11_HSD1对下丘脑_腺垂体_肾上腺轴及海马的影响

11β2HSD1对下丘脑—腺垂体—肾上腺轴及海马的影响欧杨　李启富 【摘要】　糖皮质激素(G C)受11β2羟类固醇脱氢酶(HS D)1的调节,对大脑活动产生广泛的影响。

11β2HS D1催化无活性的112脱氧皮质酮转化为有活性的G C,从而提高组织局部的G C浓度,加强G C 的作用。

G C对下丘脑—腺垂体—肾上腺轴的负反馈调节作用受11β2HS D1的影响。

海马是与认知、学习、记忆功能密切相关的重要脑区,极易受到随年龄增加的G C神经毒性的损伤。

11β2HS D1活性降低有助于减轻与年龄相关的认知障碍。

【关键词】　11β2羟类固醇脱氢酶Ⅰ型;海马;糖皮质激素;下丘脑—垂体—肾上腺轴The effect of11beta2hydroxysteroid dehydrogenase type1on hypoth alamic2pituitary2adrenal axis and hip2 pocampus　OU Yang,LI Qi2fu.Department o f Endocrinology,The Fir st Affiliated Hospital,Chongqing Medical Univer sity,Chongqing400016,China【Abstract】　G lucocorticoids(G C)affects a wide range of processes in the brain,and is regulated by11beta2 hydroxysteroid dehydrogenase type1.11beta2hydroxysteroid dehydrogenase type1catalyzes inert112dehydrocorti2 costerone to its active glucocorticoids,elevates the concentration of glucocorticoids in the regional tissue and strengthens its effect.11beta2hydroxysteroid dehydrogenase type1can in fluence the negative feedback action of glucocorticoids on the hypothalamic2pituitary2adrenal axis.Hippocam pus is an im portanct encephalic region closely related to recognition,learning,mem ory,and is particularly vulnerable to the neurotoxicity of age2related glucocorti2 coid.Reduction of the activity of11beta2hydroxysteroid dehydrogenase type1can lessen age2related cognitive im2 pairments.【K ey w ords】　11Beta2hydroxysteroid dehydrogenase type1;Hippocam pus;G lucocorticoid;Hypothalamic2 pituitary2adrenal axis(Intern J Endocrinol Metab,2006,26:1382140) 糖皮质激素(G C)由肾上腺皮质合成及释放,作用于包括大脑在内的多个器官,影响其生理活动。

长期以来,人们一直认为G C的作用是由循环G C的浓度(由激素的血浆结合蛋白调节)和靶组织细胞内受体的密度来决定的,然而近年来发现11β2羟类固醇脱氢酶(11β2HS D)能有效地调节组织局部的活性G C水平,从而决定G C的作用。

其中,大脑中的11β2 HS D1对下丘脑—腺垂体—肾上腺轴(HPA轴)及海马的影响引起诸多学者的重视,本文就这方面的研究进展作一综述。

1　11β2H SD11.1　11β2HS D1概述　11β2HS D是一种G C调节酶,催化具有生物活性的G C(在人类为氢化可的松,鼠中为皮质酮)与其非活性成分11氧产物[在人类为可的松,鼠为112脱氢皮质酮(112DHC)]之间的相互转化,从而调节组织局部的G C水平[1]。

11β2HS D有两种同工酶:11β2HS D1和11β2HS D2。

11β2HS D1在体内广泛表达,多分布于肝、肺、脂肪组织、骨、生殖腺和大脑[2]。

它对G C的亲和力低(K m在μm ol/L范围),以NADP+为辅酶[3]。

尽管11β2HS D1在组织匀浆和体外均呈氧化还原酶的双向催化作用,但在大多数原代培养系统中则主要表现为还原酶的功能,能使无活性112DHC转为有活性的G C,从而提高组织局部的G C水平,加强G C的作用[4]。

1.2　大脑中11β2HS D1的表达及功能　11β2HS D1在妊娠晚期的胎鼠脑内才开始表达,出生后11β2HS D1在脑内的表达逐渐增高,出生后2周11β2HS D1在海马高表达,15d后与其他脑区一起逐渐降至成人水平。

在成年大鼠脑内,11β2HS D1广泛表达,尤其在海马、新皮质和小脑,有利于维持组织局部的G C水平,并参与G C对认知、情感和记忆的调节[5,6]。

此外,在下丘脑、垂体也发现有11β2HS D1的低表达。

正常情况下,G C受HPA轴的前馈作用和G C负作者单位:400016重庆医科大学附属第一医院内分泌科反馈作用之间的平衡严密调节,G C负反馈调节在下丘脑室旁核和垂体水平,也在下丘脑前部,尤其是海马。

11β2HS D1在G C的负反馈中枢位点(海马、下丘脑、腺垂体)广泛表达,通过一个紧密的反馈环路自动调节HPA轴活性和皮质酮水平。

2　11β2H SD1与HPA轴HPA轴是机体重要的神经内分泌免疫调控系统。

HPA轴作为神经内分泌网络的枢纽,不仅对维持机体内环境平衡起重要作用,而且参与衰老、应激等病理生理过程的调节。

11β2HS D1基因敲除的纯合子小鼠无11β2HS D1 mRNA的表达,但仍能成活并正常生长、发育和生育,没有明显表现型的异常。

11β2HS D1是小鼠体内唯一催化112DHC转为皮质酮的酶,11β2HS D1基因敲除小鼠丧失将112DHC转为皮质酮的能力[7]。

Joyce等[8]给予小鼠输入含3H标记的皮质酮7d后,检测大脑中3H2皮质酮含量,基因敲除小鼠海马、小脑、脑干中3H2皮质酮含量明显少于野生型,表明大脑神经元G C水平需要11β2HS D1来维持。

进一步研究发现11β2HS D1基因敲除的小鼠出现肾上腺皮质增生、肾上腺对促肾上腺皮质激素(ACTH)敏感性增加。

然而,若HPA轴对G C的敏感性没发生改变,其基础皮质酮水平也不会发生改变。

研究发现11β2HS D1基因敲除小鼠皮质酮水平和ACTH水平均增高,其HPA轴对G C参与的负反馈调节不敏感,考虑这与HPA轴及海马的11β2HS D1缺乏所造成的局部G C再生受阻有关。

其他如皮质类固醇结合球蛋白(C BG)及靶细胞的皮质激素受体(G R)并没有受到11β2HS D1活性丧失的影响[9]。

应激条件下,HPA轴被激活,11β2HS D1基因敲除小鼠的皮质酮峰值较野生型高(P=0.0032),但ACTH峰值无明显改变[9]。

表明皮质酮分泌增多主要由于肾上腺对ACTH敏感性增高造成。

同时也观察到给予一定剂量的氢化可的松(5mg/kg,ip),2h 后接受应激刺激,小鼠对应激的反应受到抑制,野生型皮质酮水平明显低于基因敲除小鼠(P<0.05),提示基因敲除小鼠受抑制的程度较野生型弱。

由此可以看出,尽管循环中皮质酮水平升高,但因为11β2 HS D1活性丧失,在负反馈位点表现出一个G C受损的信号[9],使G C对HPA轴的负反馈调节作用减弱。

外界应激以一种时间—组织依赖性方式来调节11β2HS D1的表达。

急性应激或给予G C治疗2～10 d后会发现海马的11β2HS D1蛋白表达增强,慢性(>1个月)应激会减弱其表达。

这些结果表明11β2 HS D1活性增强是对急性应激的代偿反应,是为了增强负反馈信号使得HPA轴失活,从而使应激及时恢复到正常状态。

而慢性应激的保护性反应是为了改善由G C过量所致的新陈代谢变化的影响。

血浆皮质酮的昼夜节律也有改变,正常小鼠分泌的高峰时间为晚上8点,而基因敲除小鼠的高峰时间提前到了正午12点,从而其分泌高峰时间明显延长,最终表现为一天皮质酮分泌的总量高于正常小鼠(P=0.0135)。

然而,11β2HS D1的活性并无昼夜节律性,因为11β2HS D1mRNA的表达在8∶00AM 或8∶00PM均无改变[9]。

因此,推测11β2HS D1可能以昼夜节律性方式调节中枢G C信号传递,其机制及作用部位还有待进一步证实。

3　11β2H SD1与认知功能G C水平过高被认为是大脑老化的一个重要危险因素,可能导致与年龄相关的认知障碍。

海马富含G C受体,因此对G C特别敏感。

尽管海马神经元的存活和功能需要一定量的G C,但长期高G C水平可选择性损伤海马,表现为神经细胞减少、胶质细胞增殖降低、细胞突起数量减少、海马体积减小以及出现认知功能障碍。

在海马神经元的体外原代培养系统内,11β2HS D1主要表现为还原酶的功能,使无活性的112DHC转化为活性G C。

在原代培养系统内加入无活性的112DHC,若不加入11β2HS D1抑制剂如甘草酸衍生物C BX抑制其活性,海马神经元卡因酸诱导的神经毒性会增强[10]。

对Cushing患者及Alzheimer 患者等认知功能的研究发现,认知受损的程度及海马体积的减小程度与其G C水平呈正相关[10]。

若切除小鼠的肾上腺,长期给予低水平的皮质酮,让G C保持在较低水平,其与年龄相关的认知障碍则不明显。

而长期给予基因敲除小鼠皮质酮,则基因敲除青年小鼠与野生型青年小鼠具有同样的学习能力。

虽然野生型中老年小鼠表现出与G C相关的海马依赖性学习记忆受损,然而基因敲除的老年小鼠仍具有与野生型青年小鼠一样的学习能力[8]。

这种对认知功能的保护与在升高血浆皮质酮水平的情况下,因海马局部无11β2HS D1表达,其局部缺乏皮质酮还原补充有关。

同时也提示神经元内活性G C水平由11β2HS D1来决定。

研究还发现,尽管老年小鼠海马内11β2HS D1 mRNA水平降低,但血浆皮质酮水平反而增高[11]。