副肿瘤性天疱疮的研究进展

副肿瘤性天疱疮的研究进展吴悠;范媛【摘要】副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus，PNP）是一种与肿瘤相伴发的累及黏膜、皮肤等多系统的自身免疫性综合征。

临床特征为伴发肿瘤的黏膜糜烂及多形性皮肤损害。

由于临床表现复杂，首诊误诊率较高，近年来有关该病的发病机制、临床表现等方面有较深入的研究，该文从发病机理、临床表现、组织病理学及免疫学特点、诊断及治疗等方面对PNP进行总结及阐述，以加深对该疾病的认识，提高诊疗效果。

%Paraneoplastic pemphigus ( PNP ) is a rare,life⁃threatening, autoimmune, and mucocutaneous blistering disease associated with neoplasia. The clinical features of PNP are mucosal erosion and polymorphic skin lesions in patients with concomitant tumor. Due to the complexity of the clinical manifestations, the misdiagnosis rate of the first diagnosis is high. In recent years, the path⁃ogenesis and clinical manifestations of this disease have been more intensively studied. This article expounded and summarized PNP in terms of its pathogenesis, clinical manifestation, pathological and immunological features, as well as diagnosis and treatment to better understand this disease and improve the effect of diagnosis and treatment.【期刊名称】《口腔医学》【年(卷),期】2016(036)007【总页数】4页(P645-648)【关键词】副肿瘤性天疱疮;黏膜糜烂;诊断【作者】吴悠;范媛【作者单位】南京医科大学口腔疾病研究江苏省重点实验室，南京医科大学附属口腔医院黏膜科，江苏南京210029;南京医科大学口腔疾病研究江苏省重点实验室，南京医科大学附属口腔医院黏膜科，江苏南京 210029【正文语种】中文【中图分类】R781.5副肿瘤性天疱疮(paraneoplastic pemphigus，PNP)是一种罕见的累及皮肤黏膜的自身免疫大疱性疾病，常伴发肿瘤。

肿瘤多为淋巴增生性肿瘤，可累及多个内脏器官，其特征性临床表现为疼痛的口腔黏膜炎和多形性皮疹，患者常因口腔黏膜糜烂疼痛首次就诊，因与其他发疱类疾病临床表现类似，首诊常误诊为白塞、天疱疮、口腔扁平苔藓、重症多形红斑等，误诊率可高达90%[1]。

Anhalt等[2]于1990年首次提出本病，国内朱学骏在1999年首次报告，并做了系列研究[3]，近年来国内外可见较多相关报道。

本病好发于中青年，但亦可见于学龄前儿童及老年人，无明显性别差异[4]。

本文从发病机理、临床表现、组织病理学及免疫学特点、诊断及治疗预后等方面进行总结，以加深对该疾病的认识，提高诊疗效果。

PNP确切的发病原因尚不明确，但因其伴发肿瘤，且肿瘤在皮肤黏膜的损害作用中占有重要作用。

近年来逐渐证实PNP 是一种由体液免疫及细胞免疫共同参与的异源性自身免疫综合征，其发病可能与以下几个机制相关。

肿瘤诱导产生针对上皮蛋白的体液免疫。

某些学者认为肿瘤可异常表达桥粒蛋白或类桥粒蛋白等[5]，机体产生了针对肿瘤抗原的自身抗体与皮肤黏膜中的桥粒或半桥粒蛋白成分产生交叉反应，导致细胞膜损失，从而使细胞内的斑素暴露，引发机体对该蛋白的免疫反应[6]。

Chan[7]认为肿瘤激发了细胞免疫引起界面性皮炎，表皮与真皮间界面改变，从而表现为扁平苔藓样变，这一过程可使基膜的某些隐蔽分子被T细胞识别递呈，引起B细胞释放抗体，进一步又造成针对所有 PNP抗原的免疫反应。

PNP治疗后期或治疗后主要临床表现为苔藓样皮损，包括浸润性红斑或丘疹，其组织病理上出现苔藓样变包括表皮基底细胞液化变性、真皮浅层淋巴细胞为主的炎症细胞浸润及单个细胞坏死现象，这提示CD8+T淋巴细胞、自然杀伤性细胞(NK)、巨噬细胞的活化作用[8]等免疫应答参与PNP病理生理过程。

γ干扰素、INF-α, 抗体依赖细胞毒作用等可以通过多种机制诱导靶细胞损伤。

肿瘤细胞产生失调的细胞因子驱动自身免疫反应。

目前认为IL-6与IFN-α与PNP 的发生相关。

IL-6可刺激B淋巴细胞分化增殖及产生免疫球蛋白, Castleman瘤患者血清IL-6水平与疾病的严重程度呈一致性，切除肿瘤后，血清IL-6水平亦逐渐下降[9]。

而Kirsner 等[10]报道用IFN-α治疗皮肤恶性肿瘤后继发PNP，推测可能是由于IFN-α介导改变或产生了针对皮肤黏膜的自身抗体后诱发 PNP。

PNP是由肿瘤的少数B细胞克隆直接分泌抗体引起的自身免疫性疾病。

Wang等[11]通过对切下的肿瘤组织进行细胞培养，发现肿瘤细胞能分泌抗体，且与PNP患者血清相似。

这提示可通过采用针对B细胞的特异性治疗，从而避免非特异性的免疫药物带来的副作用，为PNP治疗提供了新的思路[12]。

2.1 黏膜皮肤损害PNP常以口腔黏膜炎为首发症状，表现为广泛、难治性的溃疡、水疱、糜烂等，患者口唇分泌物增加、疼痛，拒食，常见口唇糜烂、渗血、血痂等；病变部位除口腔黏膜外，亦可累及眼结膜、咽喉部、呼吸道、肛周生殖器等部位。

少数患者以皮疹为首发症状，皮损呈多形性，常泛发于头颈部、前胸后背和肢体近端[13]，Martin等[14]将皮疹分为天疱疮、类天疱疮、多形红斑、移植物抗宿主病及扁平苔藓样皮损5种类型，偶见脓疱样及疱疹样天疱疹样改变。

皮损随病情加重及缓解动态变化，同一人可见不同类型皮损。

掌趾部常可见脱屑、红斑、水疱、溃烂及指甲损害、甲沟炎、甲脱落、甲周红肿等。

2.2 肺部损害PNP是天疱疮中唯一可累及非复层鳞状上皮组织的一种类型,约30%～40%的病例可出现肺损伤。

部分PNP患者以肺部损害为首发症状，闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)或Ⅱ型呼吸困难是PNP常见的伴发症状，早期主要临床症状为进行性呼吸困难，但可能胸片无异常，肺功能检测为通气障碍[15]；CT显示存在空气潴留、马赛克征、多发支气管扩张及支气管管壁增厚。

PNP患者支气管活检提示呼吸道纤毛柱状上皮与基底细胞层之间剥离，黏膜下层炎症细胞浸润；支气管镜检为支气管各段广泛狭窄，黏膜充血，脓性分泌物增多，进而堵塞细支气管腔。

目前，已发现PNP的自身抗体可在支气管上皮沉积。

即使给予免疫抑制药，PNP合并BO的患者仍预后不良，进行性呼吸困难[16]。

2.3 神经系统损害近年来国内外陆续有报告PNP合并神经系统损伤的病例，主要临床表现为肌无力等，约占39%，其中诊断为重症肌无力(myasthenia gravis, MG)约占35%。

抗-乙酰胆碱受体(anti-acetylcholine receptor，anti-AchR)和抗-肌特异性激酶(anti-muscle-specific kinase，anti-musk)是MG相关抗体中的2个诊断标志物。

而anti-titin和anti-ryanodine受体(anti-RyR)与MG患者疾病的严重程度相关。

Wang等[17]报道PNP伴有呼吸困难症状和肌无力患者血清中存在anti-AchR 及anti-titin 和anti-RyR的自身抗体，同时原发肿瘤大多为胸腺瘤和Castleman瘤。

这提示肿瘤诱发的自身抗原对神经系统同样起损害。

2.4 原发肿瘤PNP原发肿瘤主要为淋巴细胞增生性肿瘤，少数可见上皮起源和间质来源的肉瘤[18]。

国内外PNP原发的肿瘤发生率相同，原因可能与种族环境相关。

欧美文献报道，PNP常见的原发肿瘤为非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma,NHL)，包括慢性淋巴细胞白血病或B细胞性NHL，其次为Castleman瘤和良性胸腺瘤；国内及东南亚最常见的肿瘤为Castleman瘤，发生率71.0%～85.7%，其次为滤泡树突细胞肉瘤(folliculardendriticcellsarcoma,FDCS)、 B 细胞性 NHL及炎症性肌纤维母细胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumour，IMT)等，原发肿瘤的不同与PNP预后直接相关。

原发肿瘤的部位多位于腹膜后，包括肾上腺区、阑尾区、胰腺旁，其次为纵膈及颈部、锁骨上及腋下等处的浅表淋巴结[19]。

针对PNP原发肿瘤常见部位的影像学检查对于早期排查PNP有重要作用。

2.5 脱发有报道部分PNP患者出现脱发症状，表现为斑秃、白癜风等类型[20]。

桥粒芯蛋白3(desmoglein 3，DSG3)是人和鼠毛囊桥粒的主要成分，与毛囊上皮的角化和维持毛发的正常结构和功能有直接关系，左亚刚等[21]经ELISA发现PNP患者血清中存在抗DSG3抗体，同时间接免疫荧光检测证实，PNP患者血清能与正常人头皮毛囊外毛根鞘结合，这提示患者血清中的抗体可能与脱发的发生机制有关。

3.1 组织病理PNP的组织病理表现不尽相同，主要取决于活检部位的病损类型[12]，其中3个特征表现为：界面性皮炎，包括基底细胞空泡变性和苔藓样浸润;上皮内棘层松解，可表现基底层或基底层上棘层松解;上皮间散在角质细胞凋亡。

为明确诊断，建议从疾病的不同部位、不同阶段多点多次取材。

近年来逐渐证实PNP 是一种由体液免疫及细胞免疫共同参与的异源性自身免疫综合征，当细胞毒性作用由自身抗体介导的，患者则处于天疱疮样临床表现，相反若是由细胞介导，苔藓样病损占主导地位。

3.2 免疫学特点Plakin家族是一类起细胞骨架作用以及膜相关粘附功能的蛋白家族，参与调控细胞粘附，迁移和极化等基础生物过程[22]。

PNP免疫学特点为患者血清中存在plakin家族的多克隆IgG抗体，针对的Plakin蛋白抗原包括包斑蛋白EP(envoplakin，210 kd)及周斑蛋白PP(periplakin，190 kd)，桥粒斑蛋白(desmoplakin,DSP)Ⅰ，Ⅱ，分子质量为250、210 ku，其中最特征性和一致性的为EP和PP，可用作PNP确诊。