肿瘤靶向治疗_基因检测
肿瘤基因检测对癌症治疗的指导
肿瘤基因检测对癌症治疗的指导引言：癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，其治疗一直以来都是医学界的焦点和挑战。
近年来，随着科技的快速发展，肿瘤基因检测逐渐成为了癌症治疗领域中不可或缺的一部分。
本文将从肿瘤基因检测的原理、技术应用以及对癌症治疗的指导作用等方面进行探讨。
一、肿瘤基因检测的原理肿瘤基因检测旨在分析个体胚系或体细胞中与发生癌变相关的遗传突变。
这些突变可能影响肿瘤抵抗力、增殖和生存能力等多个方面。
常见的基因检测方法包括全外显子组测序、靶向测序、荧光原位杂交等。
二、肿瘤基因检测的技术应用1. 预防性筛查通过肿瘤基因检测可以发现癌前状态，帮助人们了解患癌的风险。
一旦发现高风险群体，可以采取相应措施进行预防和早期干预，以减少患癌的可能性。
2. 诊断与分型肿瘤基因检测在确定癌症诊断和分型上起到了重要作用。
根据不同肿瘤的基因变异，可以帮助医生进行准确的诊断，并制定针对性的治疗方案。
3. 治疗选择通过肿瘤基因检测可以判断某个患者对某种药物是否具有敏感性。
这为临床医生选取合适的治疗药物提供了依据，有效避免了不必要的药物治疗。
4. 监测治疗效果肿瘤基因检测还能够评估患者对治疗反应的预测性指标。
通过监测特定基因突变，可以及时调整治疗方案，提高患者对于治疗的反应和存活率。
三、肿瘤基因检测在癌症治疗中的指导作用1. 个体化精准治疗肿瘤基因检测可以提供个体化精准治疗的依据。
通过检测患者肿瘤中的特定基因变异，可选择相应的靶向药物来抑制癌细胞的生长和扩散。
这种针对性治疗方法能够有效地降低不良反应和治疗失败的可能性。
2. 预测化疗效果肿瘤基因检测可以预测患者对于化疗药物的敏感性。
根据检测结果调整化疗方案，能够避免不必要的毒副作用，并提高治疗效果。
3. 监测复发风险肿瘤基因检测有助于评估患者复发风险。
通过监测特定基因是否存在，可以预判患者是否容易出现肿瘤复发。
这为临床医生在术后采取进一步干预措施提供了指导。
4. 辅助临床决策肿瘤基因检测结果还可作为辅助临床决策的依据。
肿瘤靶向治疗基因检测_2022年学习资料
National-Comprehensive NCCN Guidelines Version 1.2014 NCCN Guidelines Index-Cancer-Network-Non-Small Cell L ng Cancer-NSCLC Table of Contents-Discussion-SYSTEMIC THERAPY FOR-HISTOLOGIC SUBTYPE-METASTATIC DISEASE-Sen ltizing-See First-Line-EGFR mutation-positive-Therapy NSCL-17-●EGFR mutation testin-+Adenocarcinoma-+Large ell-.ALK testing category 1a-Establish histologlc-.NS LC not-.EGFR+ALK testing should-ALK positive-Therapy SCL-181-subtype with-otherwise-be conducted as part o -adequate tissue for-specified NOS-multiplex/next-gen ration-molecular testing-sequencingcc-conslder reblop y-Sensitizing EGFR-Metastatic-If approprlate】-mutatio and-马日rn-Disease-.Smoking cessation-ALK negative orherapy NSCL-l9】-counseling-unknown#-.Integrate pallla ive-.Conslder EGFRmutation and ALK-careSoo NCCN-testi g dd especlally in never-Guldelines for-smokers or sm ll blopsy-Palllative Care-Squamous cell-specimens,or ixed histologyee-saa日st-Line-●EGFR±ALK tosting should be-Therapy NSCL201-conducted as part of multiplex/nex --generation sequencingcc-Erlotinibag.hh-diseovered p ior-ate9ory1】-rearrangement-to firstdine-Afatnib-dise overed prior-Crizotinibff.-chemotherapy-to firstlinehe motherapy-Interrupt or complete-planned-chemothera y,start-Interru pt or-discovered-erlotinlbhh or afati ib-com plete-during first-line-May add erlotinib hh-d sc overed-or afatinib to current-start crizotinlb-cat gory 2B
肿瘤靶向药物基因检测结果解读2012-11-6
肿瘤靶向药物基因检测结果解读EGFR基因突变检测（EGFR第18、19、20、21外显子突变）非小细胞肺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）的治疗敏感性，与EGFR第18、19、20、21外显子的突变相关，发生特定突变的患者临床使用这些抑制剂可以提高生存率[1, 2]。
参考文献：[1]2011年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）.[2] Jackman DM, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15:5267-5273.EGFR第20外显子T790M耐药位点突变检测EGFR第20外显子（T790M）突变可引起易瑞沙、特罗凯等TKIs的耐药[1, 2]。
如果对于一个病人的EGFR检测中，既发现耐药突变，又发现敏感型突变，例如：T790M/exon 19 deletions；T790M/L858R 、G719X、L861Q、S7681等，则提示其对于酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如：易瑞沙(吉非替尼）、特罗凯（厄罗替尼）的敏感性有限制[3, 4]。
参考文献：[1] Jänne PA, et al. Clin Cancer Res. 2006; 12(14Suppl):4416s-4420s.[2] 2011年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）.[3] Yun CH, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105(6):2070-2075.[4]Arcila ME, et al.Clin Cancer Res. 2011; 17(5):1169-1180.KRAS基因检测（KRAS基因第12、13、61、146位密码子突变）该检测用于决定患者是否适用EGFR单抗药物如爱必妥（西妥昔单抗）、帕尼单抗（维克替比）以及小分子TIKs如易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）的治疗。
一文读懂基因检测和靶向治疗
一文读懂基因检测和靶向治疗在我们面临的所有疾病中，癌症是最令人恐惧的疾病之一。
简单来说，癌症是由于一组或多组基因突变导致的细胞功能异常，形成了快速、无限制生长的恶性肿瘤。
也就是说，癌症本质上是一种基因病——原本在正常细胞中发挥重要生理作用的基因，在某些条件下，如病毒感染、化学致癌物或辐射作用等，被异常激活，转变为致癌基因，诱导细胞发生癌变。
既然是基因病，那么我们能不能通过一些手段来监测突变的基因，进行基因修改，从而治愈癌症呢？基于这个思路，基因检测应运而生！基因检测就是针对肿瘤的基因图谱进行测试，从而确定到底是发生了哪些突变的过程。
随着基因分子水平研究的不断深入，越来越多的肿瘤细胞信号通路被发现，大量临床研究表明，通路中的特定基因的扩增/突变/表达状态与靶向、化疗药物的有效性密切相关。
因此，临床上检测这些通路中特定基因情况，能针对性地为每位患者制定一套最适合的治疗方案，从而最大程度地提高治疗的有效率，减少药物的毒副作用，避免用药不当贻误治疗机会。
目前，化疗总体有效率在30%到40%，而通过基因检测筛选出获益病人，有效率可以提高到80%。
分子检测为癌症治疗模式带来了翻天覆地的变化，癌症治疗开始迈入个性化治疗的新天地。
那么，哪类患者需要做基因检测?广义上讲，所有肿瘤患者均可以接受基因检测。
狭义上讲，根据指南推荐，不同的病种、不同的分期、出于不同的目的，不同的患者，适合做不同的基因检测。
比如，一个晚期肺腺癌患者，尚未接受任何治疗，家庭经济情况一般，只是为了看看，是否有合适的靶向药可用，那么只要测一下最常见的那几个基因就可以了。
如果经济条件挺好，想要全面检测癌症相关的基因，可以做全基因检测。
说完基因检测，就不得不说说靶向治疗了！靶向治疗是指通过检测肿瘤中是否存在导致肿瘤生长的基因突变或基因谱变化，以此确定针对特异性驱动基因突变的治疗方法。
肿瘤的基因突变类型很多，不同基因突变类型使用不同的靶向药物，只有明确了基因突变类型，正确选择靶向药物治疗，才能使患者获益。
癌症基因检测靶向用药治疗的重要性
分子导向的抗肿瘤药物有效率大大提高
目录
1 2 3 4
肿瘤背景介绍 常见肿瘤在分子靶向治疗中的应用 化疗药物与生物标志物
肿瘤个体化相关基因检测流程
应用方向
1、肿瘤的辅助诊断、分子分型等（结合分子病理等）；
2、常见高发肿瘤的早期筛查；
3、癌症的风险评估；
4、靶向药物个体化检测，如非小细胞肺癌EGFR TKI耐药相关； 5、肿瘤的预后监测，如耐药性监测。
KRAS/BRAF/PIK3CA
KRAS/BRAF/PIK3CA基因，发生突变患者使用EGFR单抗 类药物治疗无获益 KRAS基因，发生突变患者对顺铂+长春瑞滨的联合化疗无 获益；且预后较差 关于互斥性
EGFR突变与KRAS突变互斥，同时突变的发生率<1%
结直肠癌
结直肠癌
结直肠癌检测靶点
临床意义
NCCN更新很快
EGFR突变类型与EGFR-TKI疗效关系
EGFR突变和TKI疗效显著相关，尤其是19外显子缺失突变，21外显子突变（L858R、 L861），和18外显子突变（G719X、G719）
20外显子插入突变可能与TKI耐药相关 TKI治疗耐药与KRAS突变及特定的获得性EGFR（T790M）有关
大量临床实验结果表明，对于EML4-ALK基因融 合阳性（ALK+）或ROS1基因融合（ROS+）或 C-MET基因扩增阳性（MET+）的非小细胞肺癌 患者可显著的从克唑替尼（Crizotinib）及色瑞 替尼（Ceritinib）的治疗中获益
FDA在药物生物标记物标签中明确要求，使用克 唑替尼及色瑞替尼进行非小细胞肺癌治疗之前， 应对患者ALK及ROS1基因融合状态进行检测
靶向基因的检测方法
靶向基因的检测方法靶向基因检测是一种用于检测特定基因突变或基因表达水平的技术，它在癌症治疗、个体化医疗和药物研发等领域具有重要意义。
本文将详细介绍靶向基因检测的方法及其应用。
一、靶向基因检测方法概述1.组织活检：组织活检是从患者体内获取肿瘤组织样本，然后进行基因检测。
这种方法准确性较高，但存在创伤、感染等风险。
2.液体活检：液体活检是通过采集患者血液、胸腔积液、腹水等体液样本，从中提取循环肿瘤细胞或循环肿瘤DNA，进行基因检测。
这种方法无创、风险较低，但准确性相对组织活检略低。
3.基因测序：基因测序是对患者DNA进行高通量测序，检测特定基因突变或表达水平。
4.RT-qPCR：实时荧光定量PCR是一种用于检测基因表达水平的方法，可定量检测特定基因的mRNA表达。
5.Western Blot：是一种用于检测蛋白质表达水平的方法，可定量检测特定基因编码的蛋白质。
6.免疫组化：免疫组化是一种用于检测组织中特定蛋白质表达的方法，可定性检测特定基因编码的蛋白质。
二、靶向基因检测在临床应用1.癌症治疗：靶向基因检测可指导癌症患者选择合适的靶向药物，提高治疗效果。
例如，EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌患者可使用EGFR抑制剂治疗。
2.个体化医疗：靶向基因检测可根据患者基因特点，为患者制定个性化的治疗方案，提高疗效。
3.药物研发：靶向基因检测可帮助研究人员筛选潜在的治疗靶点，加速新药研发。
4.遗传病诊断：靶向基因检测可诊断某些遗传病，如囊性纤维化、地中海贫血等。
5.疾病风险评估：靶向基因检测可评估个体患病的风险，为预防疾病提供依据。
三、靶向基因检测的优势与挑战1.优势：靶向基因检测具有高灵敏度、高特异性、无创等优点，有助于早期发现疾病、指导治疗和评估疗效。
2.挑战：靶向基因检测存在一定的假阴性率和假阳性率，需要结合其他检测方法综合评估。
此外，基因检测费用较高，部分患者难以承受。
四、展望随着基因检测技术的不断发展，靶向基因检测在临床应用中的优势逐渐凸显。
基因检测技术对于肿瘤的治疗有非凡的意义
肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两种，而恶性肿瘤就是我们常说的癌症，相信大家对这种疾病都不陌生，近些年来癌症已经成为了影响人类健康的主要杀手之一，但是受制于当前的医疗水平，我们在对抗癌症方面依然没有必胜的把握，精准治疗是未来癌症治疗的大方向，在此基础上加入基因检测，可以称之为医疗史上非凡的进步。
基因检测的意义从基因层面治疗肿瘤，可以确定患者发病的个体化情况，从而提供个体化治疗方案，提高肿瘤诊疗技术的有效性和针对性，进而通过基因诊断复查治疗效果，结合肿瘤发展阶段和临床症状等，准确的选择药物和方法，制定康复治疗方案。
因此可以有效改善患者的生存和预后状况。
此外也可以预测肿瘤高危人群，提高肿瘤预防工作的目标性和有效性。
肿瘤精准治疗的基因检测就好比是一把钥匙开一把锁，基因检测等于是在患者身上找到疾病这把“锁”，然后再配药物这把“钥匙”，而不是用一片一片钥匙去套开这把锁。
做到有的放矢，为肿瘤病人“量体裁衣”“有的放矢”，少走弯路。
提高治疗水平，减轻治疗过程中的副作用，避免和削减不适当的治疗方案产生的浪费。
基因检测适用范围广泛现在肿瘤基因检测主要针对一些实体瘤，如肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、肝癌、胆管胆囊癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、头颈部癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、黑色素瘤等。
基因检测的特点1、多基因并行检测，肿瘤疗效基因全扫描。
一份样本，一次检测，检测所有肿瘤靶向和化疗药物相关基因状态。
2、多类型试供样本，检测服务流程高效率。
手术组织、穿刺组织、石蜡包埋组织、胸水、血液样本均可检测，5—7个工作日出具检测报告。
3、新一代测序平台，基因变异类型广覆盖。
新一代测序平抬，一次性全面评估基因突变、插入缺失、融合、扩增等多种变异情况。
4、性价比高。
一次收费，可获得多基因多点位检测结果，附带详细个体化治疗信息解读，经济节约，性价比高。
融入了基因检测的肿瘤精准治疗技术，是人类未来战胜恶性肿瘤的希望所在。
基因检测技术在肿瘤治疗中的应用
基因检测技术在肿瘤治疗中的应用随着科学技术的不断发展，基因检测技术在医疗领域中的应用也越来越广泛。
其中，在肿瘤治疗中，基因检测技术的应用显得尤为重要。
因为这项技术可以帮助医生更好地理解患者的病情，并在治疗中做出更为准确的决策。
肿瘤是一种恶性疾病，对于患者来说是一种巨大的威胁。
然而，在现代医疗领域中，我们有许多的技术手段可以用来治疗肿瘤。
其中，基因检测技术就是其中的一项非常重要的手段。
作为一种先进的诊断技术，基因检测技术可以通过对患者的基因信息进行分析，来帮助医生更好地了解患者的病情。
一旦医生对患者的病情有了更为准确的理解，就可以选择更合适的治疗方式，以提供更好的治疗结果。
具体来说，基因检测技术在肿瘤治疗中的应用有以下几个方面：一、基因检测可以进行风险评估基因检测技术可以通过分析患者的基因信息，来判断患者患某种肿瘤的风险。
通过对这些数据的分析，医生可以给出一些预防措施，以降低患者患肿瘤的风险。
例如，如果发现患者基因中存在某种致癌基因突变，医生可以提供一些措施来避免患上相关的肿瘤。
这些措施包括调整生活习惯、定期进行体检、或进行更为密切的监测等等。
二、基因检测可以协助诊断基因检测技术可以协助医生进行诊断，尤其是在一些病情比较复杂的情况下，基因检测技术更是显得尤为重要。
例如，在一些罕见的肿瘤中，通过常规的检查方法往往难以准确的诊断。
此时，基因检测技术可以通过对患者的基因信息进行分析，来协助医生诊断病情。
在此基础之上，医生可以为患者设计更为精准的治疗方案。
三、基因检测可以帮助医生选择更为合适的治疗药物基因检测技术在肿瘤治疗中的另一个重要应用是，通过分析患者的基因信息，来帮助医生选择更为合适的治疗药物。
现在的肿瘤治疗中，常常会采用靶向治疗方法。
这种方法是指，针对具有明确靶点的肿瘤，通过靶向药物来抑制肿瘤生长和扩散。
而针对不同的肿瘤，其具体靶点也是不同的。
这就需要通过基因检测技术来查找具体的靶点，从而选择更合适的治疗药物。
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1.肿瘤个体化治疗
肿瘤分子诊断 循环肿瘤细胞
2. 肿瘤个体化治疗 发展趋势
临床上治疗肿瘤的方法
• 患者对药物是否敏感？毒性是否可耐受？ • 患者治疗后转移复发风险有多高？
个体化治疗：医学概念。应用它不仅降低并发症的发生,还
降低医疗费用。
肿瘤标准化治疗
病理分型
Ⅰ期患者：手术/化疗 Ⅲ、Ⅳ期患者：放/化疗+手术
✓ 中国人群中K-ras基因突变率15% ！
✓ 15%的病人不应该使用爱必妥！
World J Gastroenterol. 2011 November 21; 17(43): 4779-4786.
基因KRAS热点突变位点
KRAS主要突变在： 外显子2（密码子12，13 ），3（密码子61）10
个体化检测平台
局部晚期患者：手术、化疗、放疗、靶向
分子分型
肿瘤个体化治疗
标本→基因检测→遗传特性 →选择化疗/靶向药物
克唑替尼的靶标——EML4-ALK融合基因
EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染 色体的p21和p23带
已发现并确认至少9种EML4-ALK融合基因的突变体： v1、v2、v3a、v3b、v4、v5a、v5b、v6、v7
检测方法：RT-PCR, FISH, PCR-测序等
靶向EGFR的抗肿瘤药物
类别一：小分子酪氨酸激酶抑制剂（ EGFR －TKI)
作用机制：抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活 性，阻断EGFR信号通路；
药物代表：吉非替尼（阿斯利康）；厄罗替 尼（罗氏）。
类别二：单克隆抗体(mAb)
作用机制：与EGFR胞外区结合，阻断配体与 EGFR的结合；
ERCC1低表达患者，能从铂类辅助化疗中获益.
BRCA1/2表达与铂类药物疗效 相关的临床数据
BRCA1过度表达 •铂类耐药的预测因子 •抗微管类药物的敏感因子
TS高表达影响氟类和培美曲塞药效
• 低TS mRNA水平的肿瘤 患者接受氟类化疗的效 果较好，中位生存期较 长。 • TS低表达的患者对培 美曲赛的疗效好。
+++
5% -
+++ +
+/-
1% 0.01% 耗时
-
-
>6h
+++
-
1.5h
-
-
>6h
-
-
<2h
费用 低
中等 中等
中等
测序技术发展历程
Ion Semiconductor Sequencing （2011）
Next-Gen Sequencing （2005以后）
Sanger Sequencing （1977）
一个PCR体系中：1对引物，1条探针 每个位点需要做至少两管PCR扩增！！！
应用：对微量突变进行检测。
SNP位点检测应用
EGFR基因突变检测方法灵敏度的比较
检测方法/ 检测灵敏度
100%
直接测序法 +++
TaqmanARMS® 焦磷酸测序
法
+++ +++
Taqman QPCR技术
+++
50% ++ +++ ++
ABL
骨髓/全血
无T315I突变
乳腺癌
拉帕替尼（ Lapatinib）
赫塞汀
PI3K Her-2
手术/穿刺/内镜 活检/血浆
野生型
病理切片
高表达/表达阳性
基因表达量（mRNA）检测
——指导个体化化疗
可使标准化疗方案得到个体化应用
mRNA检测主要技术特色
• 采用荧光定量PCR技术，采用内参比 RNA作为质控对照，应用beta-actin作 为内对照，定量检测检测目的基因 mRNA表达水平。
方法：
2条正向引物（针对正 常DNA，突变DNA）
1条反向引物
2个平行的PCR反应
普通PCR仪
TaqMan-ARMS技术
TaqMan-ARMS探针技术基于实时PCR平台，结合了 ARMS突变富集和Taqman-MGB特异性荧光检测两种技术。
Taqman-MGB：针对SNP位点特异性扩增的探针，可区分一个碱基的突变。
NCCN 2012年版临床治疗指南明确 指出：
患者接受吉西他滨化疗前进行 RRM1 mRNA检测可提高治疗有 效率和患者生存率。
RRM1 mRNA <1.4 >1.4
No. Patients 8 8
Median Survival 15.5 mos 6.8 mos
P 0.0028
ERCC1表达与铂类药物疗效相关 的临床数据
药物代表：西妥昔（默克）；贝伐单抗（罗 氏）。
基因EGFR热点突变位点
•EGFR主要突变在：外显子18，19，20，21 •耐药突变：T790M
➢靶向药物西妥昔单抗靶标——K-ras基因检测
✓ NCCN明确指出西妥昔单抗（爱必妥）用药 之前须检测K-ras基因突变检测；
野生型 突变型
✓ K-ras突变型患者并不能从抗EGFR治疗（爱 必妥）中获益,反而徒增不良反应危险和治 疗费用；
基因突变检测
——ARMS技术，测序等
ARMS技术——普通PCR
等位基因特异性扩增法（Allele Specific Amplification，ASA） 建立于1989年，是PCR技术应用的发展，也称扩增阻滞突变系统
（Amplification Refractory Mutation System ， ARMS）、等位基 因特异性PCR（Allele Specific PCR， ASPCR）等。
Ion Torrent半导体测序原理
Ion Torrent半导体测序平台及芯片
PI芯片：sequence exomes and whole transcriptomes（5Gb）
目前成熟的肿瘤分子靶向药物敏感性基因
样本
疗效佳的情况
非小细胞肺癌
易瑞沙（Iressa） 特罗凯（Tarceva）
克唑替尼
EGFR KRAS
EML4ALK融合
手术/穿刺/ 胸腹水/血浆
手术/穿刺/ 胸腹水
EGFR突变/KRAS野生 阳性
胃肠间质瘤
格列卫（Gleevec）
C-Kit PDGFRA
手术/穿刺/内镜 活检/血浆
C-kit第11外显子突变/PDGFR突变
慢性粒细胞白 血病
格列卫（Gleevec） 达沙替尼(Dasatinib) 尼罗替尼(Nilotinib)
• 适用于各种肿瘤组织检测，包括石蜡标 本、穿刺标本、冰冻活检标本等。
• 国内采用校准RNA（Calibrator RNA）方法进行基因表达定量。
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Q-PCR检测基因表达数据库
基础：>5000例样本 人种：中国患者样本
标准：正态分布 定位：精确到1%
统计：p<0.05
RRM1表达与吉西他滨疗效相关的临床数据