大环内脂类药物的临床应用进展
大环内酯类药物和合理应用
20世纪90年代后，该类新品种出现，罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等 相继上市，不仅具有红霉素相同作用特点，而且增强了抗菌活性，口服 易吸收，对酸稳定，减少了不良反应，现已成为治疗呼吸道感染的主要
药理作用机制
大环内酯与细菌的50S核糖体亚基进行可逆结合,阻止细菌的 蛋白质生物合成，从而阻碍肽酰tRNA的转移 。
十四元环 大环内酯药物
十六元环 大环内酯药物
某些 大环内酯药物
ห้องสมุดไป่ตู้
阻断肽酰基t-RNA移位
选
择
可逆结合
性
抑
细菌核糖体 50s亚基
抑制肽酰基转移反应
制 蛋
白
质
合
成
阻止肽酰基t-RNA从核糖体解离
注意！
细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在 不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药.
药代动力学
1．吸收 红霉素不耐酸，易被破坏，口服吸收少，故临床一般服用其肠 衣片或酯化物。新大环内酯类不易被胃酸破坏，生物利用度提高，血药 浓度和组织细胞内药物浓度均增加。
药物。
大环内酯类药物的市场地位
国际上抗感染药物市场排名前四位分别是头孢类抗生素(约占抗感染药 物市场50%市场份额)、氟喹诺酮类(约占抗感染药物市场15%市场份额)、 半合成青霉素类(约占抗感染药物市场13%市场份额)以及大环内酯类抗 生素(约占抗感染药物市场5%市场份额)。
大环内酯类抗生素研究进展
大环内酯类抗生素—酮内酯的研究进展姓名：黄晓俊学号：S1211W213摘要：综述了近年来对酮内酯类抗生素 C-6 位、C-9 位、6,11-O- 桥酮内酯、C-11,12 位等处结构修饰方面的新进展，重点介绍了化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等细菌的体外抗菌活性。
关键词：酮内酯类抗生素；结构改造；1 发展史第一代大环内酯类抗生素于20世纪50-70年代相继问世，包括红霉素（1952 年）、竹桃霉素（oleandomycin, 1960年）、泰乐霉素（tylosin, 1961年）、马立霉素（maridomycin, 1971 年）和罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin, 1972 年）等。
红霉素是第一个14元环大环内酯类抗生素，1952 年由礼莱公司开发上市。
红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。
但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显 [1] 。
20年后，16元环大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它们对革兰阳性菌的抗菌活性与14元环大环内酯类抗生素相似，但抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌的活性更强，还可用于治疗由奈瑟菌、衣原体或溶脲脲原体引起的性传播疾病。
国内在同期引进或仿制了麦地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素。
这些抗生素的抗菌活性虽均不如红霉素，但肝毒性和消化道不良反应较轻微，临床上主要用于口服治疗敏感菌所致呼吸道、五官和口腔等轻症感染。
第二代大环内酯类抗生素主要于20世纪80年代上市，主要有克拉霉素（1986 年）、阿奇霉素（1986 年）、罗红霉素（1986 年）、罗他霉素（1988 年）和地红霉素（1988 年）。
与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，临床应用十分广泛[2]。
大环内酯类抗生素药理作用研究进展
大环内酯类抗生素药理作用研究进展
孙泓
【期刊名称】《医药前沿》
【年(卷),期】2024(14)2
【摘要】近年来,大环内酯类抗生素因其独特的抗菌机制、广泛的临床应用和出色的治疗效果受到广泛关注。
本文对大环内酯类抗生素的基本结构、药理作用机制、药代动力学、临床应用、不良反应、耐药性以及新型药物的研究进展进行深入探讨,旨在使研究者对大环内酯类抗生素最新研究进展有全面了解。
【总页数】3页(P45-47)
【作者】孙泓
【作者单位】海药大健康管理<北京>有限公司临床部
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1
【相关文献】
1.大环内酯类抗生素的药理作用及应注意的问题
2.大环内酯类抗生素检测方法研究进展
3.儿童肺炎支原体感染流行病学特点及大环内酯类抗生素耐药情况研究进展
4.大环内酯类抗生素菌渣无害化处置与资源化利用研究进展
5.肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药机制的研究进展
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大环内酯类抗生素
吴萌萌 2120100855 微生物专业大环内酯类抗生素研究进展综述摘要大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。
改善耐药性、扩展抗菌谱、增加抗菌活性依然是大环内酯类杭生素研究的主攻方向。
而近年来的研究主要集中于寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物, 包括酮内酯类、酸内酯类、脱水内酯类等新品种的开发与临床应用。
研究发现包括细胞穿透作用、促胃肠动力作用、抗肿瘤作用、防治心血管疾病等抗菌以外作用等临床新应用。
新型高效的大环内酯类杭生素将不断涌现, 临床应用也在不断拓展。
本论文将着重介绍第三代大环内酯类抗生素的作用机理和临床应用。
关键词：大环内酯类；抗生素；机理；临床应用AbstractMacrolide antibiotic is a kind of prescription drugs used clinically in recent years.Improving drug tolerance,expanding antibacterial spectrum,increasing antibiosis activity will be the major direction in macrolide antibiotic research.In recent years,researcher focus their attention on finding drug tolerance bacterium and compounds to expend antibacterial spectrum,which include ketone lactones,acid lactones and dehydration lactones.Nowadays,new findings exclude antibiosis,include cell penetrates function, promoting gastrointestinal function, antitumor function, preventing cardiovascular diseases and so on were applied in clinical trial.The high-efficient macrolide antibiotic will spring up.Now,I will place emphasis up on introducing mechanism and clinical practice of the third generation macrolide antibiotic.Key words:Macrolide; Antibiotic; Mechanism; Clinical practice引言大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类具有共同化学结构和相近抗菌作用的抗菌药。
抗寄生虫药多拉菌素的研究进展
２ ． １ 合理规 范使用抗生素 （ １ ）在动物疾病 防治工作 中要 贯彻 执行“ 预防为主” 的方针 。
在“ 防重于治 ” 的基础 上强调 “ 养 重于 防” 、 “ 养 防并举 ” ， 增加
持研究 开发 高效 、 无毒 、 无 残留 、 安全 的动物专用抗 菌药 物新
基础兽 医学及 生物制 药方面教学研究工作
、
应， 给人体 健康 带来 危害。 人们耐药性也会不知不觉增强 ， 人
体将来一旦患病 ， 很 可能就无药可 治。
２ 对 策
全程安全监控体系 ， 对动物产 品实行 市场 准入 制和产地追溯 制， 对滥用抗生素 的养殖者 和销售药 物残 留超标 动物产品的 违法行为 ， 依法严惩。
品种 ， 克服 目前抗菌药物存在 的缺点 ， 提高产 品的质量 。 探索 运用中草药解决抗菌药物 的污染问题。 在改善动物养殖 环境 的 同时 ， 深入发掘利用 天然 中草 药的优势 ， 改变 目前过度依 赖 化学物质 与抗生素作 为饲料 添加剂和兽药局面 ， 创造我 国 特 色的生态养殖新模式 ， 可以从源头上解决食品安全 问题 。
的信息 ， 帮 助消费者理性选择 。同时健全食 品生产到餐桌的
●
（ ４ ）强化兽药分类管理制度 ， 将兽医用药划分为处方药和非
处方药 。对人和动物容易产生药物残 留和耐 药性 的抗 生素 ，
依法确 定使用人 的权利和责Βιβλιοθήκη ，以保 障兽 医用抗生 素的管
理。
（ ５ ）完善 网络化兽医用药 监控体 系 ， 推动科 学化管理进程 。
专 论 与 综 述
抗寄生 药多拉菌素的研究进展
大环内酯类抗生素的发展和研究近况
作用机制
01
大环内酯类抗生素的作用机制主要是通过抑制细菌蛋白质的合成来发挥抗菌作 用。
02
大环内酯类抗生素与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成的起始阶段 、肽链延长阶段和终止阶段，从而抑制细菌蛋白质的合成，发挥抗菌作用。
现有药物和结构优化
第三代大环内酯类抗生素罗红霉素和泰达霉 素等新药的研发
通过结构修饰和优化提高大环内酯类抗生素 的抗菌活性、药代动力学性质和生物利用度
先导结构的发现和优化
通过计算机辅助药物设计和结构生物学研究，发现新的大 环内酯类抗生素先导结构
利用化学合成和生物合成方法，对先导结构进行优化，提 高其抗菌活性和药代动力学性质
VS
其中14元环的大环内酯类抗生素包 括红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和 罗红霉素等，15元环的大环内酯类 抗生素包括泰利霉素和喹红霉素等 ，16元环的大环内酯类抗生素包括 麦迪霉素和螺旋霉素等。
发现历程和地位
1940年代，科学家从放线菌中发现了红霉素，它是一种具 有抗菌活性的大环内酯类抗生素，也是第一代大环内酯类 抗生素。
针对多重耐药菌株，可采用联合用药，提高抗菌效果。
更新抗生素种类
针对耐药性问题，开发新型大环内酯类抗生素。
04
大环内酯类抗生素的研发历史和现状
研发历程
1940年代
第一个大环内酯类抗生素红霉素的发现
1950年代
红霉素的化学结构和生物合成研究
1960-1970年代
第二代大环内酯类抗生素阿奇霉素和克拉霉素的研发
耐药性的分子机制
大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识-
在博来霉素诱导的肺损伤模型中，14元环大环内酯类 可以直接抑制粘附分子VCAM-1mRNA的表达和中性粒 细胞肺浸润
第三章: 抗菌外作用的临床应用
目录
大环内酯类药物概述 大环内酯类的抗菌外作用及其机制 抗菌外作用的临床应用
红霉素: 通过下调整合素CD-11b/cd18、L-选择素和 ICAM-1的表达抑制中性粒细胞的募集
在博来霉素诱导的肺损伤模型中，14元环大环内酯类 可以直接抑制粘附分子VCAM-1mRNA的表达和中性粒 细胞肺浸润
抗炎作用（3）炎性细胞
大环内酯类抗生素 对炎性细胞的作用
趋化反应
炎性介质
活性氧簇 （ROS）
研究证实, 长期使用大环内酯类（如克拉霉素）治疗BE能 抑制多种炎症因子表达, 抑制气道黏液分泌；
肺囊性纤维化（CF）
致死性常染色体隐性遗传病, 白种人多见, 国人CF个例报 道逐渐增多；
主要病理基础是粘稠分泌物堵塞支气管以及继发性感染, 主要表现为气道阻塞和反复支气管感染；
治疗目标是缓解气道阻塞和控制感染；
时具有抗炎杀菌、抑制细胞因子生成 以及干扰流感病毒 复制周期等作用；
第四章: 长期应用大环内酯类药物治 疗的注意事项
目录
大环内酯类药物概述 大环内酯类的抗菌外作用及其机制 抗菌外作用的临床应用 长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项
药代动力学相关注意事项
肝脏代谢: 肝功能异常时应慎用 建议在血清转氨酶升高超过正常高限三 倍时应避免使用或停用 不受肾功能影响
大环内酯类药物的抗菌外作 用与临床应用专家共识
目录
大环内酯类药物概述 大环内酯类的抗菌外作用及其机制 抗菌外作用的临床应用 长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项
大环内酯类抗生素临床应用进展
大环 内酯类 抗 生素对 广谱 革 兰氏阳性 和 阴性呼 吸
道 病 原 体 有 效 ， 已 被 广 泛 用 作 社 区 获 得 性 呼 吸 道 感 故
３ 动 脉 粥 样 硬 化 依据 ２ ０多 项 研 究 结 果 ， 现 肺 炎 衣 原 体 和 动 脉 粥 发
染治疗 药物 。 太环 内酯类抗 生 素对 其它病 原体 ， 但 尤其
是 细 胞 内 微 生 物 也 有 活 性 ， 以 亦 可 能 具 有 更 为 广 泛 所 的临床 用途 。
样硬 化之 间存 在着血 清ຫໍສະໝຸດ 关联 的流行病 学证据 。对 来
自进 行 性 冠 状 动 脉 疾 病 患 者 的 样 品 进 行 分 析 ， 察 到 观 血 管 细 胞 和 巨 噬 细 胞 被 活 体 肺 炎 衣 原 体 感 染 。 在 已感
被诊 断 为首 次急性 心 肌梗塞 且年 龄 ≤３ ５岁 的 ３ １ ３ ５名
结 膜 和跟 睑便会逐 渐 留下 瘢痕 ， 最后 损 害角膜 。 角膜 的 持 续磨 损就 可导致 视 力丧 失甚或 失 明 。 砂 眼流行 广 泛 、 害严 重 、 其 治疗迄 今仍存 不便 危 然
之 处 ， 多 情 况 下 甚 至 可 说 是 不 切 实 际 。例 如 ， 霉 素 许 土
摘 要 ： 大 环 内酯 类 抗 生 索 不 仅 广 泛 用 于 治 疗 社 区 获 得 性 肺 炎 ， 且 因其 具 有 很 好 的细 胞 渗 透 能 力 ， 常 用 于 而 也 细 胞 内 病 原体 所 致 感 染疾 病 的 治 疗 ， 中阿 奇 霉 索 已经 获 准 的 新 适 应 症 有 非 淋 病 奈 瑟 氏球 菌性 尿道 炎 和 砂 眼 。 目 其 前 已经 或 正在 进 行 临 床实 验 ． 以评 价 大 环 内 酯 类 抗 生 索 对 动 脉 粥 样 硬 化 、 除 幽 门螺 杆 菌 、 以危 及 生 命 的 胃肠 道 根 可 感 染 、 性 纤 维 化 和 疟疾 等 的 疗 效 。 囊 关 键 词 ： 大环 内 酯 类 抗 生 索 ； 阿 奇 霉 索 ； 非 淋 病 紊 瑟 氏球 菌 性 尿 道 费 ； 砂 眼 ； 动 脉 粥 样 硬化 ； 消化 性 溃 疡 ； 疟 疾 ： 囊 性 纤 维 化
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桑德福抗微生物治疗指南，40版。
Macrolide药代动力学
除脑脊液 外各处均 有
Distrib ution
Absorp tion
不耐酸，用肠衣 片或酯化物
Elimina tion
肝脏代谢
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Excreti 大多药物经 on 胆汁排泄
1.局部剌激：胃肠道反应,较常见，以红霉素为突出。不 宜肌注，静脉用药可致静脉炎。故静脉滴注浓度不超 过0.1%，滴速宜慢。
2、与其他药物相互作用小： 如克拉霉素、罗红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、氟红霉素；
3、与其他药物不产生相互作用： 如阿奇霉素、地红霉素、螺旋霉素、罗他霉素
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作为青霉素 过敏患者的 替代药物
衣原体属、支原体 属等所致的呼吸道 及泌尿生殖系统感 染以及空肠弯曲菌 肠炎、百日咳等
Macrolide
临床适 应症
军团菌病
-阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血 杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸 道感染，与其他药物联合用于鸟分支杆菌 复合群感染的治疗及预防。克拉霉素与其 他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。
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大环内酯类抗菌素的临床应用— —抗菌作用
细菌感染性疾病--抗菌作用 呼吸系统感染: 泌尿生殖系统感染 胃肠道感染 皮肤和软组织感染 其他：眼部感染(沙眼) 、口腔感染、中耳炎
麦迪霉素，交沙霉素，螺旋霉 素，罗他霉素
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第1代： 天然品种，包括包括红霉 素和16 元环的所有制剂
按来源和药动 学规律分类
第2代： 为半合成品,通过对红霉素 的大环内酯环加以化学改 造形成一系列衍生物，如 克拉霉素、罗红霉素、氟 红霉素、地红霉素、阿奇 霉素等
第三代： 泰利霉素、HMR3004、 ABT2773 及日本开发的 TE802、TE810 等
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CAP常见病原体
1. 肺链仍是CAP最重要病原体 2. 非典型病原体感染不断增加 3. 多重感染常见
高
出 现 频 率
低
IDSA /ATS consensus guideline on the management of community-acquired pneumonia in adults Clinical InfePcatgieous19Disease 2007；44：S27-72
抗菌作用增强
对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌具有 明显的抗菌活性
具有良好的抗生素后效作用
对胃酸稳定,不需制成肠溶剂型
口服吸收良好,体内分布广,生物利用度高, 血浆和组织细胞内浓度高而持久,可透入 细胞内，半衰期长,给药次数和剂量减少
不良反应较天然品少而轻
第三代
泰利霉素 针对大环内酯类耐药菌，尤其是肺炎链球菌、
+
肝脏，肝功能异常
R
R
肾脏，Cr、BUN增
+
4
高
耳毒性
+
红霉素 3 ++ 25 8 + +
+
数字=发生频率；+=有过不良反应，但发生率不详；++=明显不良反应；0=未 见报道；R=罕见，定义为发生率＜1%；空白代表尚无资料。
桑德福抗微生物治疗指南，40版。
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Macrolide的相互作用
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大环内酯类抗菌素 对社区获得性肺炎的治疗
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社区获பைடு நூலகம்性肺炎（ CAP ）常见致病原
病人
门诊患者
（为50岁以下健康病人中常见 病原菌）
病原菌
肺炎链球菌 肺炎支原体 流感嗜血杆菌 肺炎衣原体 呼吸道病毒
IDSA /ATS consensus guideline on the management of community-acquired pneumonia in adults Clinical Infectious Disease 2007；44：S27-72
2.肝损害:尤其是酯化红霉素,可致肝肿大,黄疸和转氨酶升 高，孕妇及肝脏疾病者不宜用，婴幼儿慎用。
3.耳鸣和听觉障碍 4.可致药物热、药疹、荨麻疹等过敏反应。
Macrolide的不良反应
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Macrolide的不良反应
不良反应致停药
阿奇霉素 1
克拉霉素
胃肠道
恶心、呕吐
3
3
腹泻
5
3~6
艰难梭菌结肠炎
大环内脂类药物的临床应用进展
定义：
是一类具有14-16元大环内酯为母核的快速抑菌剂。
抗菌机制：
与细菌核糖体的50S亚 基结合
抑制转肽作用及（或） mRNA移位
抑制细菌蛋白质合成
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按化学结构分类
14元环
红霉素、克拉霉素、罗红霉 素、氟红霉素、地红霉素等
15元环
阿奇霉素
16元环
（含酮内酯结构） （telithromycin） 金葡菌和粪链球菌等耐红霉素的细菌，具有强 (14元环） 大抗菌活性，具有优良的药动学特点
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Macrolide的共同抗菌特点
抗菌谱窄，但比青霉素略广，主要作用对象为革兰阳 性菌和军团菌属（首选药物）、衣原体属、支原体属 和厌氧菌等； 在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱 化尿液。 由于血药浓度低，一般不宜用于严重感染，仅适用于 轻、中度感染。
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Macrolide的共同抗菌特点
细菌对大环内酯类、青霉素类及头孢菌素类之间无 明显交叉耐药性。 无严重不良反应，毒、副作用较低，可用于对青霉 素过敏的患者。
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Macrolide抗菌谱比较
MSSA MRSA CA-MRSA 大肠埃希菌 卡他莫拉菌 流感嗜血菌 铜绿假单胞菌 肺炎支原体 鸟分枝杆菌
红霉素 ± 0 ± 0 + ± 0 +
阿奇霉素 + 0 ± 0 + + 0 + +
克拉霉素 + 0 ± 0 + + 0 + +
泰利霉素 + 0 ± 0 + + 0 +
注：+=通常临床有效或敏感菌超过60%； ±=缺乏临床实验或30%~60%敏感菌； 0=临床无效或敏感菌少于30%；空白=尚无资料
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程书权、马红甫，大环内酯类抗生素的药理与非抗感染临床应用；2003
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按年代
代表药物
共同特性
第一代
（天然品种）
红霉素、 交沙霉素、 麦迪霉素、 螺旋霉素、
难溶于水，在胃中溶解速度慢，对胃酸 极不稳定。
制成肠溶剂型后，其生物利用度又受到 一定影响。
第二代
阿奇霉素、
（半合成品种） 克拉霉素、 （新大环内酯类） 罗红霉素、
大环内酯类主要由肝脏代谢，与肝代谢酶结合、 抑制肝细胞色素P450(CYP3A4)的活性。
环孢素，抗凝剂，麦角胺，阿司咪唑，他克莫司， 卡马西平，特非那定，抗精神病药物，茶碱和西 沙必利等
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Macrolide的相互作用
1、减缓合用药物的体内代谢，可产生相互作用： 如竹桃霉素、红霉素；