原发性胆汁性肝硬化指南解读

免疫因素
❖ AMA靶抗原是2-酮酸脱氢酶复合物成员PDC ❖ PBC患者T细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤 ❖ CD4、CD8自身反应性T细胞靶抗原为PDC-E2 ❖ 胆管损伤程度与与T细胞对自身PDC攻击程度一致 ❖ CD4 T细胞亚群分泌IL-17
❖ 抗线粒体抗体（AMA） ❖ 线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（PDC）表达 ❖ 高度特异 ❖见于90%-95%患者（ vs 1%）
遗传因素
❖ 自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因 ❖ 单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员 ❖ 遗传易感性，通过免疫调节基因致病 ❖ PBC及其它自身免疫性疾病女性患者X染色单体增加 ❖ 导致特定的X连锁基因单倍体不足 ❖ PBC患者胆管细胞表达雌激素受体 ❖ 雌激素受体基因多态性与PBC病存在联系 ❖ 雌激素信号可维持胆管细胞正常形态
环境因素
❖ 环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自 身连续性免疫反应
❖ PBC最常发生于工业和煤炭开采地区（英国） ❖ 大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约） ❖ 硫辛酸及同类化合物（6-溴己酸）
可以和抗线粒体抗体发生交叉反应 可以在实验动物中诱导产生AMA ❖ 微生物 细菌含有丙酮酸脱氢酶复合物（PDC） 可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应 ❖ PBC患者肝组织引流区淋巴结中发现人类反转录病毒
原发性胆汁性肝硬化（PBC） 小胆管的破坏
总胆管 Duodenum
流行病学
❖女性65/100 000，男性12/100 000 ❖ 有家庭聚集性
病人亲属的线粒体抗体检出率升高 ❖ 环境因素 ❖ 90%的PBC患者为女性 ❖ 年龄多为40~60岁，也有小至20岁或大至80岁
自然史
❖ 一般人群AMA阳性率0.5% ❖ 从AMA阳性到持续肝功能异常6年（1-19年） ❖AMA阳性发展为PBC 不到10% ❖无症状患者10年生存率 50%-70% ❖无症状患者平均生存期 16年 ❖有症状患者平均生存期 5-8年 ❖组织学分期进展1期 1.5年 ❖ 54%的无症状PBC患者死于其它疾病
预期寿命，不需要肝活检
组化：PBC病人的Mallory （马洛里）小体 （ × 820）
病理组化：PBC病人的胆汁淤积 （ × 1600）
临床表现
❖ 疲乏 ❖ 瘙痒
❖干燥综合征(Sjogren syndrome，SS)
❖ 门脉高压 ❖ 骨质疏松 ❖ 高脂血症 ❖ 维生素缺乏
胆汁淤积的临床和生化表现
Immunological abnormality
Autoantibody
Positive rate
❖ AMA/AMA-M2
96%
❖ RF
70%
❖ SMA
66%
❖Thyroid specific antibody
41%
❖ ANA
23%
❖anti-DNA Ab
22%
❖IgM
80%
Histology
❖ 1851年，Addison和Gall观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏 病理的相关性。
❖ Virchon是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相 关性。
❖ 在1876年，Hanot描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关 系，这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因。
病因学
PBC 发病原因不清楚，有以下因素： 1、遗传因素 2、环境因素 3、免疫学的因素 4、细菌学的因素 5、淋巴细胞改变 6、白三烯作为致病因素 7、肝细胞膜抗体
❖ 胆汁成分淤积表现
❖ 肝外表现
碱性磷酸酶升高ຫໍສະໝຸດ 瘙痒谷氨酰转肽酶升高
疲倦
高胆红素血症
脂肪吸收不良所致脂肪泻
高结合胆红素血症
脂溶性维生素吸收不良
高胆固醇血症及黄色瘤形成
胆固醇吸收不良
血清胆汁酸盐升高
骨质疏松
CA-199升高
PBC: Clinical manifestation
组织学上分四期：
❖Ⅰ期 ，鲜红色胆管病变（汇这管种区分期炎具症有局胆限性管，损因为伤肝）脏的
变化是局灶性的，所以不同部分以
❖ Ⅱ期，小胆管增生
不同速度进展，各期可重叠。
❖Ⅲ期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成）
❖ Ⅳ期，肝硬化
唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损
❖ 每期大约历经2年 ❖ 肝活检并非诊断PBC所必需 ❖ PBC活检取样误差很常见 ❖ 年龄超过70岁或有其它严重并发症，PBC不改变
（ALP＞2ULN，或γGT ＞5ULN）； ❖ AMA阳性； ❖ 肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破
坏的组织学证据。
生化检测
❖ ALP——肝内胆管缺失、炎症严重度； ❖ ALT/AST——汇管区、小叶坏死和炎症程度； ❖ IgG升高——汇管区、小叶坏死和炎症程度； ❖ 胆红素——肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度 ❖ 自发性消退的黄疸——可除外PBC ❖ ALT、AST升高4倍——可能存在其它疾病
PBC5期
Schaffner和Popper划分PBC为5个期 1、前驱期 2、少症状期 3、有症状无黄疸期 4、黄疸期 5、后期
概述
❖ 一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病 ❖ 一种原因不明的主要由T细胞介导的慢性肝内微
胆管破坏性炎症 ❖ 一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变 ❖ 自身免疫有关 ❖ 小叶间破坏呈不可逆进行性进展 ❖ 80%-90%为女性 ❖ 84%伴有肝外自身免疫性综合征
发现史
❖ 1826年，Rayer发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇女身上 的文章。
❖英国770例PBC患者，5年肝衰竭 15% ❖ 欧洲236例PBC患者，5年肝衰竭25% ❖ 256例PBC患者（28%肝硬化），随访5.6年，
食管静脉曲张 31%， 食管静脉曲张患者3年生存率59%， 第1次出血后3年生存率46%。
诊断
符合下列标准中的两项 ❖ 胆汁淤积的生化学证据：ALP升高；
❖ Fatigue（乏力） ❖ Pruritus （瘙痒） ❖ Jaundice（黄疸） ❖ Pigmentation （色素沉着） ❖ Hepatomegaly（肝肿大） ❖ Splenomegaly（脾肿大） ❖ Xanthoma（黄瘤） ❖ Asymptomatic（无症状 ）
70％ 69％ 30％ 55％ 50％ 30％ 20％ 30％