银杏内脂类药物
银杏内酯对缺血性脑血管病防治作用的研究进展
银杏内酯对缺血性脑血管病防治作用的研究进展银杏(Ginkgo biloba L.)在植物分类学上隶属于裸子植物类中的银杏科，其叶入药在中国已有上千年的历史。
银杏叶提取物的主要成份为黄酮类和内酯类化合物，可治疗呼吸系统、消化系统、泌尿系统及视觉、听觉系统疾病，而且对人类心脑血管疾病具有较好的治疗及预防作用。
脑缺血可对机体造成严重损伤，机体代谢的早期变化有Ca2+内流、游离脂肪酸释放、廿碳四烯酸产生、线粒体肿胀等；中期变化有糖酵解增加、葡萄糖和糖原减少、乳酸增加、兴奋性氨基酸释放、Na+-K+ -ATP酶缺乏、环磷酸腺苷增加等；晚期变化有蛋白合成减少、蛋白分解增加、溶酶体的酶活化等。
目前，银杏成为国内外天然药物研究的热点之一，本文仅就银杏内酯(Ginkgolides)对缺血性脑血管病防治作用的国内外研究新进展加以综述。
1 化学成分银杏内酯又名银杏苦内酯，属二萜类内酯，其共同化学结构呈支架样（见图1），由一个中心螺旋状碳骨架、三个内酯环、一个四氢呋喃环和一个3-丁烷环组成，根据其侧链取代基不同可分为银杏内酯Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｊ，M，而以银杏内酯Ｂ拮抗人体血液中血小板活化因子(PAF)的作用最为强大。
银杏内酯A R1= OH，R2= R3= H银杏内酯B R1= R2= OH，R3= H银杏内酯C R1= R2 = R3= OH银杏内酯J R1= R3 = OH，R2= H银杏内酯M R1= H，R2= R3 = OH图1 银杏内酯分子结构式2药理作用及机制2.1 拮抗血小板活化因子(PAF)血小板活化因子PAF是近年来发现的新的内源性活性物质，可激活血小板使其形态改变和凝集，具有广泛的病理生理作用，是多种疾病发病的介质之一。
Korth-R比较了银杏内酯A、B、C 和银杏内酯混合物对PAF结合位点的作用，结果表明，银杏内酯混合物抑制3H PAF结合，呈浓度依赖性和时间依赖性，银杏内酯B和银杏内酯混合物抑制血小板聚集效果比银杏内酯A、C 好，银杏内酯B作用最强，它直接竞争性结合PAF受体，呈浓度-时间依赖性。
银杏内酯注射液产品介绍
感谢您的聆听！
银杏内酯属于萜类化合物，称为萜类内酯，由倍半萜内酯（白果内酯）和二萜内酯 （银杏内酯A、B、C 等）组成。 萜类内酯的特点：独特的笼型结构、罕见的叔丁基侧链 白果内酯和银杏内酯A、B、C 的共同点：均具有3个五元内酯环和一个罕见的叔丁基 等结构特征
银杏内酯A 408
银杏内酯B 424
银杏内酯C 440
白果内酯 326
银杏内酯药代动力学
口服给药后，三种化合物吸收迅速，银杏内酯A和白果内酯在血浆中的达峰时间为0.5小时， 银杏内酯B为2小时，24小时后均低于定量限。能够迅速进入脑组织，相对于血浆只有轻微延 迟，并在24小时内消除，不会产生蓄积。
Ude C, Paulke A, Nöldner M, et al. Plasma and brain levels of terpene trilactones in rats after an oral single dose of standardized Ginkgo biloba extract EGb 761®. Planta Med. 2011 Feb;77(3):259-64
生产质量体系
• 加强质量管理体系建设，确 保产品质量 • 加强技术攻关，优化生产流 程，努力提高生产效率和推动 节能降耗 • 强化安全和环保管理 • 新建和改造生产设施，促进 产业不断升级 • 是四川省医药质量管理协会 会员单位
专利研发体系
• 从2006年起公司开始申请专 利保护及创建驰名商标
• 对众多的研究成果已或正在 申请专利保护
• 利用5-10年的时间将年营业收 入的10-20%用于研究开发
• 建立规模达500人的研究院 • 计划建成一个占地500亩，集
合医药研发和生产基地等一 体的的现代化医药产业园
银杏内酯注射液
上市的天然药物注射剂。
百裕®银杏内酯注射液
国药准字Z20110035
【药品名称】
通用名称：银杏内酯注射液
【成 份】 银杏内酯，辅料为甘油、乙醇。
【性 状】 本品为无色或浅黄色澄明液体。
【功能主治】 活血化瘀，通经活络。用于中风病中经络 （轻中度脑梗塞）恢复期淤血阻络症，症见半身不遂， 口舌歪斜，言语蹇涩，肢体麻木等。
【规 格】每支装2ml（含萜类内酯10mg）
兴奋性氨基酸的释放引起神经细胞Ca2+超载，是神经细胞死亡的“最后共同通 路”。银杏内酯注射液可显著抑制兴奋性氨基酸的释放和Ca2+超载，保护脑神经细胞。
①王何，等。国产银杏内酯对大鼠脑缺血损伤影响的实验研究。中国中医基础医学杂志，2002,8（6）：17-18 ②秦兵，等。银杏内酯B对脑缺血再灌注神经元损伤的保护作用。中国中西医结合急救杂志，2005,1（1）：17-20
清晰的分子结构
银杏内酯分子结构清晰，质量可控、作用机制明确。突破了传统中药注射剂基础物 质不明确、质量不可控、作用机制不明确的瓶颈。
银杏内酯注射液的药理学机制—— 双重拯救脑梗塞缺血半暗区
对于大多数已错过6h时间窗的脑梗塞患者，实施神经治疗的关键，在于尽早 恢复血流，加强再通脑保护，挽救缺血半暗区神经元。
银杏内酯组
155.6 ▲ ▲
17.8▲
3.1 ▲ ▲
自由基是脑缺血/再灌注炎反应损伤时的“终末性共同介质”，同时机体存在清除自 由基的自我保护机制。银杏内酯注射液可减少自由基的产生（丙二醛是自由基的代谢 产物），减少内源性自由基清除过氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的消耗。
银杏二萜内酯
银杏二萜内酯银杏二萜内酯(GinkgolideB)一种天然存在的植物活性成分，它是一种多酚类化合物，主要存在于银杏叶中。
银杏多酚有多种类型，其中最重要的就是银杏二萜内酯 B (Ginkgolide B) 。
银杏二萜内酯 B (Ginkgolide B)我们的有机体中具有多种调节作用，它能够抑制血管紧张素的活性，从而抑制血管收缩和痉挛，减少血管通透性，进而有效降低血压和心率。
此外，银杏二萜内酯 B (Ginkgolide B)可以阻断炎症反应介质，从而能够有效缓解炎症症状，如发热、疼痛等。
多酚类化合物还可以抑制血小板聚集，降低血液中凝血因子活性，减少血液凝结作用，从而有助于防止和减少心脑血管疾病的发生。
此外，它还有助于抗衰老，促进细胞修复，增强机体免疫力，降低由于自由基引起的病理变化，可以改善类风湿性关节炎病情，甚至可以抑制癌细胞的增殖，有助于预防癌症。
随着对银杏多酚类物质的研究不断深入，银杏二萜内酯 B (Ginkgolide B)药理作用也被越来越多地重视起来。
它在治疗心脑血管疾病、类风湿性关节炎病情和抗癌等方面表现出了强大的潜力。
目前，银杏二萜内酯 B (Ginkgolide B)药物开发正在积极进行中，它们的研制将有助于缓解老年人和患有心脑血管疾病或类风湿性关节炎病情的病人的病情。
由于银杏多酚的良好的药理作用，它们的提取和利用也开始受到越来越多的关注。
它们不仅可以直接用于药物开发，也可以作为植物活性成分，用于医药、保健和化妆品中。
近几年，银杏多酚类物质在我国绿色药物领域的应用在逐渐增多。
随着对银杏二萜内酯 B (Ginkgolide B)理作用的越来越深入的了解，它们在抗癌和改善心血管疾病方面的应用将会越来越广泛。
此外，银杏二萜内酯 B (Ginkgolide B)保健和化妆品领域的应用也将会越来越广泛。
因此，我们需要更深入地研究和利用银杏多酚类物质，努力开发和改善安全、有效的药物，以改善老年人和患有心脑血管疾病或类风湿性关节炎病人的病情。
(金阁莱)银杏内酯注射液
核准日期：2011年10月21日修改日期：2012年03月29日；2014年07月02日；2015年12月15日请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：虽然本品在上市前的临床试验中未出现过敏性休克的病例，但仍应在有抢救条件的医疗机构使用，使用者应是具备治疗过敏性休克等严重过敏反应的资质或曾接受过过敏性休克抢救培训的医师，用药后出现过敏反应等严重不良反应者应立即停药并及时进行救治。
【药品名称】通用名称：银杏内酯注射液汉语拼音：Yinxingn eizhi Zhusheye【成份】主要成分为白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C等，辅料为甘油、乙醇。
【性状】本品为无色或浅黄色澄明液体。
【功能主治】活血化瘀，通经活络。
用于中风病中经络（轻中度脑梗塞）恢复期瘀血阻络证，症见半身不遂，口舌歪斜，言语蹇涩，肢体麻木等。
【规格】每支装2ml （含萜类内酯10mg）【用法用量】静脉滴注。
一次5支（10ml），临用前将药物缓缓加入到0.9%氯化钠注射液250ml或5%葡萄糖注射液250ml中稀释，缓慢静脉滴注，一日1次，用药期间需严格控制滴速，滴注速度不高于每分钟40~60滴。
疗程为14天。
【不良反应】1、少数患者用药后可出现轻度眩晕、头痛、眼发涩发干、恶心、呕吐，胃脘胀满等。
2、个别患者用药后可出现中度面潮红，面唇发麻等。
【禁忌】1、对本品或银杏类制剂有过敏或严重不良反应病史者禁用。
2、本品含有乙醇、甘油，对乙醇（酒精）、甘油过敏者禁用。
3、孕妇及哺乳期妇女禁用。
【注意事项】1、用药前应仔细询问患者用药史和过敏史，过敏体质者慎用。
2、用药前应认真检查药品以及配制后的滴注液，发现药液出现浑浊、沉淀、变色、结晶等现象时不能使用。
3、药品稀释应该严格按照要求配制，不得随意改变稀释浓度和稀释溶液用量，配药后应坚持即配即用，不宜长期放置。
4、中药注射液应单独使用，严禁混合配伍，禁止与其它注射剂混合滴注；本品尚无与其它药物联合使用的安全性和有效性信息，谨慎联合用药。
银杏二萜内酯葡胺注射液
银杏二萜内酯葡胺注射液【通用名称】银杏二萜内酯葡胺注射液【产品成份】主要成份为银杏内酯A,银杏内酯B，银杏内酯K等；辅料为葡甲胺，柠檬酸，氯化钠。
【产品性状】本品为无色至微黄色的澄明溶液。
【功能主治】具有活血通络之功效，临床用于脑梗死（中风病中经络痰瘀阻络证）的治疗，症见半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩、肢体麻木等。
【用法用量】缓慢静脉滴注。
一次1支（25mg），临用前，将药物缓缓加入到0.9%氯化钠注射液250ml中稀释，缓慢静脉滴注，一日1次。
疗程为14天。
【规格包装】每支装5ml(含银杏二萜内酯25mg)*2支/盒【不良反应】尚不明确。
【禁忌】尚不明确。
【注意事项】请遵医嘱。
【生产企业】江苏康缘药业股份有限公司产品优势：1.最纯净的银杏叶制剂；2.联合阿司匹林防止血栓形成，出血风险低；3.国家谈判产品，无医保支付价风险，国谈文件明确要求各医院按需采购。
中标价：93.7元/支产品身份：医保乙类（国家谈判药品）康缘药业研发的银杏二萜内酯葡胺注射液是目前唯一上市的特异性PAF受体拮抗剂，临床上主要用于缺血性脑卒中的治疗。
目前正在开展或已经完成的临床试验病例数已达万人以上，临床疗效和安全性得到的广泛的验证。
各种研究证实，抗血小板聚集不增加出血风险，并具有修复神经改善认知的作用，具有很高的临床应用价值。
国家医保药品准入谈判充分体现了政府对医药创新以及罕见病药的重视和支持，谈判主旨是“减轻参保人员药品费用负担、提高基金使用效率、支持医药技术创新”，谈判核心是药品支付标准是国家医保药品准入。
我公司在充分考虑患者用药可及性和企业可持续发展的基础上，降低了银杏二萜内酯葡胺注射液的价格，谈判后的支付标准低于同类产品，大大减轻了我国患者的医疗费用负担，让广大人民群众真正得到实惠。
银杏内酯注射液
银杏内酯注射液关于《银杏内酯注射液》，是我们特意为大家整理的，希望对大家有所帮助。
银杏内酯注射液可以医治的病症有很多，例如中风偏瘫、中风等，这种病症通常都很严重，给病人导致的损害较为大。
银杏内酯注射液的应用务必要对症治疗，依据病人不一样的病况酌情考虑应用。
因而，我们务必对这类药品有全方位的掌握，没有医师的具体指导下，干万不可以滥用。
银杏内酯注射液，活血化淤，舒筋活血，用以淤血阻络引发的脑缺血中风偏瘫中经脉。
症见头晕眼花，口角倾斜，语言蹇涩，四肢麻木，头痛，中风偏瘫，适用急性症状脑梗死和手术恢复期脑梗死见所述表现者。
尽管本产品在发售前的临床研究中未出現过敏性休克的病案，但仍应在有救治标准的定点医疗机构是应用，使用人应是具有医治过敏性休克等比较严重过敏症状的资质证书或曾接纳过过敏性休克救治学习培训的医生，服药后出現过敏症状等比较严重副作用者应该马上断药并立即开展救护。
功效与作用活血化淤，舒筋活血，用以淤血阻络引发的脑缺血中风偏瘫中经脉。
症见头晕眼花，口角倾斜，语言蹇涩，四肢麻木，头痛，中风偏瘫，适用急性症状脑梗死和手术恢复期脑梗死见所述表现者。
使用方法使用量静脉滴注，一次5支，临用前将药品迟缓边加个0.9%葡萄糖注射液250Ml或5%氧化钠注射液250Ml中稀释液，迟缓静脉，一日1次，服药期内需严控滴速，滴注速率不高过每分40~60滴。
治疗过程为14天。
副作用1.极少数病人服药后可出現轻微眩晕、头痛、眼很涩发涩、恶心想吐、呕吐、胃腕撑胀等。
2.某些病人服药后可出現中重度面通红，面春麻木等。
忌讳1.对本产品或银杏类中药制剂有皮肤过敏或比较严重副作用病历者禁止使用。
2.本产品带有酒精、凡士林，对酒精(乙醇）、凡士林过敏症状禁止使用。
3.孕妇及哺乳期间禁止使用。
常见问题1.服药前要细心了解病人服药史和高敏体质，过敏性体质者谨慎使用。
2.服药前要用心查验药物及其配备后的滴注液，发觉药水出現混浊、沉定、掉色、结晶体等状况时不可以应用。
银杏内酯注射液
银杏叶提取物（GBE）在全球范围内广泛用于心脑血管疾病的治 疗，具有卓越的疗效和安全性。是治疗心脑血管疾病的首选天然 药物。银杏叶提取物是全球使用量最大的植物药，2005年全球 销售额达到50亿美元，中国为18~20亿元人民币。
银杏黄酮, 24%
非药效学不 明成分, 70% 银杏黄酮 银杏萜内酯 非药效学不明成分
银杏萜内酯, 6%
银杏叶提取物非常重要的药效学成分
银杏内酯是银杏叶提取物最重要的药效成分 组别 银杏内酯A 银杏内酯B 银杏内酯C 白果内酯
注：IC50为产生50%抑制效果的浓度
IC50（μ m） 0.74 0.25 7.10 54.00
百裕®银杏内酯注射液
银杏叶提取物的革命性升级 高纯度天然的PAF受体拮抗剂和脑保护剂
®银杏内酯注射液 百裕
国药准字Z20110035
【药品名称】 通用名称：银杏内酯注射液 【成 份】 银杏内酯，辅料为甘油、乙醇。 【性 状】 本品为无色或浅黄色澄明液体。 【功能主治】 活血化瘀，通经活络。用于中风病中经络 （轻中度脑梗塞）恢复期淤血阻络症，症见半身不遂， 口舌歪斜，言语蹇涩，肢体麻木等。 【规 格】每支装2ml（含萜类内酯10mg）
谢立新，等。银杏内酯上调CGRP对大鼠脑缺血再灌注损伤产生保护作用。中国药理学通报，2004； 20（9）：993-9977
银杏内酯注射液治疗脑梗塞的实验与临床 验证
显著降低大鼠脑梗塞神经缺陷不引起出血）
显著降低脑梗塞患者神经缺血评分，优于银杏叶提 取物
Ⅱ期临床试验报道（疗效、安全性、不引起出血）
百裕®银杏内酯注射液
国际第一个银杏有效部位注射剂； 国际第一个成分明确结构清晰的银杏注射剂； 国际第一个有效成分达95%以上的银杏注射剂； 国际第一个质控标准最全、检查方法最新、监控指 标最高的天然药物注射剂； 国内第一个最新《药品注册管理办法》开闸后批准 上市的天然药物注射剂。
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别名：
白果、公孙树
银杏曾与动物界的恐龙一样称霸 于世。至50万年前，发生了第四纪冰 川运动，绝大多数银杏类植物濒于绝 种，唯有我国境内，奇迹般地保存下 来。
文献记载，国外的银杏都是直接或 间接从我国传入的。
银杏的药用价值主要体现在医药、农药和兽药 三个方面。
《本草纲目》记载：银杏“熟食温肺益气，定喘嗽， 缩小便，止白浊；生食降痰消毒、杀虫。”
银杏内酯B的含Biblioteka 衍生物• 银杏内酯B六环笼状结构为刚性结构，不溶 于水，生物利用度差
三维定量构效关系研究
受体拮抗剂 计算 受体的活性部位
或激动剂
形状及作用方式
虚拟的受体模型
用分子场研究药物与受体间的相互作用
银杏内酯类似物的CoMFA研究
绿色 增大基团体积 黄色 减小基团体积
红色 蓝色
负电性基团 正电性基团
《本经逢源》：白果有降痰、清毒、杀虫之功能， 可治疗“疮疖疽瘤、乳痈溃烂、牙齿虫龋等症”
《新编药物学》中记载：“银杏叶主要用于冠心病、 心绞痛、脑血管痉挛、血胆固醇过高等症。”
银杏叶具有重要的药用价值。
到目前为止，已知化学成分的银杏叶提取 物多达百余种。主要有黄酮类、萜类、酚类、 生物碱、聚异戊烯、奎宁酸、亚油酸、蟒草酸、 抗坏血酸、a-已烯醛、白果醇、白果酮等。
银杏叶味甘、苦、涩，性平。含有多种黄 酮苷和萜内酯，具有重要的药用价值，尤其是 对心血管和神经系统的保护作用。
银杏内酯的药理学作用
银杏内酯
调节血小板 活化因子(PAF)
损伤脑组织含水量 缺血侧脑半球水肿
对中枢神经系统的保护作用 对缺血损伤的保护作用 抗休克作用 抗过敏作用 抗菌抗炎作用 抗器官移植中的排斥反应
氧自由 基生成
银杏内酯作用机制
PAF受体
血小板聚集
银杏内酯的结构
银杏内酯发现过程
• 1967年，Maruyama从银杏的根皮中分离得 银杏内酯A ,B ,C 和M ，并阐明了化学结构
• 1987年，Weinges 从银杏叶中又分离出一 银杏内酯J，确定了其化学结构
• 1988年，Corey 以包含26 步反应的复杂而 微妙的合成路线, 第一次完成银杏内酯B的 全合成
CoMFA CoMFA
立
静
体 场
电 场
银杏内酯类似物的COMSIA研究
绿色 增大基团体积 红色 负电性基团 白色 亲水性基团 黄色 减小基团体积 蓝色 正电性基团 紫色 疏水性基团
CoMSIA立体场
CoMSIA静电场
CoMSIA疏水场
银杏内酯类似物的HQSAR研究
a. 处于光谱蓝色系的颜色反映的是有利的贡献，从黄色 (yellow) 、蓝绿色( green blue) 到绿色( green) 表示对活性 的贡献依次增大。在合成时，这些基团应尽量保留;
b. 处于光谱红色系的颜色代表该部位的不利的贡献，从橙色 (orange)、橙红色( red orange)到红色( red)，这种不利影 响依次增大。在合成时应尽量避免引入这些基团。
c. 白色(white) 表示贡献中性，对活性没有影响。
HQSAR模型
银杏内酯的全合成
• 1988年，采用三内酯和银杏内酯B两条途 径合成了银杏内酯A
• 1989 年，合成了具有高度抗PAF活性而结 构简单的银杏内酯B同系物，并发现其中主 要的活性部分似是C4～C12间的醚桥C4～ C6间的内酯桥
• 1992年，阐明了A、B、C 3种内酯化合物 分子内和分子间羟基的反应所存在的差异, 研究从银杏内酯C转变成银杏内酯B的途径