原发性胆汁性肝硬化PBC临床路径
原发性胆汁性肝硬化诊治进展 宁惠明
临 床 肝 胆 病 杂 志 第 第 ３２ 卷 ４期 ２０１６ 年 ４月 ㊀ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ， Ｖｏｌ． ３２ Ｎｏ． ４， Ａｐｒ． ２０１６
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２００２３５ ） （上 海 市 第 八 人 民 医 院 感 染 科 ，上 海
原发性胆汁性肝硬化（ ＰＢＣ） 是一种以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病，可导致肝纤维化 摘 要 ： 及肝硬化。 其病因和发病机制尚不清楚，疾病发生和进展认为是多因素的，大多是环境因素作用于遗传易感者。 熊去氧胆酸是被 认为是唯一有效的治疗药物，但完全应答率不是特别高。 结合国内外文献，对 ＰＢＣ 诊断和治疗作一简要综述。 肝硬化，胆汁性；诊断；治疗；综述 关 键 词 ： Ｒ５７５． ２２㊀ ㊀ ㊀ 文 Ａ㊀ 中 图 分 类 号 ： 献 标 志 码 ： ㊀ ㊀ １００１ － ５２５６ （ ２０１６ ） ０４ － ０８０２ － ０４ 文 章 编 号 ：
２ ）含 注 ：）包 含 红 细 胞 、 白 细 胞 、 血 小 板 单 一 降 低 及 混 合 降 低 ； ３ ）包 、 、 、 、 单 一 升 高 及 混 合 升 高 ； 含 腹 胀 、 腹 痛 、 暖 包 含 胆 囊 结 石 、 胆 囊 切 除 术 后 、 彩 色 超 声 显 示 胆 囊 气 、 间 断 恶 心 等 ；） 壁 增 厚 但 不 能 明 确 诊 断 其 他 病 变 等 ㊀ ㊀ １ ＡＬＰ ＧＧＴ ＡＳＴ ＴＢｉｌ ＤＢｉｌ ４
ＮＩＮＧ Ｈｕｉｍｉｎｇ ＯＵ Ｑｉａｎｇ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＰＢＣ ｗｉｔｈ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ．
原发性胆汁性肝硬化的发病机制和治疗进展_杜景华
原发性胆汁性肝硬化的发病机制和治疗进展杜景华 王园园 李旋【关键词】原发性胆汁性肝硬化；发病机制；治疗进展原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosism, PBC)其病因至今尚不完全清楚。
目前较明确的认为PBC是一类由自身免疫机制介导的以肝内小胆管进行性非化脓性破坏性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病。
近年来, 关于PBC的发病机制、诊断及治疗有较多的报道, 也取得了一定的进展。
1 发病机制目前认为可能是环境和遗传因素相互作用导致自身免疫反应所致。
1. 1环境因素 各种感染性物质及化学物质进入体内均可以引起自身连续性免疫反应。
多项调查研究已经证实该因素的存在。
1. 2遗传因素 大量资料表明, 许多自身免疫性疾病都有其遗传学基础。
其中白细胞介素-12(IL-12)基因多态性与PBC的关系备受关注。
Yoshida等［1］发现, 小鼠敲除IL-12p40后, 免疫性胆管炎的组织学表现减轻、肝内促炎症因子明显减少。
这表明IL-12在PBC的发病中起重要作用, 并为PBC的药物治疗提供了方向。
抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody, AMA)是诊断PBC的最重要免疫学标志物, 也在其发病机制中起重要作用。
Lleo等［2］最近发现。
人肝内胆管上皮细胞在凋亡过程中可以使线粒体内膜上的PDC-E2移位至其凋亡小体, 并且使后者保持完整的免疫学特性, 从而被AMA识别；而在其他上皮细胞上均未发现能与AMA结合的PDC-E2。
此外, Lleo等［3］还发现, PBC患者的巨噬细胞、胆管上皮细胞凋亡体、AMA三者共同培养可以导致大量炎症因子产生。
此外, 这种三联体能显著增加肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的表达, 从而诱导胆管上皮细胞凋亡。
但是以上研究无法解释AMA阴性PBC的发病机制， 仍有待进一步研究。
2 治疗2. 1一般治疗 因PBC病因不明, 以对症和支持治疗为主。
原发性胆汁性肝硬化发病机制研究进展
原发性胆汁性肝硬化发病机制研究进展原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫性疾病，是以胆汁淤积为主要特征的一种慢性进行性肝脏疾患，其病理特征是自发性的肝内小胆管破坏和胆汁淤积及肝纤维化。
目前认为其发病与基因、免疫、环境等[1]因素有关。
近年来原发性胆汁性肝硬化的发病率有所增加，可能与对本病认识的逐步提高以及抗线粒体抗体及其亚型检测的临床应用有关，而不是疾病发病率上升所致。
本文就PBC 发病机制的研究进展作一简要综述，对临床正确诊断PBC有一定的指导意义。
标签：原发性胆汁性肝硬化；自身抗体；免疫原发性胆汁性肝硬化(Primarybiliary cirrhosis，PBC)是一种免疫介导的、肝内小胆管进行性增生、非化脓性炎症为特点的慢性肝内胆汁淤积性疾病[2]，最终进展至肝硬化和肝功能衰竭。
PBC至今病因不明，由于它以选择性肝内胆管上皮细胞破坏和肉芽肿形成为特点，常常合并其他器官特异性自身免疫性疾病，如硬皮病、干燥综合征、类风湿关节炎(RA)、混合性结缔组织病和系统性红斑狼疮等。
所有患者均有特异性自身抗体和自身反应性T细胞反应，因此被认为是一种器官特异性的自身免疫性疾病[3]。
本病主要发生于50~60岁的女性，有个别报道发生于青年女性甚至于儿童[4]。
经常使用指甲油或发染料可能与发病风险有关[5]。
目前认为感染、细胞病变均可能是PBC的发病机制[6]。
其主要致病因素必须考虑3个重要的因素：宿主易感性、环境暴露因素以及免疫缺陷PDC-E2（丙酮酸脱氢酶）的耐受性。
1宿主因素1%~6％的原发性胆汁性肝硬化患者，至少有一个家庭成员同样患病，同卵双胞胎的符合率高达63％，显示对疾病的易感性有遗传效应，是最强的自身免疫性疾病之一。
许多候选基因被查出与原发性胆汁性肝硬化易感性相关[7]。
一个在美国进行的全基因组关联的研究结果显示原发性胆汁性肝硬化和HLA-DQB1、IL12A、IL12RB2基因多态性相关[8]。
黄疸病(原发性胆汁性肝硬化)中医临床路径(试行)
黄疸病（原发性胆汁性肝硬化）中医临床路径（试行）一、黄疸病（原发性胆汁性肝硬化）中医临床路径标准门诊流程（一）适用对象中医诊断：第一诊断为黄疸病（TCD编码：22.31）。
西医诊断：第一诊断为原发性胆汁性肝硬化（ICD-10编码：K74.501）。
（二）诊断依据1.疾病诊断（1）中医诊断：参照中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语·疾病部分》（GB/T 16751.1-1997）。
（2）西医诊断：参照2009年美国肝病学会原发性胆汁性肝硬化指南。
2.证候诊断参照国家中医药管理局重点专科协作组制定的《黄疸病（原发性胆汁性肝硬化）中医诊疗方案（试行）》。
原发性胆汁性肝硬化临床常见证候：肝胆湿热证瘀热互结证痰瘀阻络证寒湿内停证肝肾阴虚证气阴两虚证（三）治疗方案的选择参照国家中医药管理局重点专科协作组制定的《黄疸病（原发性胆汁性肝硬化）中医诊疗方案（试行）》。
1.诊断明确，第一诊断为黄疸病（原发性胆汁性肝硬化）。
2.患者适合并接受中医药治疗。
（四）标准治疗时间≤28天。
（五）进入路径标准1.第一诊断必须符合黄疸病（原发性胆汁性肝硬化）的患者。
2.患者主症明显，肝功能TBIL<5倍正常值。
3.除外重叠综合征。
4.患者同意接受中医治疗。
5.患者同时具有其他疾病，但不需特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入本路径。
（六）中医证候学观察四诊合参，收集该病种不同证候的主症、次症、体征、舌、脉特点。
注意证候的动态变化。
（七）门诊检查项目1.必需的检查项目（1）肝功能；（2）抗线粒体抗体；（3）B超（肝胆脾）；（4）AFP。
2.可选择的检查项目：根据病情需要而定，如血常规、凝血酶原时间、免疫球蛋白、CT等，必要时可行肝穿刺病理活检。
（八）治疗方法1.辨证选择口服中药汤剂或中成药（1）肝胆湿热证：清热化湿。
（2）瘀热互结证：凉血活血，清热解毒。
（3）痰瘀阻络证：化瘀祛痰。
（4）寒湿内停证：温化寒湿。
北医李睿医考：原发性胆汁性肝硬化治疗新策略
原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种慢性胆汁淤积性疾病，致病机制尚不明确，通常认为与自身免疫相关，主要表现为肝内小胆管的炎症和进行性破坏，可逐渐进展为肝硬化。
近期，美国迈阿密大学的Frank Czul 博士对原发性胆汁性肝硬化治疗新策略进行综述，该文发表于Clinics in Liver Disease 杂志。
PBC 的诊断通常基于胆汁淤积的血清学表现，抗线粒体抗体AMA 阳性，排除药物导致的肝损伤及胆道异常。
当怀疑重叠综合征或其他诊断时，可以考虑肝活检，此外，肝活检也有助于疾病分期。
PBC 患者的管理应当为疾病的特异性治疗。
治疗目标为: 减缓疾病进展、缓解症状、通过预防或减少并发症提高生活质量。
所有肝脏生化学异常的PBC 患者都应考虑特异性治疗。
然而，尽管有很多治疗药物被实验性用于PBC 治疗，对于如此多变、且自然史迁延的疾病，在长期生存上获得统计学差异实属不易。
肝移植是目前唯一确定可以挽救终末期肝病患者的治疗措施。
熊去氧胆酸熊去氧胆酸（UDCA）是目前FDA 批准用于PBC 治疗的唯一药物。
其作用机制包括刺激肝细胞和胆管分泌、保护胆汁酸诱导的肝损伤、免疫调节、抗炎及抗凋亡。
一项研究中比较了UDCA 的不同剂量，结果示13～15 mg/kg/d 优于5～7 mg 或23～25 mg/kg/d。
PBC 治疗的生化学应答标准不一，但无论如何定义，都有大约30%～40% 的患者对UDCA 应答不完全。
目前对治疗不应答的影响因素尚未完全阐明，但应答欠佳者死亡或肝移植的风险增加。
近期一项meta 分析发现，ALP 和胆红素水平的升高与PBC 患者无移植生存下降强烈相关，二者联合可提高对预后的预测，且独立于UDCA 治疗。
在研药物及未来方向目前尚没有针对UDCA 应答欠佳患者的二线治疗药物获批。
以下将逐一介绍潜在的PBC 治疗新药，以及在评估和有效实施这些治疗方面所面临的挑战。
法尼醇X 受体激动剂/奥贝胆酸奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA ）通过作用于法尼醇X 受体，控制胆汁酸动态平衡及其肠肝循环，在胆汁淤积的条件下，减少肝脏胆汁的产生，并增加其排出，保护肝细胞免受胆汁酸细胞毒性的积累。
19.肝硬化临床路径
肝硬化临床路径一、肝硬化临床路径标准住院流程（一）适用对象。
第一诊断为肝硬化（ICD-10： K74. 100）（二）诊断依据。
根据《内科学》（人民卫生出版社，第9版），《肝硬化诊治指南》（中华医学会肝病学分会）。
肝硬化的诊断需综合考虑病因、病史、临床表现、并发症、检验、影像学及组织学等检查。
其诊断主要依据肝功能减退和门静脉高压两大证据群，肝脏影像学提示肝硬化征象有助于诊断。
当肝功能减退和门静脉高压证据不充分、肝硬化的影像学征象不明确时，肝组织病理学见假小叶形成可明确诊断。
（三）治疗方案的选择。
根据《内科学》（人民卫生出版社，第9版），《肝硬化诊治指南》（中华医学会肝病学分会），《肝硬化门静脉血栓管理专家共识》（中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组），《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》（中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会内镜学分会）1.营养支持。
2.病因治疗：如戒酒、抗病毒治疗及针对其他病因治疗。
3.抗炎抗纤维化治疗。
4.对症治疗。
(四) 标准住院日为7T0天。
(五)进入路径标准。
1.第一诊断必须符合肝硬化(ICD-10：K74. 100)疾病编码。
2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。
(六)住院期间检查项目1.必需的检查项目：(1)血常规、尿常规、大便常规+潜血；(2)临床生化检验、凝血功能、甲胎蛋白(AFP)；(3)心电图。
2.根据患者病情选择的项目：(1)腹部彩超、腹部MRI平扫+增强、腹部CT平扫+增强、超声造影、门静脉CTV、MRCP,肝脏瞬时弹性成像、胸部CT、胃肠镜检查、心脏彩超、弓I味菁绿试验、头颅CT、头颅MRI、下肢血管彩超、骨密度、肝组织活检(经皮肝穿刺活检、经颈静脉肝穿刺活检)、门静脉测压/肝静脉压力梯度检测；(2)乙肝两对半定量、HBsAg500倍稀释、HBVDNA、乙肝病毒基因型及耐药测定、丙肝抗体、HCVRNA、HCV基因分型测定、甲肝抗体、戊肝抗体、铜蓝蛋白、24小时尿铜、血清铜、血清铁蛋白、肝病自身抗体、ANA谱、IgA、IgG、IgM、C3、C4、dsDNA,自身免疫性肝病IgG 谱、IgG4, ANCA、ACA、免疫固定电泳、甲状腺功能、糖化血红蛋白、微量血糖监测、血气分析、血乳酸、血氨、D-二聚体、血栓弹力图、蛋白C、蛋白S、C-反应蛋白、降钙素原、心肌酶学、肌钙蛋白I、BNP/pro-BNP.其他肿瘤标志物(如CEA、CA199、CA125)、24小时尿钠排出量、尿钠/钾比值、尿白蛋白/尿肌酎比值、24h尿蛋白定量。
原发性胆汁性肝硬化2015诊治共识解读
符合下列标准中的两项
诊断
*
胆汁淤积的生化学证据：ALP升高；
（ALP＞2ULN，或γGT ＞5ULN）； AMA或AMA-M2阳性； AMA或AMA-M2阴性，肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏。
基础治疗
*
无肝硬化（1~3期）患者，可考虑UDCA联合布地奈德6-9mg/d治疗。
联合苯扎贝特
联合非诺贝特
6-乙基鹅去氧胆酸
联合秋水仙碱
联合甲氨蝶呤
终末期患者应考虑肝移植
对症治疗
*
瘙痒的PBC患者初始应采用胆酸多价螯合剂； 胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物： a.利福平150-300mg，bid； b.阿片拮抗剂，纳曲酮50mg，qd； c.舍曲林，75-100mg，qd。 抗组胺药物不能用于治疗PBC诱发的瘙痒，无效，且可加重乏力。
单独UDCA治疗3个月，若未出现理想的生化学应答，加用糖皮质激素。
强的松，初始剂量0.5mg/（kg·d），ALT水平出现下降开始逐渐减量，总疗程6个月以上。
随访
*
肝功能——3-6个月
甲状腺功能——每年
骨密度——2-4年
维生素ADEK——每年
胃镜——1-3年（有肝硬化者）
腹部超声、甲胎蛋白——6-12月（有肝硬化者）
06
脂溶性维生素缺乏：夜盲、骨量、凝血酶原
07
肝外自身免疫性疾病：干燥综合征
胆汁淤积的生化表现
*
碱性磷酸酶升高：2-10倍升高
01
01
020304 Nhomakorabea0506
谷氨酰转肽酶升高：排除酒精、药物因素
原发性胆汁性肝硬化的诊断和治疗共识
原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)的诊断和治疗共识(2015)中华医学会肝病学分会中华医学会消化病学分会中华医学会感染病学分会20 15年10月目录一、概述二、流行病学三、自然病史四、临床表现五、实验室、影像学及病理学检查六、诊断七、PBC的治疗八、特殊情况九、筛查及随访十问题和展望十一、参考文献一、概述原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。
其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景、感染及环境等因素所导致的异常自身免疫有关。
PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化。
而血清抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody，AMA）阳性，特别是AMA-M2亚型阳性对本病诊断具有很高的敏感性和特异性。
目前，熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acids，UDCA)仍是唯一经随机对照临床试验证实治疗本病安全有效的药物。
为进一步规范我国PBC的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会、消化病学分会和感染病学分会共同组织国内有关专家制订了《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊治共识》。
本共识旨在帮助医生认识PBC的临床特点，以便对本病做出及时诊断、正确治疗和系统随访。
本共识采用“推荐意见分级的评估、制定和评价（GRADE）”系统，对推荐意见的证据质量(见表1)和推荐强度(见表2)进行分级。
表1 GRADE系统证据质量及其定义证据级别定义高质量(A)非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度中等质量(B)对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度。
低质量（C）对估计的效应值的确信程度有限：估计值与真买值可能大不相同。
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原发性胆汁性肝硬化（PBC）临床路径
(2016年版）
一、原发性胆汁性肝硬化临床路径标准住院流程
（一）适用对象。
第一诊断为原发性胆汁性肝硬化
（二）诊断依据。
根据《临床诊疗指南-消化系统疾病分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社），《实用内科学（第14版）》（复旦大学上海医学院编著，人民卫生出版社），《2009美国肝病研究学会原发性胆汁性肝硬化实践指南》等国内、外临床诊疗指南
符合原发性胆汁性肝硬化的诊断要点：具备下列（1）、（2）、（3）或（1）、（2）、（4）条者可诊断为原发性胆汁性肝硬化。
（1）血清ALP升高、γGT升高。
（2）B超或CT、MRI等影像学检查显示无肝外胆管及肝内大胆管梗阻征象。
（3）免疫荧光法抗线粒体抗体（AMA）≥1:40或ELISA 法AMA-M2定量测定高于正常值。
（4）肝活检组织病理学显示典型的肉芽肿性胆管炎、汇管区淋巴细胞聚集、小叶间胆管破坏、数目减少，细小胆
管增生，可伴有纤维化和肝硬化。
（三）治疗方案的选择。
根据《临床诊疗指南-消化系统疾病分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社），《实用内科学（第14版）》（复旦大学上海医学院编著，人民卫生出版社），《2009美国肝病研究学会原发性胆汁性肝硬化实践指南》等国内、外临床诊疗指南
1.对症治疗（对皮肤瘙痒、骨质疏松的治疗及补充脂溶性维生素）。
2.熊去氧胆酸的应用。
3.对熊去氧胆酸无效或疗效不明显者，可在此基础上加用泼尼松（或泼尼松龙）等药物。
（四）标准住院日为10-20天。
（五）进入路径标准。
1.第一诊断必须符合原发性胆汁性肝硬化。
2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。
（六）住院期间检查项目。
1.入院后必须完成的检查：
（1）血常规、尿常规、大便常规+潜血；
（2）肝肾功能、电解质、血糖、血脂、凝血功能、传
染病筛查（乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒等）、血清蛋白电泳、免疫球蛋白+补体测定、自免肝相关抗体谱检查、抗线粒体抗体谱、ENA谱、骨质疏松相关检查、AFP、其他肝癌或肝纤维化相关指标；
（3）腹部超声、2、根据患者具体情况可选择：
（1）腹部CT平扫+增强或MRCP.肝脏实时剪切波弹性成像、骨密度测定、电子胃镜；
（2 )唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）、ANCA谱、甲状腺抗体、RF、CCP等其他自身抗体测定；
（3）排查其他引起肝脏损伤的原因：甲肝、戊肝病毒抗体、PCR-CMV-DNA、PCR-EBV-DNA、血铜测定、铁三项、a-抗胰蛋白酶等。
（4）肝脏病理学检查。
（七）彩超引导下经皮肝穿刺活检术
1.术前准备：穿刺检查血小板、凝血酶原活动度、超声探查胸腹水情况，如有异常，纠正后再行穿刺；穿刺前测血压、脉搏；术前24小时内预防性应用抗生素二代头孢一次，预防性应用止血药物白眉蛇毒血凝酶针一次。
3.麻醉方式：局部麻醉；
4.术后处理：加压固定、卧床休息2 4小时、监测呼吸、脉搏、血压。
应用预防性止血药物。
（八）保肝药物及对症治疗药物的应用。
1.按原发性胆汁性肝硬化治疗要求，予以熊去氧胆酸胶囊治疗。
酌情可选择异甘草酸镁针、复方二氯醋酸二异丙胺针、还原性谷胱甘肽针、多烯磷脂酰胆碱针、促肝细胞生长素针等保肝药物治疗。
2.皮肤瘙痒：可选择消胆胺、利福平、纳洛酮、舍曲林等药物。
3.骨质疏松预防和治疗：口服钙剂、肌注维生素D3注射液及磷酸盐类等药物的应用。
4.补充脂溶性维生素。
（九）出院标准。
1.诊断明确。
2.乏力、瘙痒等症状好转。
3.胆红素、ALP、γGT等肝功能指标稳步下降。
（十）变异及原因分析。
1.诊断合并其他肝脏疾病（如自身免疫性肝炎等）转入相应路径。
2.因血小板低下、凝血功能异常、大量腹水等原因，需纠正后再行肝穿刺活检术及肝脏病理学检查，导致住院时间延长、费用增加。
3、对熊去氧胆酸无效或效果不明显者需予以加用泼尼松、硫唑嘌呤等免疫抑制剂或其他药物治疗，导致住院时间延长、费用增加。
二、原发性胆汁性肝硬化临床路径表单
适用对象：第一诊断为原发性胆汁性肝硬化
患者姓名：性别：年龄：门诊号：住院号：。