药物的膜转运
药品生产技术《药物的跨膜转运》
细胞膜的跨膜物质转运功能既然膜主要是由脂质双分子层构成的，那么理论上只有脂溶性的物质才有可能通过它。
但事实上，一个进行着新陈代谢的细胞，不断有各种各样的物质〔从离子和小分子物质到蛋白质等大分子，以及团块性固形物或液滴〕进出细胞，包括各种供能物质、合成细胞新物质的原料、中间代谢产物和终产物、维生素、氧和二氧化碳，以及Na、K、Ca2离子等。
它们理化性质各异，且多数不溶于脂质或其水溶性大于其脂溶性。
这些物质中除极少数能够直接通过脂质层进出细胞外，大多数物质分子或离子的跨膜转运，都与镶嵌在膜上的各种特殊的蛋白质分子有关；至于一些团块性固态或液态物质的进出细胞〔如细胞对异物的吞噬或分泌物的排出〕，那么与膜的更复杂的生物学过程有关。
现将几种常见的跨膜物质转运形式分述如下：〔一〕单纯扩散溶液中的一切分子都处于不断的热运动中。
这种分子运动的平均动能，与溶液的绝对温度成正比。
在温度恒定的情况下，分子因运动而离开某一小区的量，与此物质在该区域中的浓度〔以mol/L计算〕成正比。
因此，如设想两种不同浓度的同种物质的溶液相邻地放在一起，那么高浓度区域中的溶质分子将有向低浓度区域的净移动，这种现象称为扩散。
物质分子移动量的大小，可用通量表示，它指某种物质在每秒内通过每平方厘米的假想平面的摩尔或毫尔数。
在一般条件下，扩散通量与所观察平面两侧的浓度差成正比；如果所涉及的溶液是含有多种溶质的混合溶液，那么每一种物质的移动方向和通量，都只决定于各该物质的浓度差，而与别的物质的浓度或移动方向无关。
但要注意的是，在电解质溶液的情况下，离子的移动不仅取决于该离子的浓度也取决于离子所受的电场力。
在生物体系中，细胞外液和细胞内液都是水溶液，溶于其中的各种溶质分子，只要是脂溶性的，就可能按扩散原理作跨膜运动或转运，称为单纯扩散。
这是一种单纯的物理过程，区别于体内其他复杂的物质转运机制。
但单纯扩散不同于上述物理系统的情况是：在细胞外液和细胞内液之间存在一个主要由脂质分子构成的屏障，因此某一物质跨膜通量的大小，除了取决于它们在膜两侧的浓度外，还要看这些物质脂溶性的大小以及其他因素造成的该物质通过膜的难易程度，这统称为膜对该物质的通透性。
口服药物的吸收培训课件
口服药物的吸收
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小肠表面积增加机制及推测值
口服药物的吸收
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（三）大肠
✓大肠由盲肠、结肠和直肠组成。 ✓大肠有效吸收表面积比小肠小的多，药物吸收也
比小肠差。除直肠给药和结肠定位给药外，只有 一些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未被吸收 时，才呈现药物吸收功能。 ✓结肠是特殊的给药部位，是治疗结肠疾病的作用 部位，多肽类药物可以结肠作为口服的吸收部位。 在结肠中分泌液量少，因而药物释放后可得较高 的浓度梯度，有利于药物的吸收。
✓胃为消化道最膨大的部分，控制内容物向肠管转运。 ✓成人每天分泌约2L胃液。胃液含有以蛋白酶为主的酶
类和0.4%-0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。 ✓胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.0~1.5mm厚的黏液层，
主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。 ✓口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和
口服药物的吸收
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一、生物膜的结构与性质
（一）生物膜结构
1.生物膜的概念
生物膜:细胞外表面的质膜与各种细胞器的
亚细胞膜的统称。它不仅把细胞内容物和细 胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行 物质交换的门户。
口服药物的吸收
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2.生物膜的组成
细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。 膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。
口服药物的吸收
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（2）主动转运（active transport）
①概念：借助载体或酶促系统的作用，药物从 膜低浓度侧向高浓度侧的转运过程。
②分类 ATP驱动泵 协同转运
口服药物的吸收
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ATP驱动泵
以ATP水解释放的能量为能源进行主动转运 的载体蛋白家族称为ATP驱动泵。目前研究 较多的是离子泵。
一,药物的转运方式
一，药物的转运方式被动转运：药物借助细胞膜两侧存在的药物浓度梯度，从高浓度侧向低浓度侧扩散。
（1）简单扩散：脂溶扩散，药物通过溶于脂质膜而被扩散；水溶扩散：分子量小、分子直径小于膜孔的物质借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。
影响因素：膜两侧浓度差，药物的脂溶性，药物的解离度，药物所在环境的PH。
（2）易化扩散：顺浓度差、不消耗能量、需要载体或通道介导，存在饱和和竞争性抑制现象。
主动转运：药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运，消耗能量，需要载体，转运有饱和、竞争性抑制现象。
（1）原发性主动转运：直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转运物质。
（2）继发性主动转运：不直接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运。
包括协同转运和交换转运。
膜动转运：胞饮：通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。
胞吐:某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞内转运到胞外。
药物转运体摄取性转运体：促进药物向细胞内转运，促进吸收外排性转运体：将药物从细胞内排出，限制药物的吸收。
二，药物的吸收及给药途径药物的吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。
影响吸收的因素主要有：1、药物性质：（1）脂溶性：脂溶性药物可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易被吸收；（2）分子量：分子量大（大于100-200Da）的水溶性药物不易被吸收，分子量小的水溶性药物易被吸收。
（3）解离度：非解离型易被吸收，解离型药物不易被吸收。
2、给药途径：吸收速度：气雾吸入>舌下给药>肌内注射>口服>直肠给药>皮肤给药。
1）口服给药：是最安全、最常用的给药途径。
影响因素：A.药物的理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）、剂型（药物粒径大小，赋型剂种类等）、等。
B.机体：(1)胃肠内PH,胃内容物的PH值为0.9—1.5，肠内容物的PH值为4.8-8.2，胃肠PH决定胃肠道中非解离型的药量。
第二章 药物代谢动力学
肾脏排泄
肾小球滤过； 肾小管分泌(主动分泌通道, 竞争性抑制)；
肾小管重吸收（被动扩散，尿液pH）、
消化道排泄 肝肠循环：胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经
肝脏进入血液循环，形成的肝—胆汁—小肠间的循环。
其他途径 汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤。
第三节 药物的速率过程
一、一次给药的药—时曲线下面积
内转运的药物量随时间而下降；
t1/2恒定，与剂量或血药浓度无关， t1/2=0.693/ ke
消除 5单位/h
2.5单位/h
1.25单位/h
零级动力学消除
单位时间内消除恒定量的药物（超过机体的消除能力），
即血药浓度按恒定消除速度进行消除，也称恒量消除。
过量用药时出现；
单位时间消除恒量的药物；
消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关；
特点 通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）; 可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响； 可避免首过消除现象； 给药剂量准确； 药物效应快速显著.
影响因素 药物在组织间液的溶解度； 注射部位血流量。
血管内给药
无吸收过程，可迅速起效； 静脉注射、静脉滴注； 静脉滴注适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性
代第 谢二 动章 力药 学物
药物代谢动力学
研究机体对药物的处置过程，即药物在体内吸收、分布、生
物转化（代谢）及排泄的过程，以及血药浓度随时间变化而 变化的规律的科学。
第一节 药物的跨膜转运
药物分子的跨膜转运方式
被动转运(passive transport)：滤过、简单扩散 载体转运(active transport)：主动转运、易化扩散 膜动转运：胞吐、胞饮
药物的跨膜转运
• 特异性：是载体蛋白，每一种ABC转运器
只转运一种或一类底物。
2. 协同转运（cotransport）
• 是一类由Na+-K+泵或H+泵与载体蛋白协同作用，靠 间接消耗ATP完成的主动运输方式。
动物细胞中常常利用膜两侧Na+浓度梯度来驱动。 植物细胞和细菌常利用H+浓度梯度来驱动。
• 根据物质（葡萄糖、氨基酸）运输方向与离子沿 浓度梯度的转移方向，可分为： 同向转运 与 逆向转运。
物质跨细胞膜的转运异同
区别
转运方向 转运动力 结果膜两侧 物质分布 膜蛋白参与 终止条件 能量消耗 无
扩散和渗透
易化扩散
主动转动
逆浓度或电位差 消耗细胞内的能量 差距更大 生物泵/和转运体 受“泵”的控制
顺浓度差或电位差 物质本身浓度差或电位差的势能 平衡 载体或离子通道
达细胞膜两侧浓度相等或电化学势差 ＝0时停止 不消耗所通过膜 能量，能量来自 高浓度本身势能
1.泵转运
ATP驱动泵：也称ATP酶，催化ATP水解而释放能量； 是整合膜蛋白，载体蛋白。在膜的原生质表 面有ATP结合位点。根据结构和功能特性可 分为4类：
P-型离子泵， 转运Na+,K+,Ca2+等
转运 离子 P-型质子泵， V-型质子泵， F-型质子泵， 转运H+离子，
即质子 转运小分子
和ABC超家族。
Membrane
脂质双分子层
• 构成：由双嗜性脂质分子两两相对排列成 双分子层 • 脂质以磷脂类为主(总量的70%以上)、胆固 醇(一般低于30%)和少量糖脂。 • 2. 特点：液态（同层横向移动的流动性） 稳定性（可自动形成和维持，能承受较 大张力。） • 3. 功能：屏障作用和传递信息
02-1第二章 第一节第二节 药物的膜转运与胃肠道吸收
1、促进扩散 ➢ 此转运是在膜结构中一些特殊蛋白的帮助下完成的。转运机
制是细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白 质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。 ➢ 据报道，细胞膜上的特殊载体蛋白与药物的结合能提高其脂 溶性，使药物易于通过生物膜，其转运机制尚不十分明确。 ➢ 特点：顺浓度梯度扩散，需要载体，有结构特异和饱和现象， 不耗能。（如：氨甲喋呤进入白细胞）
6）受代谢抑制剂影响
7）有结构特异性和部位特异性（部位特异性指某些药物只在某一部位吸收）
如：维生素B2和胆酸的主动转运吸收——小肠上端进行 维生素B12——回肠末端吸收
被动转运 载体媒介转运
被动转运与载体媒介转运速率示意图
2、主动转运 ➢ 载体： 离子泵：Na+-K+-ATP泵
Ca2+泵 I-泵 “药物溢出泵”，P-糖蛋白（可能量依赖性将细胞内药物 泵出到细胞外，这是一个逆吸收方向的主动过程，其结果 会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。）
生理因素包括：消化系统因素、循环系统因素、疾病因素
一、消化系统因素
（一）胃肠液的成分与性质 （二）胃排空和胃空速率 （三）肠内运行 （四）食物的影响 （五）胃肠道代谢作用的影响
（二）小肠 由胃肠道上皮细胞层的构造图可知： ➢ 上皮细胞面向消化道一侧（黏膜侧）具有多达
1000根以上的微绒毛，这些微绒毛形如刷子，故 也称刷状缘膜，微绒毛直径约0.1µm，长约1µm。
小肠绒毛示意图
小肠微绒毛示意图
（二）小肠
➢ 上皮细胞在形态上具有明显的不对称性，这使上 皮细胞具有单向转运的功能。
膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离 子），其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子， 有利于阴离子通过。
从而影响药物的跨膜转运
氧化、还原、水解 第一步： 药物
代谢产物
结合
第二步：药代物谢或物
结合产物 （葡萄糖醛酸）（活性消失或降低、
水溶性增加易于排出）
• 部位：肝脏 微粒体
• 主 P4要50酶en系zy：m细ati胞c s色ys素temP4）50酶系统（cytochrome
• 临床意义：
肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂
药物相互作用
药物在体内的跨膜转运方式： 简单扩散
被动转运 易化扩散 滤过扩散
主动转运
膜动转运
一、被动转运（下山转运）
特点：（1）药物顺浓度差转运
（2）不耗能
（3）不需要载体
易化扩 散除外
（4）无饱和性、竞争性。
当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影 响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。
归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离
Ｉ131在甲状腺中浓度高，治疗诊断
甲亢 氯喹在肝脏中浓度高，治疗阿米巴
肝病
体液的pH值
pH7.4
pH7.0
血脑屏障
体内屏障 胎盘屏障
血眼屏障
孕妇服药应非常慎重
三、生物转化（biotransformation; 药物代谢 drug metabolism）
• 定义: 体内 , 化学结构和药理活性 • 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 • 步骤：
一、吸收(absorption)
给药部位 进入 血液循环
（一）胃肠道给药
方式
口服(per os)
舌下(sublingual)
直肠(per rectum) 吸收部位 口服 小肠粘膜
舌下 颊粘膜
直肠 直肠粘膜
首关消除(first pass elimination) 肝脏灭活 体循环的药量减少 药效减弱
《药理学》课件——药物的跨膜转运
. 分布速度越快，药物作用也越快；分布浓度越高，药 物在此部位的作用也越强。
药物的分布
影响药物分布的因素 1．药物与血浆蛋白结合 结合型药物的特点有：
. ①转运慢； . ②暂时失去药理活性； . ③与血浆蛋白结合是可逆的，当血药浓度降低时，结
合型药物可被释放出来呈游离型，发挥药理作用； . ④多种药物同时使用时药物之间存在竞争性抑制现象。
程度的重吸收，重吸收越多，排泄速度越慢。重吸收 的程度与药物的脂溶性、解离度，尿液量和尿液的pH 有关。脂溶性高、非解离型药物重吸收量多，排泄慢； 水溶性药物则排泄快。
药物的排泄
尿液的pH可影响弱酸、弱碱性药物的解离度，从 而也影响药物在肾小管的重吸收。 弱酸性药物在碱性尿液中、弱碱性药物在酸性尿 液中解离度增大，重吸收量减少，排泄快；弱酸 性药物在酸性尿液中、弱碱性药物在碱性尿液中 解离度减小，重吸收量增多，排泄慢。 临床可利用改变尿液pH的方法加速药物的排泄， 以治疗药物中毒。如苯巴比妥中毒时，可用碳酸 氢钠碱化尿液加速药物的排泄。
• 小肠是药物吸收的主要部位：吸收面积大、血流丰富、 蠕动缓慢、pH接近中性。
药物的吸收
口服药物经消化道吸收后经门静脉到达肝脏，再 进入血液循环。某些药物在首次经过肠壁和肝脏 时被代谢灭活，进入体循环的药量减少，药效降 低，这种现象称为首关消除，又称首关效应。 首关消除率高的药物，不宜口服给药，如硝酸甘 油等。 舌下含服和直肠给药也属于消化道吸收，其特点 是可避免首关消除，吸收较迅速，但给药量有限， 且有时药物吸收不完全。
意义：
. 药物吸收快慢、多少可影响药物作用的快慢、强弱和 维持时间长短。
药物的吸收
影响药物吸收的因素： 1．给药途径和吸收部位
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BCRP 乳腺癌耐药蛋白
人体胃肠道解剖图
胃肠道生理和药物吸收
部位 胃 十二指肠 空肠
pH 1～4 4～6 6～7
长度（cm） － 20～30 150～25200～350
盲肠/右结肠 5.5～7.5 90～150
左结肠/直肠 6.1~7.5
药物的膜转运
与胃肠道 membrane transport 吸收
absorption of drug
膜转运（membrane transport）：物质通过生物
膜（或细胞膜）的现象。
途径： 1.细胞通道转运 (transcellular pathway):
-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。
被动转运
单纯扩散和 膜孔转运
不需要
转运
pathway
促进扩散和 主动运转
载体媒介转运
carrier -mediated transport
胞饮与吞噬 胞吐
膜动转运
membrane mobile transport
药物内流运转器
药物外运转器
核苷
p-糖 蛋白
肽类
释放
Drug Release
葡萄糖
其他
MRP
很大 较小
转运时间 0.5~3 (h) 6 (s) 1.5~7（h）
14~80 (h)
Polymeric Tumor-Targeting Drug Controlled Release
Thank you!
Northwestern Polytechnic University
-存在多种药物转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通 道，是多数药物吸收的主要途径。
2.细胞旁路通道转运 (paracellular pathway)
-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的
过程。 -小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。
药物的吸收（absorption）: 是指药物从给药部 位进入体循环的过程。
口服 制剂
崩解 小颗粒
溶出
吸收
溶液
生物膜性质
1.膜的流动性：构成的脂质分子层是液态的，
具有流动性。
2.膜结构的不对称：膜的蛋白质、脂类及
糖类物质分布不对称。
3.膜结构的半透性：膜结构具有半透性，某
些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。
细胞膜流动镶嵌模型
药物转运机制
药物跨膜转运机制示意图
（passive transport）