、清 洁、消毒和检查记录，无设备清洁、维护 使用的记录，包括日期及使用时间。
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
残留物分类：
活性成分残留 辅料残留物（非水溶性） 清洁剂和溶剂残留 生物细胞及代谢物残留 微生物 润滑油