ICH M3(R2)：药品人类临床研究和上市批准中非临床安全性研究指南,2009

支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则缩略语（Abbreviation）缩写中文名AUC曲线下面积Cmax峰浓度EU欧盟GLP 药物非临床研究质量管理规范HCG 人绒毛膜促性腺激素HIV 人免疫缺陷病毒ICH 人用药物注册技术要求国际协调会议i.v. 静脉注射MFD 最大可能投予剂量MTD NOAEL PETPKPD SAR siRNA WOCBP 最大耐受剂量无不良反应剂量正电子放射断层造影术药代动力学药效学构效关系小干扰RNA具生育能力女性目录1．前言 (3)1.2背景 (3)1.3范围 (3)1.4一般原则 (4)2. 药理试验 (6)3．毒代和药代动力学试验 (7)4．急性毒性试验 (7)5．重复剂量毒性试验 (8)5.2上市许可 (9)7．探索性临床试验 (10)7.2 剂量低于治疗剂量或在拟定治疗剂量范围内的单剂量给药试验 (11)8．局部耐受性试验 (15)9．遗传毒性试验 (15)11.2 无生育能力的妇女 (16)11.3 有生育能力的妇女 (16)11.4 怀孕妇女 (17)12．儿童临床试验 (17)13．免疫毒性 (19)14．光毒性 (19)15．非临床依赖性 (19)16. 其他毒性试验 (20)17. 复方药物毒性试验 (20)20. 参考文献 (23)1．前言1.1 目的本文件的目的是提出支持药物临床试验（指定治疗范围和用药期限）的非临床安全性研究的国际标准，促进技术要求的协调统一。

对非临床安全性研究指导原则进行协调有助于阐明当前的技术要求，减少各方之间的技术要求的重大分歧。

本指导原则将有利于药物临床试验的尽快实施，根据3R原则（reduce/refine/replace）减少对动物的使用，以及减少其他药物开发资源的使用。

尽管在本指导原则中并未进行讨论，但应考虑使用新的体外研究方法进行安全性评价。

这些方法若经验证且获得ICH认可，即可取代当前的标准方法。

本指导原则将促进安全有效并符合伦理学要求的药物开发，使药物尽快上市。

1.2背景本修订版指导原则进一步协调了欧洲、日本和美国三方对支持不同阶段临床试验的非临床安全性研究的技术要求，体现了欧盟、日本和美国三方在非临床安全性研究的内容和给药期限对临床试验和药物上市的指导作用达成的共识。

1.3范围药物研发分为非临床及临床安全性和有效性评价两个阶段，批准药物上市所需的非临床安全性研究通常包括：安全药理学试验、重复给药毒性试验、毒代和非临床药代试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验，有致癌可能或临床需长期用药的药物还需进行致癌性试验。

其他的非临床研究（包括光毒性试验、免疫毒性试验、幼年动物毒性试验、依赖性试验），当需要时，应根据具体情况具体分析原则进行。

本指导原则阐述了上述各类试验及其与人体临床试验之间的关系。

本指导原则适用于常规药物开发过程中经常遇到的各种情况，对药物开发具有普遍的指导意义。

在药物开发过程中，动物安全性研究和临床试验的设计应科学，并符合伦理学的要求。

生物技术药物的安全性试验应依照生物技术药物的ICH指导原则确定试验类型。

本指导原则（M3）对生物技术药物，仅在为支持不同临床试验阶段相关的非临床试验安排方面提供一般性要求。

当研究药物的适应症为危及生命的或严重的疾病（如晚期癌症、耐药性HIV感染、先天性酶缺乏疾病）且缺少有效的治疗手段时，其毒理学评价和临床试验也应遵循具体问题具体分析的原则，以促进和完善药物的研究和开发。

上述情况及采用创新的治疗方式（如siRNA）和疫苗，可简化、推迟、减免或增加某些试验。

1.4一般原则药物的研究开发分为动物的安全有效性评价和人体安全有效性性评价两个阶段。

非临床安全性评价的目的包括阐明靶器官的毒性反应、剂量依赖性、毒性与体内药物暴露的关系，以及毒性的可逆性。

这些信息有助于估算人体试验的安全起始剂量和剂量范围、选择监测临床不良反应的指标。

在临床试验初期，虽然非临床安全性研究资料有限，但应能够充分阐明药物在其所支持的临床试验中可能出现的毒性反应。

临床试验的目的是考察药物的有效性和安全性。

初始的临床试验首先给予少量受试者相对较低暴露量的药物。

在随后的临床试验中逐步通过提高剂量、延长给药期限和/或扩大病例数来增加药物暴露量。

临床试验是否进一步开展，取决于已完成的临床试验是否充分地体现了药物的安全性，以及在临床试验期间获得的其他非临床安全性信息。

严重的临床或非临床不良反应可能影响药物临床试验的进程，提示有必要进行进一步非临床研究和/或临床研究。

这些非临床结果应根据临床结果进行评价，以确定附加非临床试验的合适性以及这些研究的性质。

欧盟、日本和美国各期临床试验所用的专业术语不同。

本文件所用专业术语均参照ICH指导原则“临床试验的一般考虑”。

但是，现在有合并临床试验不同阶段的趋势，在某些情况下本文件也阐述了与临床试验给药期限、样本量以及受试者性质相关的非临床试验。

1.5一般毒性试验高剂量的选择一般毒性试验常使用最大耐受剂量（MTD）来描述临床上潜在的相关影响，然而并非每个试验都需达到MTD。

其他合理的限制剂量包括达到高暴露倍数、暴露量饱和及最大可能投予剂量（MFD），这些剂量（附加细节如下）的继续增加并未对临床试验的安全性产生更大的指导作用。

这些与已经定义了限制剂量和/或暴露量的生殖毒性试验和致癌试验设计一致。

一般情况下，啮齿类和非啮齿类动物的急性，亚慢性和长期毒性试验的限制剂量为1000毫克/公斤/天。

少数情况下，1000毫克/公斤/天的暴露剂量未达到临床暴露量的10倍，临床用量超过1克/天，那么毒理试验的剂量应限于10倍暴露极限剂量或2000毫克/公斤/天或最大可能投予剂量，以较低者为准。

在极少数情况下，若2000毫克/公斤/天的暴露剂量小于临床暴露剂量，则可考虑更高剂量直至达到MFD。

任何物种50倍的暴露极限剂量（通常由母体药物或前药的药理活性分子的平均AUC确定）都可作为急性毒性和多剂量毒性试验的最大剂量。

为指导美国三期临床试验，通常至少应研究出一种动物暴露于极限量（50倍的暴露极限剂量）的剂量限值性毒性。

若不进行此项研究，则至少应对一种动物以推荐的最低剂量（1000毫克/公斤/天，MFD或MTD）进行为期一个月或持续更长时间的给药。

然而，如果给药时间较短，则不能保证剂量限值性毒性剂量高于50倍的暴露极限剂量。

如果一般毒性试验的剂量包括了遗传毒性的剂量，则最大剂量应根据MFD、MTD或1000毫克/公斤/天的极限量来决定。

图1 一般毒性试验高剂量选择决策树2. 药理试验安全药理学试验及药效学试验参考ICH S7A（参考5）。

根据ICH指导原则S7A和S7B（参考3和4），安全药理学核心组合试验（包括对心血管、中枢神经、呼吸系统的影响评估）应在人体试验前完成。

若有理由，补充的和追加的安全药理学试验可在后期临床进程中进行。

考虑的因素包括，为减少动物使用，在可行的情况下，体内评价可结合在一般毒性试验中进行。

此外，主要药效学试验（体内和/体外）应研究药物对其目标治疗作用靶点的作用方式和/或效果。

这样的试验通常由药物的开发过程来指导，而不是遵从GLP。

这些试验可为非临床以及临床试验剂量的选择提供依据。

3．毒代和药代动力学试验在进行人体临床试验前，应对动物和人的体外代谢和血浆蛋白结合实验，以及多剂量毒性试验动物的全身暴露数据（ICH S3A，参考7）进行评价。

试验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的进一步数据和体外药物相互作用的生物化学数据应在进行更大样本的人体试验或更长期限的给药之前获得（一般于3期之前）。

这些资料可用于比较动物和人代谢的差异和确定附加的试验是否合适。

只有当代谢产物的暴露量在总的药物类似物暴露量的10%以上，且其在人体中的暴露水平明显大于毒性试验中的最大暴露水平时，才有必要对此代谢产物进行表征。

这些试验数据可用于指导三期临床试验。

对于日投予量<10 mg的药物，可能有更多的药物类似物要表征。

有些没有毒性的代谢物可以不用进行表征（如大部分谷胱甘肽结合物）。

非临床代谢产物是否需要表征可根据具体情况而定（如一个独特的人体代谢物）。

4．急性毒性试验从历史观点上说，急性毒性信息由采用临床给药途径和一种注射给药途径的两种哺乳动物单剂量毒性试验中获得。

但是，这样的信息可从合适的剂量递增试验，或在常规毒性试验种属上进行、用以确定MTD的短期剂量范围试验获得（参考8和9）。

当该急性毒性信息可从任何试验中获得时，不要求进行单独的单剂量试验。

如果临床试验实施可由合适的GLP重复剂量毒性试验支持，提供急性毒性信息的试验可仅限于临床给药途径，该资料可从非GLP试验中获得。

在某些特殊情况下（如微剂量试验，见第7节），急性毒性或单剂量试验可为人体单剂量试验研究提供初步支持。

在这些情况下，由于这些非临床试验进行是为了支持人体安全性，高剂量的选择可以与上述描述（1.5）不同，但应足以支持临床拟用剂量和途径。

这些试验应符合GLP要求。

药物的急性毒性信息有助于预测人体过量给药下的结果/反应，应在3期试验前获得。

急性毒性初期评价对于在门诊病人临床试验中处于过量给药高风险状态中（如抑郁、疼痛、痴呆）的病人的治疗指征也很重要。

5．重复剂量毒性试验重复剂量毒性试验的持续时间通常与拟定的临床试验的持续时间、临床适应症和用药人群有关。

原则上，采用两种哺乳类动物（其中一种为非啮齿类）进行的毒性试验的期限应不短于临床试验期限，并达到推荐的最长试验持续时间（见表1）。

重复剂量毒性试验的限制剂量/暴露应符合1.5中所述。

在某些情况下，当药物的治疗效果已经明显表现出来，可能仍需根据药物的具体情况而继续临床试验，此时临床用药持续时间可能超过支持性的动物重复给药毒性试验的持续时间。

5.1临床试验采用两种动物（其中一种为非啮齿类）进行的最低试验持续时间为2周的重复给药毒性试验（见表1），通常可支持药物进行给药为期不超过2周的临床试验。

更长给药持续时间的临床试验应由至少相同给药持续时间的重复给药毒性试验支持。

6个月的啮齿类动物试验和9个月的非啮齿类动物试验通常可支持给药期限超过6个月的临床试验（除了表1脚注中情况外）。

表1 支持临床试验所需的重复剂量毒性试验时间a．在美国，延长的单剂量毒性试验可以代替2周重复剂量毒性试验来支持单剂量人体试验（见表3的脚注c）。

少于14天的临床试验，可用与临床试验持续时间相同的毒性试验来支持。

b．有些情况下，3个月的啮齿类和非啮齿类动物试验数据，以及完整的与相关的临床试验进程同时进行的、3个月之前的剂量已超过符合当监管程序的临床试验所用量的啮齿类和非啮齿类长期试验数据，也可支持持续时间大于3个月的临床试验。

对于适应症比较严重，或有生命危险的，或其他需根据具体情况而定的药物，如果可获得长期啮齿类动物试验资料，此种进程可基于活检和尸检资料（当在额外的3个月时间内可获得完整的组织病理学资料的情况下）来确定。