糖尿病治疗药物及其作用靶点研究进展

物 １
２ 胰岛素增敏剂
２１ 噻 唑烷 二酮类 （Ｚ ． Ｔ Ｄ） Ｔ Ｄ药 物是近年来新 开发的一种很有前途 的胰岛素 Ｚ 增敏 剂 ， Ｐ Ｒ＾ Ｐ Ａ ｙ激动 剂是 目前研 究最 多 的激 动 剂 ，其 中上市药物有 ３ ：曲格 列酮因其肝毒性等不 良反应被 个 撤销 ； 罗格 列 酮 、吡格 列酮 成 为 Ｔ Ｄ类 药物 的主打 品 Ｚ 种。 近年 来 ，对 Ｐ Ａ Ｐ Ｒ仪／ 双 激 动剂 的研 究 已成 为糖 尿病治疗领 域的新热点 。这类共 激动剂避免 了单 纯使用 Ｐ Ａ 激动剂而引起的肥胖 、 ＰＲ 心血管并发症等副作用。
２００ ０ ０２）
文章编号 ：１ ０ — ３ （０ ０ — ２ １ ０ ６ １ ３２ １ 是一种 与胰岛素产 生和作用异常 相关 、以高
进行 临床试 验 ，例如 ： 艾塞那 肽 、利拉鲁肽 和依 西那肽
等 。 １ ． 二 肽 酰 肽 酶 一 Ｖｆ Ｐ Ｖ 抑 制 剂 ．２ ３ Ｉ ＤＰ —Ｉ ）
的患者中 ，每年有 ５ ～ １％转 为继 发性 失效 ： ％ ０ １２ 非磺 酰脲 类 ． 这类药 物和磺脲类 药物结构虽 然不 同，但作用 机制 却有相同之处 ，均通过抑制 Ａ Ｐ依赖性 钾通道 ，造成 Ｋ Ｔ 『 外流 ，使 胰 岛 ８ 细胞 去极 化 ，从 而使 钙 通道 开放 ，使 ３ １ 细胞 的 ｃ 内流增 加 ，诱 发胰 岛素分泌。它们的不同 ａ
之 处在 于对 Ｂ 细 胞 的结 合 部 位 不 同 。于 进 餐 时 口服 ，使
胰 岛素快速 释放 ，可有效 降低餐后 糖 。代表药物 有瑞 格 列奈 、那格列奈等。 １３ 肠 促胰 岛素 ． 肠促胰 岛素是 一类能在摄食 营养物后 通过与一种位 于 １ ３细胞 表面的特异性 受体结合 从而刺激胰 岛素分 泌 、 抑制胰高血糖素分泌和促使产 生饱食感 的肽激素 ｊ 。 １ ． 胰 高血糖 样肽 （ Ｐ １ 等 多肽 类激素及其 类似物 ．１ ３ ＧＬ 一 ） Ｇ Ｐ １的类 似物 主 要 通过 对 Ｇ Ｐ １ 构 进 行 改造 Ｌ一 Ｌ一 结 以使其在体 内可抵抗 Ｄ Ｐ Ｖ的降解作用 ，延 长 Ｇ Ｐ １ Ｐ —Ｉ Ｌ 一 的生物半 衰期 ，具有 良好 的临床 应用前 景 ，经皮 下注射 后 ，很快 被一种特 异性 蛋 白酶 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ降解 ，很少 引起 低血糖 ，但缺点 是必须注 射给药 。部分 已经上市 或正在
由于肽类 药物 的代谢 稳定性 和不便 于 口服等 因素 ， 促使 人们 寻找 非肽 类药 物 。 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ抑制 剂可 以 口服 ， 通过抑制 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ的活性 来维持体 内 Ｇ Ｐ １ Ｌ 一 水平 。近年 ，
１ 胰 岛素分泌促进剂
１１ 磺 酰脲 类 ． 磺脲类药物 是最早应用 的 口服降糖药 之一 ，是不依 赖血糖浓度的胰岛素促 泌剂：其作用 机制 为刺激 Ｂ 细胞 分泌胰 岛素 ，代表药 物为格列美 脲。格列美脲 的最大特 点在于特异性地作用 于胰 岛细胞 Ｋ 通 道而几乎不与心 血管 系统 的 Ｋ 通 道作 用 但 有 ２ ％ ～３ ％ 的 ２型糖 ０ ０
血糖 为主要 特征 的代 谢性疾病 。 目前 ，糖尿病在 全球范 围内己成为继心脑血 管疾病 、肿瘤 之后严重危 害人 类健 康的第ｉ大慢性病 。据 预测 ，全球糖尿病患者将从 ２ ０ ０６ 年的 ２ ６亿例增至 ２ ２ 年 的 ３ ． ４ ０５ ． ８亿例 。世界卫生组织预 测 ，至 ２ ３ 年 ，发展 中国家的 ２型糖尿病患者数可能 占 ００ 全球 的 ７ ％ 由于糖 尿病并发症 的高 发性 和严重性 。糖 ６ 尿病 已经成 为全球第 五大致死性疾 病。随着对糖尿 病基 础理论研究 的深入 ，加深 了对胰 岛 Ｂ细胞生理学和胰岛 素外周作用 机制的 了解 ，已研 制出具有 多种作用机 制的 新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗 … 。
尿 病 患 者 对 磺 酰脲 类 药 物 治 疗 的 原 发 效 应 较 差 ，在 有 效
国外批准 上市治疗糖 尿病 的 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ抑制类 新药有磷 酸 西他利停 （ｉｇ ｐｉ ｐ ｏｐ ａ ） Ｓ ａｌ ｔ ｈ ｓｈ ｔ 和维达利停 （ｉ ａｌ ｔ ｓ ｔ ｉ ｎ ｅ Ｖ ｌ ｇｐｉ ） ｄ ｉ ｎ 等。 １ ． 胰 高血 糖 素受体拮 抗 剂 ．３ ３ 胰高血糖素受体是属于肠促 胰肽族 。 胰高血糖素受 体拈抗剂可与胰高血糖 素竞争该受体 ，从而阻断其作用 。 目前 正在研究 的一些 作用较强 的多肽类 药物包括去组氨 酸 胰 高血糖 素酰胺和去组 氨酸 谷 氨酸 ，去苯丙胺 一 『 ］ 酸 谷氨酸 ［ 卜胰 高血糖 素酰胺 等。 由于肽 类药物 的代 谢稳定性 和不便于 口服等因素 ，促使人们 寻找非肽类药
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医 药 综 述
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糖尿病治疗药物 及其作用靶点研 究进展
张 杰 张 楠 林 燕 。 张爱 兵 葛海 涛
（． １ 江苏黄 河药业股份有 限公 司 盐城 ２４ （ ： ２４（ ） ） ２ 南京 大学黄河药物研 究所 南京 ２ （ ９ ； ３． 海市黄浦 区中心 医院 上海 ． １（３ ） ） 上 中图分类号 ：Ｒ ７ ． ９ ７１ ５ 文献标识码 ：Ａ
２２ 双胍 类 口服 降糖 药 ＿ 双胍类 口服降糖药 主要 有二 甲双胍 、苯 乙双胍 和丁
双胍 。二 甲双胍 因较少引起乳酸 中毒 ，故使用最为广泛 ， 目前 已占据美 国糖 尿病药物市场 的 ２ ％。本 品并不 直接 ８ 刺 激胰岛素分 泌 ，而主要是通过 抑制肝脏 的糖 异生 ，促 进 外周胰 岛素靶组 织对葡 萄糖 的摄取和利用来改 善机体 的胰 岛素敏感性 ，能明显改善患 者的糖耐量 和高胰 岛素 血症 ，降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平 。 ２３ 脂 肪酸 代谢 干扰 剂 ． 游离脂 肪 酸 （ Ｆ 可通 过葡 萄糖 一脂 肪酸循环 抑 Ｆ Ａ） 制外 周组织对 葡萄糖 的摄取 和利用 ，使胰 岛素抵抗 进一 步加剧 。 目前认 为 Ｆ Ａ是 引起胰 岛素抵抗 的最主要非激 Ｆ