他汀类药物肌肉毒性研究进展_潘家琪

他 汀 类 抗 动 脉 粥 样 硬 化 药 物 竞 争 性 抑 制 ３－羟－３－甲 戊 二 酰 辅 酶 Ａ （３－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ－ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ，ＨＭＧ－ ＣｏＡ）还原酶，抑 制 合 成 胆 固 醇 的 前 体 物 质 甲 羟 戊 酸 的 生 物 合成，降低胆固醇合成代谢，又称 ＨＭＧ－ＣｏＡ 还原酶 抑 制 剂。 他汀类药物包括辛伐他汀、普伐他汀、洛 伐 他 丁、阿 托 伐 他 汀 等，它们是经典有 效 的 降 血 脂 药 物，临 床 上 被 用 于 治 疗 高 胆 固醇血症，从而达到抗动脉粥样硬化 和 预 防 心 血 管 疾 病 的 目 的。基于药理作用互补，它们常与贝 特 类 抗 高 三 酰 甘 油 药 物 联合用于治疗混合型高脂血症和单一用药不能控制的高脂 血症。
中国医院药学杂志２０１２年第３２卷第２０期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，２０１２Ｏｃｔ，Ｖｏｌ ３２，Ｎｏ．２０
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２ 他 汀 类 药 物 肌 肉 毒 性 实 验 研 究 ２．１ 辅 酶 Ｑ（ＣｏＱ）缺 乏 ＣｏＱ 是 线 粒 体 呼 吸 链 的 中 间 体， 甲羟戊酸是合成胆固醇及 ＣｏＱ 的前体原料，因此 ＨＭＧ－ＣｏＡ 还原酶抑制剂抑制甲羟戊酸的合成，除 了 呈 现 调 节 血 脂 作 用 外，也使 ＣｏＱ 合成 减 少，可 能 影 响 线 粒 体 电 子 传 递 功 能 ，导 致细胞能量代 谢 障 碍。 普 伐 他 汀 诱 导 ＢａｌｂＣ 小 鼠 发 生 的 肌 肉毒性中，电镜观 察 提 示 肌 纤 维 线 粒 体 体 积 增 大、内 膜 嵴 严 重损害，并有 空 泡［８］。 此 外，在 大 鼠 骨 骼 肌 细 胞 模 型 实 验 中 发现，补充前体物质甲羟戊酸能够逆 转 由 他 汀 类 药 物 引 起 的 肌肉细胞毒性［９］。但关于肌肉 中 ＣｏＱ 含 量 变 化 的 资 料 数 据 不多，肌肉毒性的 转 归 目 前 也 没 有 更 多 的 数 据 可 以 参 考；虽 然临床研究也证 实 洛 伐 他 汀 确 实 可 以 减 少 组 织 ＣｏＱ 含 量， 但目前还没有充分的证据表明线粒体功能损害在他汀类药 物治疗中确实介导了肌肉毒性。 ２．２ 扰动胞浆 内 Ｃａ２＋ 稳 态 在 Ｌ６ 大 鼠 肌 肉 细 胞 系 进 行 的 研究表明，辛伐他汀和辛伐他汀酸可 以 分 别 通 过 增 加 细 胞 内 贮 库 Ｃａ２＋ 中 释 放 和 细 胞 外 基 质 中 的 Ｃａ２＋ 内 流 增 加 细 胞 内 Ｃａ２＋ 浓度，还可以形成 小 孔 破 坏 细 胞 结 构 完 整 性 ；且 辛 伐 他 汀的作用是辛伐他汀酸 的 １０ 倍，普 伐 他 汀 对 细 胞 内 Ｃａ２＋ 和 细 胞 结 构 几 乎 没 有 影 响 。 ［１０］ 在 人 类 脐 静 脉 内 皮 细 胞 的 实 验 模型中，１μｍｏｌ·Ｌ－１的 ＣＥＲ 和１０μｍｏｌ·Ｌ－１的 氟 伐 他 汀 可 以 显 著 增 加 细 胞 内 游 离 Ｃａ２＋ 的 浓 度［１１］；有 报 道［１２］，辛 伐 他 汀 和阿托伐他汀能增加恶性高热模型 猪 离 体 肌 束 的 收 缩 力 ，推 测其缘于增加细胞内 Ｃａ２＋ 的 浓 度。 在 分 化 的 人 骨 骼 肌 细 胞 模型中，辛 伐 他 汀 在 ０～１００μｍｏｌ·Ｌ－１能 浓 度 依 赖 性 降 低 胞 浆 Ｃａ２＋ ，并 且 与 导 致 细 胞 死 亡 之 间 存 在 因 果 关 系 。 ［１３］ 因 此 ， 细胞损害的机制 可 能 与 这 类 药 物 引 起 细 胞 Ｃａ２＋ 变 化 有 关 ， 并与这类药物的亲脂性能的高低有 关；扰 动 胞 浆 内 钙 稳 态 是 他汀类药物肌肉毒性机制研究中值得关注的问题。 ２．３ 啮齿类动物体内毒性研究 多 数 学 者 选 择 啮 齿 类 动 物 研究了他汀类药物肌 肉 毒 性。 大 鼠 中 低 剂 量 普 伐 他 汀 （０．１ ～２０ ｍｇ·ｋｇ－１）给药 ６ 个 月 未 导 致 任 何 肌 肉 异 常；增 加 剂 量 （８～５５ ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）也 未 见 导 致 肌 肉 毒 性 。 而 在 Ｂａｌｂｃ小 鼠中，普伐他汀 ４０ ｍｇ·ｋｇ－１ ·ｄ－１ 连 续 给 药 可 导 致 线 粒 体 增大，并 出 现 空 泡［８］。 年 幼 大 鼠 连 续 给 予 辛 伐 他 汀 （１５ ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）、洛 伐 他 汀（４３～５５ ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１），可 以 导 致 发育迟缓、ＣＫ 升高和严重肌肉毒性；成年大鼠给予 高 剂 量 的 洛伐他汀（１ ２００ ｍｇ·ｋｇ－１）、普 法 他 汀 （１ ２００ ｍｇ·ｋｇ－１）、辛 伐他汀（１８０ ｍｇ·ｋｇ－１）时，均 可 以 导 致 高 比 例 大 鼠 发 生 肌 肉 毒性；当联合低剂量的 环 孢 素 Ａ，洛 伐 他 汀 ６００ ｍｇ·ｋｇ－１、普 伐他汀２００ ｍｇ·ｋｇ－１、辛伐 池 汀 １５０ ｍｇ·ｋｇ－１ 时 肌 肉 毒 性 的 发生率就明显增加，并可见暴 露 水 平 显 著 增 加（ＡＵＣ 分 别 增 加７．９倍，１．８倍，ＮＡ；峰浓度Ｃｍａｘ分别增加９．１倍、２．４倍 和８．５ 倍），虽然降低了３种药物的剂量，但是由于 ＣｓＡ 的参与致使 肌肉毒性更高频率的发生，该风险值 得 在 临 床 实 践 中 提 高 警 惕 。 ［１４］ ２．４ 新西兰大白兔体内毒性研究 免 类 是 良 好 的 动 脉 粥 样 硬化动物模型，有学者以新西兰大白 兔 对 他 汀 类 药 物 肌 肉 毒 性进行了研究 。用辛伐他汀 ５０ ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１连 续 灌 胃 ４ 周 后，大白兔肋间肌 可 以 发 生 伴 有 频 发 放 电 的 肌 肉 强 直，体 外 将大白兔肌肉浸泡于辛伐他汀和普伐他汀溶液可以导致与 体内实验相似的频发放电。辛伐他汀和普伐他汀引起频发
他汀类药物自 ２０ 世 纪 ９０ 年 代 上 市 以 来，已 有 大 量 肌 肉 毒性的报道，这 些 肌 肉 毒 性 持 续 恶 化 可 导 致 横 纹 肌 溶 解 症 （ｒｈａｂｄｏｍｙｏｌｙｓｉｓ，ＲＤ），并继 发 急 性 肾 衰 竭 甚 至 导 致 死 亡［１］； 当与贝特类药 物 联 用 时，肌 肉 毒 性 风 险 大 大 增 加。 因 此，他 汀类药物肌肉毒性已成为毒理学热 点 问 题 之 一，学 者 们 利 用 多种实验模型对其进行了的研究，并 大 量 关 注 了 其 联 合 用 药 时肌肉毒性的问题。本文对他汀类药物肌肉毒性的临床和 实验研究进展作以综述，为临床安全 用 药 和 毒 性 机 制 研 究 提 供参考。 １ 他 汀 类 药 物 肌 肉 毒 性 的 临 床 特 征 与 流 行 病 学 １．１ 他汀类药物肌肉毒性的临床特 征 肌 肉 毒 性 是 他 汀 类 抗动脉粥样 硬 化 药 物 的 主 要 不 良 反 应 之 一 ，临 床 表 现 为 肌 痛、肌无力、肌炎等，该毒性持续恶化将导致 ＲＤ，并 继 发 急 性 肾衰竭［２］；若肌肉毒性能被及时发 现 并 停 药 ，通 常 可 以 逆 转 ， 急性肾衰竭也不会发生［３］。临 床 上 常 把 肌 酸 激 酶 （ｃｒｅａｔｉｎｋｉ－ ｎａｓｅ，ＣＫ ）升高１０倍作为肌肉毒性 发 生 的 警 戒 标 志，由 于 明 显的临床肌肉毒性，２００１ 年 德 国 拜 耳 公 司 停 止 销 售 拜 斯 亭， 即西立伐他汀（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ，ＣＥＲ），原 因 是 该 药 物 导 致 了 ４８０ 多位患者发生致死性 ＲＤ［４］。他汀类引起肌肉毒 性 的 发 生 率 被认为与剂量相关，并都在新药申请 中 申 明 其 有 肌 肉 毒 性 风 险 ，且 具 有 剂 量 相 关 性 。 １．２ 他汀类药物肌肉毒性的流行病 学 在 随 机 化 临 床 研 究 中，他汀 类 药 物 导 致 肌 痛 的 发 生 率 是 １％ ～５％；而 临 床 研 究
DOI:10.13286/ki.chinhosppharmacyj.2012.20.027
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·综述·
中国医院药学杂志２０１２年第３２卷第２０期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，２０１２Ｏｃｔ，Ｖｏｌ ３２，Ｎｏ．２０
他汀类药物肌肉毒性研究进展
潘家琪１，张吉辉１，刘爱明１，杨菊林２，汤治元１ （１．宁波大学医学院，浙江 宁波 ３１５２１１；２．宁 波 天 一 职 业 技 术 学 院，浙
江 宁波 ３１５１００）
［摘要］ 探讨他汀类抗动脉粥样硬化 药 物 肌 肉 毒 性 研 究 进 展。 他 汀 类 药 物 临 床 广 泛 用 于 抗 动 脉 粥 样 硬 化 和 预 防 心 血 管 疾 病；但它们可导致横纹肌溶解症为代表的肌肉毒性，甚至死亡；与贝特类药 物 联 用 时，肌 肉 毒 性 表 现 为 协 同 作 用 。 目 前 认 为 该 肌肉毒性发生的原因有 ＣｏＱ 代谢障碍、扰动胞浆内钙稳态、药 动 学 相 互 作 用、抑 制 肌 肉 细 胞 分 化 等。他 汀 类 药 物 肌 肉 毒 性 机 制研究目前较为分散，尚无统一的观点和认知；抑制肌肉 细 胞 分 化 可 能 是 他 汀 类 药 物 肌 肉 毒 性 、及 其 与 贝 特 类 药 物 联 合 用 药 时肌肉毒性协同作用机制研究的有效切入点。 ［关 键 词 ］ 动 脉 粥 样 硬 化 ；他 汀 类 ；肌 肉 毒 性 ；横 纹 肌 溶 解 症 ［中图分类号］Ｒ９７２＋ ．６ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１－５２１３（２０１２）２０－１６４０－０４
［基金项目］国家自然科学基金（编号：８１２７３５８２）；浙江省自然科学基金（编号：Ｙ２１１００１６）；宁波市自然科学基 金（编 号：２０１１Ａ６１００５９） ［作 者 简介］潘家琪，女，本科，电话：１８７５８３２３９２７，Ｅ－ｍａｉｌ：ｐａｎ０２７８８９７０＠ｙａｈｏｏ．ｃｎ ［通 讯 作 者 ］刘 爱 明，男，博 士，讲 师，电 话：０５７４－８７６０９６０８，Ｅ－ ｍａｉｌ：ｌｉｕａｉｍｉｎｇ＠ｎｂｕ．ｅｄ生率显著低于临床实 践中所观察的结果。这可归因于不 同 组 织 对 肌 炎、肌 痛 和 横 纹肌溶解等肌肉毒性统计口径的不 同；而 临 床 试 验 中 筛 选 入 组和用药周期的局限性也是其中重要的原因。在不经选择 的门诊患者中所进行的临床观察表 明，他 汀 类 药 物 导 致 肌 肉 毒性的实际发生率为９％～２０％［５］。若以 ＲＤ 为 毒 性 判 断 终 点，根据截至２００１年７月向 美 国 ＦＤＡ 报 告 的 ＲＤ 死 亡 率 和 药物上市后总的处方量进行统计，辛 伐 他 汀、普 伐 他 汀、洛 伐 他汀、氟伐他汀、阿 托 伐 他 汀 等 药 物 肌 肉 毒 性 死 亡 率 不 超 过 １／１０万处方量。排除 联 合 用 药 导 致 的 死 亡 病 例 ，ＣＥＲ 单 独 用药导致的肌肉 毒 性 死 亡 率 为１．９／１００万 处 方 量，为 其 他 他 汀类药物的１０～５０ 倍；在 其 单 独 用 药 导 致 的 １９ 例 死 亡 病 例 中，有 １２ 例 用 药 剂 量 为０．８ ｍｇ，６ 例 使 用 剂 量 为０．４ ｍｇ，提 示 ＣＥＲ 临床用药肌肉毒性与 剂 量 有 相 关 性［４］。根 据 截 至 到 ２００５年的统计，他汀类药物导致肌肉毒性患者中 ＲＤ 的发生 率为３．４／１０万人·年，其中死亡１０％；当 合 用 吉 非 罗 齐（ｇｅｍ－ ｆｉｂｒｏｚｉｌ，ＧＥＭ）时 ，发 生 率 增 加 １０ 倍 ［６］。