国内常见的罕见病
罕见病和世界国际罕见病日知识汇编
罕见病和世界国际罕见病日知识汇编一、罕见病的定义概念罕见病，又称“孤儿病”，是指盛行率低、少见的疾病，但世界各国对于罕见疾病的定义不尽相同，世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65％～1％之间的疾病或病变。
顾名思义，罕见病是指那些发病率极低的疾病。
罕见疾病又称“孤儿病”，在中国没有明确的定义。
根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65‰-1‰的疾病。
世界各国根据自己国家的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定的差异。
例如，美国将罕见病定义为每年患病人数少于20万人（或发病人口比例小于1/1500）的疾病；日本规定，罕见病为患病人数少于5万（或发病人口比例为1/2500）的疾病，中国台湾则以万分之一以下的发病率作为罕见病的标准。
不同时间和地区，罕见病的界定标准会有所变化。
例如，艾滋病一度被定为罕见病。
又如，地中海贫血病，在北欧地区也曾被定为罕见病。
现在，这两种疾病都已是常见病。
根据美国国立卫生院的统计，目前已有6500种疾病被确定为罕见病。
对于罕见病，目前我国尚无官方的权威定义，因为中国对罕见病的发病情况尚不十分清楚，而国外数据不一定适合中国国情，这也是目前中国罕见病政策制定的困难和瓶颈。
国际确认的罕见病有五六千种，约占人类疾病的10%。
按此比例，我国各类罕见病患者总数应有千万人之多。
目前，不同国家对罕见病的定义各有不同，很多国家和地区都成立了相关的组织，制定了专门的法律法规。
美国、日本分别将全国患病人数少于20万和5万的病种定义为罕见病；美国制定了罕见疾病保障法，来保障罕见疾病患者的健康权益。
罕见病是指盛行率低、少见的疾病，但世界各国对于罕见疾病的定义不尽相同。
在美国，凡是境内罹病。
人数少于二十万人的疾病，都属于罕见疾病；在日本则界定疾病人数少于五万人者属于罕见疾病；而在台湾省，以万分之一以下年盛行率作为中国罕见疾病盛行率之标准。
美国罕见疾病组织所公布的罕见疾病高达一千种之多。
可治性罕见病—血友病
可治性罕见病—血友病一、疾病概述血友病是一种x染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，由于编码凝血因子的基因异常而导致凝血因子FⅧ或FⅧ生成障碍，表现为自发性出血或轻微损伤后出血不止。
其中凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏为血友病A(hemophilia A,HA)；凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏为血友病B(hemophilia B,HB)。
通常女性携带，男性发病。
人类Ⅷ因子基因定位于Xq28，基因跨度超186 kb，由26个外显子（占9 kb）及25个内含子(占177 kb)组成，编码2351个氨基酸，已发现缺失型（包括错义、无义及移码突变等）共46种以上[1]。
血友病B也呈x连锁隐性遗传，但血友病B有明显家族史者少，故此基因似有高度的自发性突变率。
人类Ⅷ因子基因定位于Xq27 11，基因总长度34 kb左右，由8个外显子组成。
已鉴定出的突变100种之多（部分缺失及全缺失者30种，其余为各种类型点突变）[2]。
1986-1989年在全国24省市的37个地区所进行的流行病学调查显示，我国血友病患病率为2. 73/10万，与欧美相比较低[3]。
二、临床特征血友病患儿绝大多数为男性，临床特点是延迟、持续而缓慢的渗血，出血频度与部位取决于患儿体内的凝血因子水平。
血友病的出血在各个部位都有可能发生，以膝、踝、肘和肩等大关节出血最为常见，肌肉出血次，内脏出血少见，但病情常较重。
除颅内出血外，出血引起的突然死亡并不多见，但年幼儿可因失血性休克致死[4]。
患儿首次出血常为学步前皮肤、软组织青斑、皮下血肿；走路后关节、肌肉出血开始发生，若此时无有效替代治疗，关节出血常反复发生并在学龄期后逐步形成血友病性关节病，不仅致残而且影响患儿就学及参与活动，影响其心理发育。
上述疾病演变过程常为重型患儿特点，但在没有及时接受替代治疗的中型患儿中也常见。
血友病A和血友病B的临床表现相似，确诊及两者的鉴别主要依赖实验室检查。
三、诊断血友病的临床表现没有特异性，在血友病的诊断中实验室检查尤为重要[5]。
可治性罕见病—高 IgE综合征
可治性罕见病—高IgE综合征一、疾病概述高IgE综合征(hyper IgE syndrome，HIES)又称Job综合征，由Davis等于1966年首次报道[1]。
HIES是一组罕见的原发性免疫缺陷病，临床主要表现为反复发作的顽固性湿疹、反复细菌感染所致的皮肤及肺脓肿，伴有血清IgE异常增高。
该综合征为常染色显性或隐性遗传病，起初病因不明，进入21世纪，才逐渐发现其致病基因。
经典的高IgE综合征包括3个致病基因：2007年发现的TYK2基因[2]、STAT3基因[3]及2009年发现DOCK8基因（见表1）[4]。
近年来，随着人们对该综合征中各基因突变的深入研究，发现并非所有TYK2和DOCK8基因突变患儿均出现IgE升高，且这两种基因突变具有其他临床特点，如TYK2突变常出现沙门菌和分枝杆菌感染[5]。
2015年，国际最新分类[6]将其归入固有免疫缺陷中的需德尔分枝杆菌易感性疾病；而DOCK8突变由于细胞免疫和体液免疫同时缺陷[7]，目前将其归人联合免疫缺陷中。
同时，将1994年发现的Comel-Netherton综合征[8]和2014年发现的PGM3基困缺陷[9]归入HIES。
本文重点阐述STAT3基因突变所致的HIES。
STAT3基因突变所致的HIES为常染色体显性遗传(AD)，因此又称为AD - HIES，占HIES的60%～70%。
STAT3是一种转录因子，在Th0细胞向Th17细胞分化的过程中发挥重要作用。
正常情况下，STAT3可被多种细胞因子激活，包括IL -6、IL - 10、IL - 22、IL - 23及巨噬细胞集落刺激因子等，启动初始T 细胞向Th17细胞分化及Th17细胞发挥杀伤功能。
而当STAT3发生突变时，不仅影响Th17细胞的分化，并且可干扰上游细胞因子网络，导致免疫功能紊乱[10]。
HIES发病率低于1/10万，常于婴幼儿期起病，无明显种族和性别差异。
目前国内尚缺乏该综合征发病率的大样本调查研究，本中心从事该综合征研究多年，临床上发现了大量HIES患儿，积累了一定的诊治经验，以该综合征的免疫机制为研究内容申请中标的2015年国家自然科学基金项目目前正在进行中，为揭示中国大陆HIES特点和HIES免疫学机制奠定基础。
可治性罕见病—Chediak-Higashi综合征
可治性罕见病—Chediak-Higashi综合征一、疾病概述Chediak-Higashi综合征(Chediak-Higashi syndrome，CHS)，又称先天性白细胞颗粒异常综合征，为常染色体隐性遗传性疾病。
由位于人1q42上的LYST(lysosomal rafficking regulator)基因突变所致。
L YST产物为分子质量430 000的胞质蛋白，叫作溶酶体运动调节蛋白。
该蛋白功能尚未明确，已有研究提示它与胞质中的由膜结构组成的囊泡( vesicle)运动有关，并在囊泡形态和大小的调节中起重要作用[1,2]。
CHS患者的特征表现为细胞内颗粒形态异常，这些颗粒来自溶酶体或溶酶体有关的细胞器。
溶酶体是细胞对胞内外的生物大分子进行分解消化的一种囊泡性结构。
中性粒细胞的嗜天青颗粒即为一种溶酶体，黑素细胞的黑素小体、血小板的α/δ 颗粒及NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes，CTL)中的溶细胞颗粒(lytic granule)也属溶酶体有关的囊泡结构。
由于L YST蛋白主要调节溶酶体膜的功能和颗粒的运动，因此虽然体内有多种含溶酶体的细胞，仅有那些依赖溶酶体分泌或释放内容物的细胞功能才受到影响。
中性粒嗜天青颗粒（初级溶酶体颗粒），在与吞噬体融合形成次级溶酶体时，其内容物即各种蛋白水解酶即释放入吞噬体。
在CHS中由于颗粒融合形成巨大溶酶体，在次级溶酶体中各种水解酶含量减少，并且初级溶酶体的运动与吞噬体合并后释放内容物速度缓慢而不协调。
患者的中性粒细胞的吞噬和活性氧代谢能力正常，但杀死吞噬体中微生物的速度和能力减弱[3]。
CHS的细胞膜较正常细胞膜的流动性增大，引起膜活化的调节异常，并且通过Mac -1(CD11b/CD18)表达减少和细胞内cAMP 浓度升高，引起中性粒细胞黏附和趋化功能的减弱[3]。
单核巨噬细胞中溶酶体也呈类似改变[3]。
CHS患儿的CTL和自然杀伤(nature killer，NK)细胞的细胞毒功能也存在缺陷[4,5]。
精氨酸酶缺乏症-罕见病诊疗指南
精氨酸酶缺乏症一、疾病概述精氨酸酶缺乏症(arginase deficiency)也称精氨酸血症(argininemia)，或高精氨酸血症，属常染色体隐性遗传病，是先天性尿素循环障碍中较少见的类型。
1969年由Terheggen等[1]首次报道。
精氨酸血症患者的临床表现与其他类型的尿素循环障碍有所不同，多数患儿在婴儿早期智力运动发育正常，随着疾病进展，在婴儿晚期出现进行性智力运动发育倒退、癫痫等神经系统损害。
除一般高氨血症所导致的症状外，可有步态异常、痉挛性瘫痪、小脑性共济失调等。
国内外关于精氨酸血症发病率的研究资料较少，据报道其发病率为1/350 000～1/2 000 000不等。
国内韩连书等从4 981名临床疑似遗传代谢病患者中检查出了1例精氨酸血症患者[2]；杨艳玲教授团队曾报道7例精氨酸血症患者[3]。
精氨酸酶(EC3.5.3.1)有两种同工酶，Ⅰ型存在于肝脏，为精氨酸酶的主要类型；Ⅱ型存在于肝外组织，含量较少。
精氨酸血症是由于Ⅰ型精氨酸酶缺乏导致的一种疾病。
精氨酸酶缺乏导致精氨酸不能顺利转化为瓜氨酸，血液及尿液中精氨酸浓度增高，尿素生成障碍，引起神经、肝脏、肾损伤等多脏器损害，引起一系列临床表现。
编码Ⅰ型精氦酸酶的基因（ARGl）位于6q23，长11.5 kb，包括8个外显子和7个内含子，编码由322个氨基酸组成的精氨酸酶同工酶Ⅰ蛋白。
迄今已报道了至少30种ARG1基因突变。
二、临床特征精氨酸血症患者临床表现复杂，个体差异较大，包括痉挛、震颤、舞蹈样运动、多动、共济失调、痉挛性四肢瘫痪、抽搐、精神发育迟缓等进行性神经系统损害，以及肝病、周期性呕吐和小头畸形。
患儿早期可表现出厌食蛋白倾向及蛋白不耐受，进食高蛋白食物后血氨增高，导致呕吐或嗜睡，易合并营养不良。
进行性神经系统损害是精氨酸血症患者主要的临床特点，病情严重者可于新生儿早期发病，出生后数日出现惊厥，病死率高。
患儿于2岁内出现“剪刀”步态、痉挛性双侧瘫、惊厥、严重智力低下、脑电图异常。
可治性罕见病—假性甲状旁腺功能减退症
可治性罕见病—假性甲状旁腺功能减退症一、疾病描述假性甲状旁腺功能减低症( pseudohypoparathyroidism，PHP)包含了一组临床多样化的遗传性疾病，患者虽然血清甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平升高，但靶器官对PTH的生物作用不反应或反应下降，而表现出甲状旁腺功能减低的症状和体征。
甲状旁腺素由甲状旁腺的主细胞合成与分泌，其主要生物功能是通过直接作用于肾脏远端小管对钙的重吸收，及作用于破骨细胞激活骨吸收，间接经增加骨化三醇的合成，提高小肠对钙吸收的作用共同提高细胞外液的钙浓度。
另一方面，甲状旁腺素可抑制肾小球磷酸盐的重吸收，增加尿磷酸盐的排出。
因此，当甲状旁腺功能减低时会出现低血钙和高血磷。
PTH的生理作用是经肾和骨靶细胞表达的特异细胞膜G蛋白偶联受体，激活腺苷酸环化酶和磷脂酶，引发级联反应，激活信号通路来完成的[1]。
研究发现编码G蛋白a亚单位Gsa的GNAS基因的表达缺陷与PHP的发生有关，GNAS基因定位于20q13.3，其组织特异性的表达受基因组印记基因的调控，来自母源或父源的等位基因的转录和表达形成既右差别又有重叠的多种临床类型。
PHP因其临床和实验室检查的不同特征而划分为以下几类：PHP1，PHP2，进展性骨发育异常(progressive osseous heteroplasia，POH)和假假性甲状旁腺功能减低症( pseudopseudohypoparathyroidism，PPHP)，PHP1又分为PHPla，PHPlb，PHPlc 3型。
假性甲状旁腺功能减低症非常罕见，发病率不详，仅日本在1998年报道其1997年间全国患病率为3.4/1000000，女性发病率约为男性的2倍，患者发病年龄从婴儿至老年均可见到[2-4]。
二、临床特征PHPla型的临床特征最明显，有典型的称为奥尔布赖特遗传性骨发育不良(Albright hereditaryosteodystrophy，AHO)的表型：矮小，圆脸，肥胖，手指／足趾变短（第4，第5指／趾最常见图1），牙齿发育不良，软组织钙化／骨化[5]。
中国Ehlers-Danlos综合征诊疗指南(2023)要点
中国Ehlers-Danlos综合征诊疗指南(2023)要点［摘要］Ehlers-Danlos综合征(EDS)是一组具有临床和遗传异质性的结缔组织疾病，通常累及全身多系统，属于罕见病的一种。
EDS共14个亚型，所有亚型共同特征是关节过度活动、皮肤过度伸展和组织脆弱等,不同亚型的临床特征和严重程度各不相同，包括反复关节脱位、脊柱侧凸、动脉夹层、内脏器官破裂等。
EDS患者的诊断、治疗、随访、管理等多方面均面临诸多挑战，多学科团队的协同诊疗指南及流程尚未建立，因此中国Ehlers-Danlos综合征多学科诊疗协作组联合国内相关专业人士，共同制定本指南，旨在提高EDS诊疗水平，为患者提供同质化医疗服务。
Ehlers-Danlos综合征(EDS)是一组具有临床和遗传异质性的结缔组织疾病，通常累及全身多系统，属于罕见病的一种。
EDS共14个亚型，所有亚型共同特征是关节过度活动、皮肤过度伸展和组织脆弱等，不同亚型的临床特征和严重程度各不相同，包括反复关节脱位、脊柱侧凸、动脉夹层、内脏器官破裂等。
EDS的诊断较为复杂，需要与多种疾病进行鉴别诊断，许多患者长期无法得到诊断或被多次误诊。
因此，临床医生需要对疑诊EDS的患者进行全身多系统的筛查与评估。
对于达到诊断标准的患者，可进行遗传检测及遗传咨询以明确诊断。
目前尚无完全治愈EDS的方法，对于EDS患者的治疗主要是基于不同亚型和临床表现进行对症支持治疗和早期干预。
多学科团队的管理至关重要,并且需要重视护理、康复、心理和营养支持对患者健康的重要性。
1多学科诊疗模式临床问题：为什么推荐对EDS患者施行多学科诊疗模式?推荐意见:EDS患者表现为多系统受累，推荐EDS患者在重点科室首诊后，转诊到临床遗传专科或具有遗传咨询和分析能力的专科进行深度表型评估和分子诊断，并由遗传咨询团队辅助首诊医生发起多学科会诊。
建立不同科室间的转诊和MDT会诊机制对EDS患者尤为重要，可提高诊疗效率，减轻患者负担。
首批一百二十一种罕见病目录公布
龙源期刊网
首批一百二十一种罕见病目录公布
作者：
来源：《文萃报·周二版》2018年第24期
近日，国家卫生健康委员会、科技部、工信部、药监总局、中医药管理局5部门联合公布《第一批罕见病目录》。
首批目录纳入了血友病、白化病等121种疾病，因冰桶挑战活动被社会公众熟知的罕见病“渐冻人症”——肌萎缩侧索硬化也被纳入。
由于治疗罕见病的药物适用人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业进行研发生产，这些药被称为“孤儿药”。
据罕见病制药企业负责人王晓晖统计，首批进入目录的121种罕见病中，目前有40多种已经有批准上市的治疗药物，而其中在国内上市的仅20多种。
业内人士认为，目录的出台将提高药企对罕见病用药的研发积极性，加快罕见病药品上市进程，从而改善罕见病患者的生活质量，并将为罕见病药物纳入医保提供参考依据。
（摘自《新京报》6.9）。
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国内常见的罕见病：（不完全统计）
1、渐冻人（包含肌萎缩侧索硬化（ALS）、脊髓性肌萎缩症、肯尼迪病病友群体）；
2、重症肌无力
3、青少年帕金森病
4、血友病
5、多发性硬化病
6、肺淋巴管肌瘤病
7、脊髓性小脑共济失调
8、成骨不全症，又称瓷娃娃
9、戈谢病
10、庞贝氏病
11、尼曼匹克病
12、大疱性表皮松解症
13、卡尔曼氏综合征
14、肢端肥大症
15、贝赫切特综合征，又称白塞病
16、阵发性睡眠性血红蛋白尿症
17、甲基丙二酸血症
18、黏多糖贮积症
19、苯丙酮尿症
20、白化症
21、结节性硬化症
22、生长激素缺乏症
23、进行性肌营养不良症
24、Alport综合征
25、普瑞德威利综合征，俗称“小胖威利症”
26、特纳氏综合征
27、肝豆状核变性
28、亨廷顿舞蹈症
29、神经纤维瘤病
30、朗格汉斯细胞组织细胞增生症
31、腹膜假性粘液瘤
32、猫叫综合征
33、威廉姆斯综合征
34、Albright综合征
35、马凡综合征
36、克罗恩病
37、软骨发育不全病
38、掌跖角化症
39、骨膜增生厚皮症
40、红斑肢痛症
41、视网膜母细胞瘤
42、糖原累积症
日期：2月28日2015国际罕见病日主办方：罕见病发展中心（CORD。