肿瘤磁致热疗的研究进展及其原理分析
肿瘤热疗的机理及临床研究
肿瘤热疗的机理及临床研究作者：王晓莉孙瑞梅来源：《科技资讯》2016年第25期摘要：肿瘤热疗是近年来研究的热点，因其安全有效，并在放疗与化疗的联合应用中取得了显著的疗效，逐步成为肿瘤协同治疗手段中的重要方法而广为使用。
该文概述了热疗的基本概念，从肿瘤热疗的生物学机制、生理机制及临床应用等方面做了一些介绍。
关键词：肿瘤热疗生理机制放疗化疗协同中图分类号：R19 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2016）09（a）-0181-02热疗（hyperthermia）是恶性肿瘤综合治疗的一种方法，即通过各种致热源的热效应，加热人体全身或局部，使肿瘤组织加热至有效治疗温度范围并维持一定时间，利用正常组织和肿瘤细胞对温度耐受能力的差异，达到杀灭肿瘤细胞的治疗目的。
目前热疗的升温方式主要有磁感应治疗、超声、射频、微波、激光等。
1 肿瘤热疗的生物学机制1.1 改变细胞膜的内环境细胞膜时热疗的靶器官，高热后可引起细胞的流动性和通透性的改变，导致细胞内环境发生变化，以妨碍经膜转运蛋白和细胞表面受体的功能，从而有效抑制肿瘤细胞的DNA、RNA 的合成，促使聚合酶失活、染色体畸变，使细胞内大分子合成速度大大降低，进而抑制细胞修复。
1.2 细胞器功能受损高温可造成许多细胞骨架散乱，细胞器功能受损，从而导致细胞死亡。
如，线粒体，受热后会导致其结构破坏、粗面内质网脱颗粒，溶酶性活体升高，使肿瘤细胞内的新陈代谢受到影响，进而抑制了肿瘤细胞的呼吸，促进肿瘤细胞死亡。
1.3 抑制肿瘤细胞呼吸高热状态下，使肿瘤细胞内呼吸受到抑制，导致无氧糖酵解增强而使乳酸浓度增加，促使pH值下降，从而促进溶酶体数量增多、活性升高，有效抑制了肿瘤细胞DNA、RNA和蛋白质的合成，加速了肿瘤细胞自我消化和死亡的过程。
1.4 诱导细胞凋亡细胞凋亡是受基因控制并按一定程序进行的主动死亡，使凋亡的发生受多种基因的调控，与肿瘤热疗相关的基因有促进凋亡基因、抑制凋亡基因、双重作用的基因等。
磁感应热疗治疗肿瘤研究进展和临床试验
磁 颗 粒 植 入 兔 腹 股 沟 淋 巴 模 型 且 热 靶 向 成 功 [16]
1976 Rand 等最早报导了狗肾模型的 AEH[17]
1979 Gondon 等首次提出细胞内热疗概念[18]
Kida 等在日本进行热籽介导的 MIH 治疗恶性胶质 1990
瘤 一 期 临 床 试 验 [2]
Stea 等在美国完成热籽介导的 MIH 治疗恶性胶质 1992
技术名称 热籽或热棒
磁性微球 磁流体
应用 IIH AEH IH 和 AEH
组成 铁磁合金。 金属支架 Fe3O4 或 γ-Fe2O3 聚合 壳包被的磁性粒子或其他磁性微球
临床试验 一期/二期
一期/二期
102 科技导报 2010，28（20）
综述文章（Reviews）
性可以用如下原因来解释，其中温度场的分布不均匀和热量 精确的温度测定是很主要的因素。 热籽介导的 MIH 可以作为 一种解决办法，其本质是使用低居里点达到热性质的自我调 节，因此可免除热疗过程的温度测量。
收稿日期： 2010-04-07；修回日期：2010-09-20 基金项目： 国家高技术研究发展计划（863 计划）项目（2007AA021805） 作者简介： 王宇瀛，硕士研究生，研究方向为生物医学工程，电子信箱：meiguidu@；唐劲天（通信作者，中国科协所属全国学会个人会员登记
近年来，纳米技术的突飞猛进使其在医学领域具有挑战 性的创新。 新型的纳米热疗是一项对深部组织热疗的全新方 法。 通过纳米级磁流体可以达到均一温度场，且癌细胞吸收 经表面修饰后的纳米粒要比正常细胞高 10 倍，因此“细胞内 热疗”使癌症靶向治疗从组织或器官水平到细胞水平得以实 现[14]。 可以说，磁流体热疗（MFH）兼具高选择性和热均一性的 优势，在当今传统热疗中是无可比拟的。 最近，世界首次以磁 纳米颗粒为基础的脑肿瘤治疗有 MFH 或正在进行二期临床 试验的 Nano-Cancer[15]，初步结果显示有局部疗效和减少副作 用的效果。 除了临床试验，体外和动物实验同样可以用 MFH 实现。 表 1 概括了 MIH 发展的重要事件。
热疗法治疗肿瘤的研究进展
热疗法治疗肿瘤的研究进展目前针对肿瘤的治疗手段有很多，但最基本也是最主要的仍是手术联合放疗和化疗。
探索新的、毒副作用小的治疗方法，或者在目前治疗方法的基础上增加一些辅助手段，进而提高疗效，减轻毒副反应，是目前肿瘤治疗亟待解决的问题之一。
近年来逐渐发展成熟的肿瘤治疗新领域。
本文介绍了热疗的起源与现状，简述了热疗的基本原理及其现有的技术支持及具体临床应用，其中重点介绍了迄今已经证实可与热疗发挥协同作用的药物。
1.热疗的起源与现状热疗起源于19世纪末期，最早西医文献记载于1866年，Busch报告1例恶性肿瘤病人因感染丹毒产生高热后肿瘤完全消退。
1893年Co1ey用细菌毒素注入人体引发机体产生高热治疗38例晚期恶性肿瘤病人，其中12例肿瘤完全消退，19例好转，还同法治愈了10例肉瘤患者，其中1例无瘤且存活期达27年。
但直到20世纪中叶热疗才作为实验性疗法治疗晚期病人。
早期热疗由于设备落后、加热剂量和温度无法控制、作用机制不清、副作用严重等诸多限制，因而发展相对滞后，在相当长的时间内没能被广泛应用。
近20年以来在医、工两界的共同寻求与探索下，分子热生物学、细胞热生物学、血管热生物学、热剂量测定法、加热与控温技术等均取得了突破性的进展，为肿瘤热疗技术的发展提供了新的契机。
现代肿瘤热疗技术以其无创或微创性并对免疫系统损伤较小且有可能增强免疫力等优势，逐步成为继手术、放疗、化疗、生物治疗后的又一种抗肿瘤手段。
2.基本原理热疗，即通过各种致热源的热效应，将肿瘤区域或全身加热至有效治疗温度范围并维持一定时间，从而引起肿瘤细胞分子结构发生改变和溶酶体活性增强以杀灭肿瘤细胞，热疗过程中肿瘤和周围正常组织温度均升高，但正常组织因热效应导致血管扩张、血流加快，故散热充分，且因其血液循环良好，温度升高并不显着；而肿瘤组织由于血流缓慢，甚至血管闭塞，导致散热困难，热量积聚，可以高于正常组织5℃～10℃，进而可发挥抗肿瘤作用。
清华大学科技成果——纳米磁流体磁感应热疗
清华大学科技成果——纳米磁流体磁感应热疗成果简介肿瘤磁感应热疗技术是清华大学历时9年，自主创新研发出的微创、安全、有效的靶向肿瘤热疗技术。
磁感应热疗是将磁性介质植入或导入肿瘤组织，在交变磁场的作用下，肿瘤内温度可迅速升高到处方温度，肿瘤细胞迅速被杀死。
肿瘤磁感应热疗具有治疗成本低、适应症广泛、无毒副作用等优点。
肿瘤磁感应热疗设计理念新颖，较高温度直接凝固蛋白质，疗效确切，每次治疗仅为5-20分钟。
肿瘤磁感应治疗通过向患者体内肿瘤靶向输注具有铁磁特性的介质，在外部中频交变磁场作用下介质产热，使肿瘤局部快速形成适形的高温区，避免周边正常组织升温，肿瘤组织温度控制在50℃以上，达到瞬间杀灭肿瘤细胞。
热扩散形成的热疗效应可使肿瘤周边亚临床病灶细胞凋亡，蛋白变性，并激发患者主动免疫，打击潜在转移的亚临床病灶。
磁流体在保持超顺磁性的同时具有液体的流动性，可通过注射方式进入肿瘤组织，实现无创热疗，通过控制注射磁流体的量和磁感应热疗设备的参数可精确控制热疗温度；磁流体经氨基硅烷修饰后可提高磁流体的分散性、稳定性和生物安全性，且在磁纳米粒子表面引入氨基，为在磁纳米粒子表面连结生物大分子如单抗、药物等提供条件，可进一步发展为主动靶向介质和热化疗复合介质。
与其他肿瘤治疗手段相比较，肿瘤磁感应治疗技术具有微创安全、靶向特异性和激发机体主动免疫几大优势。
创新点（1）特异治疗：磁感应热疗技术治疗局部肿瘤（2）靶向治疗：靶向定位技术治疗远处转移病灶（3）局部聚集：利用磁场聚集仪将磁场精确聚集于肿瘤部位市场前景（1）医疗市场：全球生物工程与医药产业已成为继信息技术后的又一个经济增长点。
我国生物工程和医药产业持续高速增长，成为世界上发展最快的医药市场之一。
中国有13000万个县级以上的医院，有很大一部分低收入人口，急需自主创新的、低治疗成本的医疗新技术。
（2）技术创新：本项目所采用磁聚集系统及医用交变磁场技术属于医电行业高新技术，是自主知识产权与各项成熟技术的集合。
肿瘤热疗的机理及临床研究
肿瘤热疗的机理及临床研究肿瘤，这个令人闻之色变的词汇，一直以来都是医学界努力攻克的难题。
随着科技的不断进步，肿瘤热疗作为一种新兴的治疗手段，逐渐引起了人们的关注。
那么，肿瘤热疗到底是怎么一回事？它的机理是什么？在临床上又有哪些研究成果和应用呢？让我们一起来深入了解一下。
要理解肿瘤热疗的机理，首先得从细胞的特性说起。
正常细胞和肿瘤细胞在对温度的耐受性上存在差异。
一般来说，正常细胞能够在相对较宽的温度范围内保持其结构和功能的完整性。
然而，肿瘤细胞由于其自身的代谢异常和结构缺陷，对高温更为敏感。
当温度升高到一定程度时，肿瘤细胞内的蛋白质会发生变性，细胞膜的稳定性也会受到破坏，从而导致细胞死亡。
具体来说，肿瘤热疗主要通过以下几种方式发挥作用。
一是直接杀伤肿瘤细胞。
高温能够干扰肿瘤细胞内的蛋白质合成和代谢过程，使细胞内的酶失去活性，从而影响细胞的生长和分裂。
二是破坏肿瘤细胞的细胞膜。
细胞膜在高温下会出现通透性增加，导致细胞内的物质外泄，最终引发细胞死亡。
三是影响肿瘤细胞的血液供应。
热疗可以使肿瘤内的血管扩张、血流加快，但同时也会造成血管内皮细胞的损伤，形成血栓，阻断肿瘤的血液供应，使其因缺血缺氧而死亡。
此外，肿瘤热疗还能够增强机体的免疫功能。
当肿瘤细胞受到高温刺激时，会释放出一些抗原物质，这些物质能够激活免疫系统，促使机体产生针对肿瘤的特异性免疫反应，进一步抑制肿瘤的生长和扩散。
在临床研究方面，肿瘤热疗已经取得了不少令人鼓舞的成果。
目前，常见的肿瘤热疗方法包括全身热疗、局部热疗和区域热疗。
全身热疗通常采用红外线、热水浴等方式，将患者的体温整体升高到一定程度。
这种方法适用于一些晚期肿瘤患者，尤其是那些已经发生广泛转移的病例。
但全身热疗对设备和技术的要求较高，同时也存在一定的风险，如体温过高导致的神经系统损伤等。
局部热疗则是针对肿瘤的局部部位进行加热，常见的有射频热疗、微波热疗、超声热疗等。
例如，射频热疗通过射频电流产生的电磁场使肿瘤组织内的分子发生高速振动，从而产生热量；微波热疗则利用微波的能量使肿瘤组织升温；超声热疗则是利用超声波在组织中的聚焦和吸收来产生热量。
肿瘤磁致热疗的研究进展及其原理分析
疗肿瘤 的方 法 。但 由于 当时条 件所 限，诸如 材料 、温 度
测定方法 、磁场等 等 ， 究 结果与临床应 用有 很大 的差 研
距。Ｏ ２ 世纪６ 年代美 国几个研 究组开展 了利用 磁性微 球 ０ 在 外加交变磁场 下过热 治疗肿瘤 的研究 ， 取得 了一 定的
进展 。
１９ ９ ３年 ，德 国柏 林洪堡 大学医 学院 的 Ｊｒａ ｏｄ ｎ研 究 组利用 幅度与频 率 皆可调 的交流磁场 开展 此方 面研 究 。 他们 设计 了磁性 液 体 过热疗 法 治疗 实 体肿 瘤 的治 疗 系 统 。其 工作频率 是 １０ Ｈｚ ０ ｋ ，垂直 孔径 ３ ， ５ ｍ 可 调 ， ０ ￣４ ｃ 磁场 强度 从 ０到 １ｋ ／ ５ Ａ ｍ可 调 。医生可 以通过计 算机 终 端来控制温度 的升 高 、磁场 强度 以及监 视系 统 。该系统 还配 备有 荧光 测温 计 ，可 以形成 热 量 分布 图 。这 样 ， ＡＣ磁场 内的靶 向 区域 的温度可 以在线测 量 ， 温度 曲线 、 功率等参数 都可 以在 个人 电脑 上显 示 。 且他们发 现通 而 过改变磁 性氧 化铁 纳米微粒 的表 面修 饰分 子 ， 以使得 可
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郝 瑞 参 等 ：肿瘤 磁 致 热疗 的研 究 进展 及 其 原 理 分析
肿 瘤磁 致热疗 的研 究进 展及 其原理 分析
郝瑞参 ，李德 才
（ 北京交 通大学 机械 与 电子控制 工程学 院，北京 １０ ４ ０ ０ ４） 摘 要 ： 介绍 了肿瘤 热疗 的研 究现 状 以及 热疗 的方 法 ＿＿微 波 、射 频 、超 声 波、电磁 场加 热 、红外线 等。重
纪。 ８ ６ 国医生Ｂ ｓ首先报道 了用对 人升 高体温 来治 １８ 德 ｕｈ
乳腺癌的热疗和磁疗研究进展
乳腺癌的热疗和磁疗研究进展乳腺癌是当前女性中常见的一种恶性肿瘤，其发病率逐年增加，给患者的生活和健康带来了严重的威胁。
传统的治疗方式包括手术切除、放疗和化疗，但这些方法存在一些局限性，如手术切除后可能出现创面感染，放疗和化疗对患者的身体造成较大的伤害。
因此，寻求一种更加有效且副作用较小的治疗方法成为了当今医学界的重要课题。
近年来，热疗和磁疗作为一种新兴的治疗手段受到了广泛的关注和研究。
热疗是通过提高组织温度来杀灭癌细胞的方法，而磁疗则是利用磁场对癌细胞进行破坏。
接下来，本文将对乳腺癌的热疗和磁疗研究进展进行探讨。
一、热疗的研究进展热疗是通过提高肿瘤周围的温度来杀死癌细胞的方法。
这种治疗方式可以通过介入性和非介入性两种方式实现。
介入性方法包括高强度聚焦超声（HIFU）和微波消融技术，这些方法可以直接在肿瘤部位产生热效应。
非介入性方法主要是利用热疗仪器将热能传递给患者体内的肿瘤组织，从而杀死癌细胞。
目前，热疗在乳腺癌的治疗中已经取得了一定的进展。
研究发现，热疗可以有效地杀死癌细胞，同时对正常组织的伤害较小。
热疗还可以提高患者体内的免疫力，促进机体对抗癌的能力。
此外，热疗还具有较好的局部治疗效果，可以有效地控制肿瘤的生长和扩散。
二、磁疗的研究进展磁疗是利用磁场对癌细胞进行破坏的方法。
磁疗可以通过外部施加磁场或者内部植入磁性材料的方式实现。
外部施加磁场的方式主要包括磁疗器和磁性纳米材料的应用，而内部植入磁性材料则主要是通过手术将磁性材料植入到肿瘤组织中。
乳腺癌的磁疗研究目前还处于起步阶段，但已经取得了一些令人鼓舞的成果。
磁疗可以通过调节磁场的强度和频率来实现对癌细胞的破坏。
研究发现，磁疗可以诱导癌细胞凋亡，阻断其生长和扩散。
此外，磁疗还可以增强化疗和放疗的疗效，提高治疗的成功率。
三、热疗和磁疗的优势与挑战热疗和磁疗作为一种新的治疗方式，具有一定的优势和挑战。
首先，热疗和磁疗对患者的身体伤害较小，副作用较少。
磁流体热疗治疗肿瘤研究进展
其 中磁流体热疗是近年来新兴的一种热疗 方法 ， 其 所 有 的实体肿 瘤 的治 疗 。 特 点是 具有 高度 靶 向性 和特异 性 ，笔 者就 磁 流体 热 细 胞 内热 疗 （ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ａ ｒ ｈ ｙ ｐ ｅ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ｍｉ ａ ， Ｉ Ｈ） ， 将
活性 剂 和基液 组成 。 其 中磁性粒 子直 径＜ ｌ Ｏ Ｏ ｎ ｍ， 属 于 合 ， 而很 少 与肿瘤 周 围正 常 的细胞 结合 。 磁性 颗 粒 在
亚 磁畴 粒子 ； 表 面活性 剂 起 中间介 质 的作 用 ； 基液 可 交 变磁 场下 产热 ，导致肿 瘤 内部升 温 明显 而 正常 组
研 究发现 ，不 同粒径 一 Ｆ ｅ ０ ， 产热效 果也 不 同 。
Ｈ ｅ ｒ ｇ ｔ 等 将包覆羟基葡聚糖 的 一 Ｆ ｅ ０ ， 的水基磁流 ２ 磁 流体 热疗 的方法 体 经过 分 级 处 理 ，发 现 直径 约 为 １ ８ ． ４ ｎ ｍ 的 一 依据磁流体送达肿瘤 内部的方式不 同，磁流体 Ｆ ｅ ： ０ 磁粒 子产 热 效率 最 高［ ５ １ 。 同时还 发现 ， 对 于无 表
亡。 有学者将包裹 Ｈ Ｃ Ｇ超顺磁性氧化铁进行毒性实 直 接 注 射 热疗 （ ｄ ｉ ｒ ｅ ｃ ｔ ｉ ｎ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｈ ｙ ｐ ｅ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ｍｉ ａ ， 验。证实直径为 ７ ５ ｎ ｍ的四氧化三铁在体内是安全 Ｄ Ｉ Ｈ） ，将 磁流体 通 过直接 注射 的方式 多点 注射 到肿 的 。 静 脉 注射磁 流体 （ Ｖ Ｓ Ｏ Ｐ — Ｃ １ ８ ４ ） 行肝 脏核 磁 共振
下 通过 松 弛磁矢 量 在磁 场 中的重 排机 制 升温 ，从 而 而最 新 的研 究 表 明直 径 为 １ ６ ｎ ｍ的 Ｆ ｅ ， ０ 在 磁 场 中 达 到杀 死肿 瘤 细胞 的温度 ，而周 围 正常组 织 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ于没 的产热 效率达 到顶 峰『 ３ ］ 。 有 磁 流体 的分 布 ， 没 有 升温 或升 温不 明显 ， 因此具 有 高度 的靶 向性 和 特异性 『 １ ］ 。
磁热效应治疗肿瘤的原理
磁热效应治疗肿瘤的原理磁热效应是指利用磁场能够产生的热能来进行治疗的一种方法。
在肿瘤治疗中，磁热效应被广泛应用于磁热疗法，即通过将磁性纳米粒子注入体内，利用外加磁场激活纳米粒子内的局部热能，从而达到治疗肿瘤的效果。
磁热效应的原理主要包括以下几个方面：1. 磁性纳米粒子选择性聚集：肿瘤细胞与正常细胞之间存在一定的差异，这种差异可以用于实现磁性纳米粒子的选择性聚集。
通过将磁性纳米粒子注入体内，可以利用磁场对其进行定位和定向，使其更多地聚集在肿瘤组织上，以增加治疗的局部效果。
2. 磁热效应的产生机制：磁性纳米粒子在外加磁场作用下，会发生磁热效应。
磁场激励下，纳米粒子中的自旋磁矩会发生共振，产生局部的磁热效应。
这种热效应会导致纳米粒子周围的温度升高，从而实现对肿瘤组织的热疗作用。
3. 热效应对肿瘤的作用：磁热效应会引起局部的温度升高，这种温度升高对肿瘤组织具有双重作用。
一方面，高温可以直接破坏肿瘤细胞和血管，破坏肿瘤的生存环境；另一方面，高温还能促进肿瘤组织中免疫细胞的活性，增强免疫反应，从而达到清除肿瘤细胞的效果。
4. 治疗控制的可调节性：磁热疗法可以通过调节磁场的大小和频率来控制治疗的深度和强度，从而适应不同阶段的肿瘤发展和患者需求。
因此，磁热疗法具有较高的灵活性和可控制性，能够有效地适应治疗的需要。
总的来说，磁热效应是一种通过磁性纳米粒子在外加磁场作用下产生的热能来进行肿瘤治疗的方法。
这种治疗方法可以达到选择性聚集肿瘤组织、产生局部热效应并增强免疫反应的效果。
此外，磁热疗法还具有治疗深度和强度的可调节性，能够适应不同肿瘤发展阶段和患者需求。
实践研究表明，磁热疗法在肿瘤治疗中具有较高的效果和广阔的应用前景。
肿瘤热疗机制及临床应用研究进展
２ 临床 应用
生场热疗后 ’ ・ ２ 憾
痛程度有
程
热 目频 热 疗 和 内生 场 热 疗 要 微 热 、 声 焦 Ｊ 结 疗 蝥 、 有 波 疗 超 聚 ３ｌ 一 主 、 射
、
２ １ 微波热疗 ．
微 波 热 疗 是 以微 波 为 产 热 源 ，通 过 特 殊 加
１４ 对化疗药物 的增 敏作 用 热 疗与 化学 治疗 同 时进行 ． 可 以提高许多化疗 药 物 的抗 肿瘤 能力 ，同时 降低癌 细胞对 多种药物 的抗 药 性 。扩 张 肿瘤 内 部血 管 ，加 速 血 液循 环 ， 增加肿瘤组织 内部化疗 药的浓度催化 药物与癌 细胞 Ｄ Ａ的 Ｎ 加和反应 ，提高化疗疗 效 ｊ 。热疗 可以增 强细胞膜 的流 动 性和通透性 ，使 化疗药 物更 容易进 入癌 细胞 内 ，杀灭 癌细 胞 。同时热疗还通过抑制 Ｄ Ａ修 复和多 药耐药 性 Ｐ一糖蛋 Ｎ 白的 表 达 Ｊ ，来 增 加 癌 细 胞 对 化 疗 药 的 敏 感 性 、减 少 或 逆 转肿瘤耐药性 的发 生 ，使癌 细胞更 容 易被杀 伤。可 以降低
热休克蛋 白在细 胞坏死 时可 被释放 入 血 ，此时机 体免疫 系
统被全面激活 以消除体 内肿 瘤细胞 。热休 克蛋 白本身 不具
有抗原性但可介导树突状 细胞 的成熟产生 特异性免疫包 括 ： 自然杀伤细胞 、Ｃ ４和 Ｃ ８细胞 的激活 ，Ｉ Ｄ Ｄ Ｌ一１ ２等 细胞 因 子 的释放等发挥其抗肿 瘤作用 … 。同时热疗 还可 以诱导免
辽 孝 压 亏 亏揠 ２ｌ Ａ ｇ ０ｌ ｕ ＪＬａｎｎ ｅ ｉ ｌ ｎｖｒｉ ｌ ｉ ｉ Ｍｅｉａ Ｕ ｉ ｓｙ ｏ ｇＭ ｄ ｅ ｔ … ３ （） ２４ ｄｃｌ ｃ ａ
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* 基金项目： 北京市自然科学基金资助项目（4062028 ）
收到稿件日期： 2007-05-25 通讯作者： 郝瑞参 作者简介：郝瑞参（1981 －） ，女，河北柏乡人，在读博士，师承李德才教授，主要研究磁性液体理论及应用。
1978
功
能
材
料
2007 年增刊（38）卷
在生物医药方面才刚刚开始起步。马明等研究了 Fe3 O4 纳米粒子与癌细胞相互作用。该研究为利用Fe3O 4 纳米 粒子的磁过滤热疗法治疗肿瘤提供了细胞层次的实验 和理论基础。 张阳德等进行磁性阿霉素白蛋白纳米粒的 研制，把Fe3 O4 纳米粉应用于靶向药物治疗。北京交通 大学李德才教授带领其研究室人员也在进行磁性液体 热疗方面的研究。总之，磁性纳米粉具有磁性稳定、靶 向性强、药物包含率高、释药速度可以控制的特点，为 靶向药物治疗提供了可靠的载药工具。 2005 年，Xuman Wang等人对交变磁场下的磁性液 体热疗作用进行了分析。 通过实验证实了磁性颗粒可以 在磁场的作用下产生热量以加热肿瘤组织，实现热疗作 用
[10] [ 8] [6] [5]
— — 微波、射频、 超声波、电磁场加热、 红外线等。重 点论述了用磁性液体进行热疗的原理，并根据 Rosensweig 理论对其电磁场产热率等进行了理论计算 及分析， 最后对肿瘤磁致热疗的应用前景进行了展望。 关键词： 肿瘤热疗； 优点； 磁性液体；方法；原理； 产热； 应用前景 中图分类号： R454.1 文章编号： 1001-9731(2007) 增刊-1977-04
郝瑞参 等：肿瘤磁致热疗的研究进展及其原理分析
1977
肿瘤磁致热疗的研究进展及其原理分析 *
郝瑞参，李德才
（ 北京交通大学 机械与电子控制工程学院，北京 100044 ） 摘 要： 介绍了肿瘤热疗的研究现状以及热疗的方法 磁性氧化铁纳米微粒在肿瘤细胞内部的富集程度远大 于正常人体细胞。这样就可以初步实现治疗的靶向性， 即可以通过选择表面修饰的分子实现在肿瘤部位升温 到 43℃ 以上杀死癌细胞的同时，邻近的健康组织却不 受到明显影响[3] 。 日本名古屋大学的 Shinkai小组也在进行磁过热治 疗的研究。 他们利用一种10nm 的 Fe 3O 4 阳离子脂质体 文献标识码：A (MCL) 作为磁过热的热介质， 并进行了动物的体内实 验。 在F344鼠的皮下长上神经胶质组织 ，注入 MCL进 行磁过热治疗，总的肿瘤抑制率大约是 90%，而且还产 生了对T-9神经胶质瘤的抗肿瘤免疫性。 1998 年初法国等就开始对磁性液体在生物医学上 的应用进行研究。 1999 年， 罗马尼亚 F.Sala 研究了水基磁性液体对植 物体的作用， 以及磁性液体的浓度对植物生长过程的控 [4] 制等 。 A.Pavel 等人研究了生物兼容的磁性液体对染色 体等的影响 。 2001 年， Mariana Sincai等人研究了Co-Fe 基磁性液体在对抗肿瘤方面的应用。 通过对狗的实验测 出了磁性液体对血液的各项指标的影响 。 同时 1999年，巴西cava等对老鼠体内注入磁 性液体，观察其体内血细胞的变化并对其进行了分析[7]。 德国Andreas Jordan 等人对具有生物兼容性的磁性液体 颗粒在交变磁场的作用下对癌症的磁性液体热疗问题 进行了详尽的研究 。 美国 FeRx公司就其微细磁性材料在肿瘤治疗方面 的应用已开发出一些产品，包括一些治疗设备，除在美 国申请专利外，也在日本、瑞士等国申请了专利，并且 目前在我国有关地区已经申请进行临床实验。 2001 年，M.H. Sousa等人对具有生物兼容性的磁性 液体的表面活性剂进行了研究， 利用磁性颗粒表面可以 化学吸附冬氨酸和谷氨酸， 从而使被修饰过的纳米颗粒 与基载液形成一种p H值在5～ 8内的胶体溶液[9 ]。 2002 年 ，希腊 P.A.Voltairas 等研究了磁性液体用于 靶向药物的动力学分析 。 2004 年 ， 韩 国 SangIm Park 等 通 过 沉 淀 法 得 到 了 Fe3O 4铁磁性颗粒，用光敏剂包裹铁磁性颗粒用于治疗 人体内的肿瘤， 研究了这种被包裹的磁性液体的热稳定 性[11]。 目前，国内刚刚兴起磁性液体技术的研究，尤其是
助于推动人类的医疗健康事业的发展。
3
磁性液体热疗的理论计算研究 [16]
根据 Rosensweig理论，磁性粒子在交变磁场中的功
率损耗P 的表达式如下：
P π H0 f 0 0
2πf 1 2π f
[1]
图1
磁性液sition of magnetic fluid 如果将磁性液体放置在一个功率足够大、 频率足够 高的交变磁场中，会产生一些特殊的物理效应，如磁滞 效应、弛豫效应等，从而吸收交变磁场能量并转变为热 能，使周围介质升温，这种现象称为磁性液体过热效应 (MFH)。利用磁性液体进行肿瘤磁过热治疗是肿瘤热疗 的一种，即是将一定剂量的磁性液体注入到肿瘤部位，
[14,15]
； （2 ）人体内各部
分组织的导热系数、电导率、介电常数等物理特性不相 同，这就很难在一定深度、一定体积大小范围内达到均 一的温度，且易出现冷点。显然不能通过增加辐射剂量 来提高热疗效果， 因为这种方法在杀灭深层肿瘤细胞的 同时对正常组织细胞也有杀伤作用。 和高频磁场直接加热相比， 加入产热介质后由于产 热介质吸收磁场能量显著高于组织吸收的磁场能量， 因 此疗效得以提高。 此外， 由于健康组织中没有产热介质， 癌变组织温度升高明显快于周边健康组织， 使得癌细胞 被杀死的同时健康组织可以不受伤害， 这大大提高了热 疗的安全性。 为了解决铁磁热籽产热的缺点， 国内外研究者将产 热介质改为微米级以及纳米级磁性材料， 外部施加磁场 作用。这也就是我们通常所说的磁致热疗。它也是一种 提高深层部位肿瘤疗效的途径。 2.2 2.2.1 磁性液体热疗的原理及优点 热疗的基本原理
郝瑞参 等：肿瘤磁致热疗的研究进展及其原理分析
1979
然后施以一定的交变磁场，使肿瘤组织升温到43 ～46℃ 之间，杀死肿瘤细胞 。而这个温度范围中，人体的正常 细胞不会受到伤害，从而达到治疗的目的。热疗的主要 问题是要将热限制于癌灶，不损伤正常组织。因此，将 磁响应材料导入癌灶， 通过低频交变磁场中的磁滞产热 原理获得热能，其不仅适用于浅表肿瘤的治疗，也适用 于深部肿瘤的治疗。 通常用于肿瘤磁过热治疗的磁性纳米材料有 Fe、 Fe-C 合金、Fe 3O4 、Fe 2O3 等，其中以Fe2 O3基磁性液体最 重要。这些纳米材料在制备后都要用有机小分子 、高分 子或生物分子进行表面修饰，以形成稳定的磁性液体， 便于应用；也可提供稳定性、靶向性和生物兼容性。同 时要求磁性纳米材料具有一个最佳尺寸， 以保证其具有 最佳的分散性和升温效果，最后，还要求形成的磁性液 体的浓度可以控制， 以便于剂量控制。 可用于肝癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等实体肿瘤 治疗，通过介入或静脉给药到肿瘤组织，通过磁场、被 动尺寸效应或特定表面修饰等方法实现选择性进入肿 瘤细胞，而不危及周围正常细胞，再加以交变磁场发生 系统，从而实现热疗目的。 2.2.2 磁性液体产热的微观机理分析 在交变磁场的作用下， 每个磁性粒子都可等效成一 个环形的电流，每个电流环都有一个磁矩方向，在交变 磁场的作用下， 这些磁矩会反复旋转至与相应的磁场方 向一致， 从而与周围的基载液摩擦生热，如图 2所示。
1 热疗的研究发展现状及基本原理
1.1 热疗的研究发展状况 近年来，随着科学技术的发展，磁性液体在生物医 学上的应用也开始广泛起来，如磁性针剂、用磁性液体 技术处理血栓、分离细胞、处理血液和骨髓、研究病毒、 用于治癌尝试和X 光造影剂等[1]。 其中，在用磁性液体进行癌症治疗过程中，热疗成 为一项重要的治疗癌症的辅助手段并卓有成效， 被认为 是继手术、放疗、化疗、免疫疗法之后的第五大疗法。 它在单独使用时可以有效地杀死癌细胞， 在作为辅助疗 法时可以明显地增强放疗和化疗的治疗效果 。 在交变磁场下微粒进行热化疗的研究起源于 19 世 纪。 1886德国医生 Bush首先报道了用对人升高体温来治 疗肿瘤的方法。但由于当时条件所限，诸如材料、温度 测定方法、磁场等等，研究结果与临床应用有很大的差 距。 20世纪 60年代美国几个研究组开展了利用磁性微球 在外加交变磁场下过热治疗肿瘤的研究， 取得了一定的 进展。 1993 年， 德国柏林洪堡大学医学院的 Jordan 研究 组利用幅度与频率皆可调的交流磁场开展此方面研究。 他们设计了磁性液体过热疗法治疗实体肿瘤的治疗系 统。其工作频率是 100kHz，垂直孔径 30～45cm 可调， 磁场强度从 0 到 15kA/m 可调。医生可以通过计算机终 端来控制温度的升高、磁场强度以及监视系统。该系统 还配备有荧光测温计，可以形成热量分布图。这样， AC 磁场内的靶向区域的温度可以在线测量， 温度曲线、 功率等参数都可以在个人电脑上显示。 而且他们发现通 过改变磁性氧化铁纳米微粒的表面修饰分子， 可以使得
磁性液体 (MF) 是将众多直径为纳米量级的铁磁 性 或亚铁磁性固体颗粒高度弥散于液态载液中而构成的一 种高稳定性的胶体溶液。固体颗粒与基载液通过表面活 性剂组合而成的这种磁性液体即使在重力场、电场、 磁 场作用下也能长期稳定的存在，不产生沉淀与分离， 因 此具有实用性。磁性液体的微观构成如图1所示 。
2
2.1
热疗的方法研究
常见的几种热疗的方法及优缺点 目前为止，常见的热疗方法有微波、 射频、超声波、
电磁场加热、红外线及水浴和空气浴等。其中微波、射 频、 超声波治疗的机理都是利用辐射电磁波与人体组织 产生热量来治疗肿瘤。 微波可以定向辐射电磁波，在微波作用下，癌组织 由于血液循环较差升温后不易散热， 温度上升速度比附 近正常组织快。维持较长时间后，癌组织细胞将因温升 而死亡。在其它条件相同时，微波频率越高温度升高越 快， 但为了微波能够穿透一定的深度又必须降低微波频 率。 这就要求恰当的选择微波频率，多数一般选择在 2450MHz 或 915MHz。 射频热疗的频率比微波频率低 ，一般采用 13.56MHz 或 27.12MHz。 根据射频放大器输出装置的不 同，射频加热可分为电场加热的“电容式透热法”和磁 场加热的“磁感应加热法” 。 电容式透热法利用两个平 行的金属电极间的电场使位于电极间的人体组织流过 电流，从而产生热量 。磁感应加热法采用电感式加热， 工作时感应线圈形成的交变磁场在组织内形成的涡流 使组织加热。我们所说的磁热疗一般是指磁场加热类。 医学上所指的超声波是频率在 20kHz 以上的电磁 波，其能量容易集中，可以定向传输。当超声波在组织