他汀类药物抗炎作用研究进展
他汀类药物的作用机制及应用研究进展
他汀类药物的作用机制及应用研究进展他汀药物是一类强有效的调脂药物，尤其是降低体内低密度脂蛋白胆固醇的水平，在动脉粥样硬化性心血管疾病的防治中具有不可替代的作用。
近年来研究发现，他汀类药物还具有众多非降脂的药理效果，这使得他汀类药物的应用更加受到关注。
本文将对近年有关他汀类药物的治疗多效性及研究进展进行综述。
[Abstract] Statin have a effective function of lipid regulating，especially to reduce the low-density lipoprotein cholesterol levels，which play a important role in prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Many recent researchs have reinforced that there have a number of non-pharmacological lipid-lowering effect for statins，and have expected clinical potentials. The treatment pleiotropic and advance research of statin are reviewed in this paper.[Key words] Statin; Mechanism; Cardiovascular disease; Research progress他汀类药物通过抑制体内胆固醇合成过程中的限速酶，同时促进低密度脂蛋白（LDL）的代谢和增加高密度脂蛋白（HDL-C）的浓度，在调节脂类代谢过程中发挥重要作用。
早在20世纪90年代就有学者研究发现，他汀类药物能有效降低心血管事件的危险发生，降低冠心病死亡率，减少脑卒中发生的危险[1]。
他汀类药物的作用与研究进展
他汀类药物的作用与研究进展随着现代社会的发展和生活方式的改变，心血管疾病已经成为全球范围内的主要健康威胁之一。
其中，高血脂症作为心血管疾病的重要因素，也日益引起人们的关注。
他汀类药物作为一类非常重要的药物，已经被广泛应用于治疗高血脂症和预防心血管疾病的发生。
本文将对他汀类药物的作用机制和研究进展进行探讨。
首先，我们先来了解一下他汀类药物的起源和发展。
他汀类药物最早是源于发酵产生的黄霉菌产的黄霉素（Lovastatin），而现在常见的他汀类药物包括：辛伐他汀（Simvastatin）、普伐他汀（Pravastatin）、氟伐他汀(Fluvastatin）、罗伐他汀（Rosuvastatin)以及阿托伐他汀（Atorvastatin）等。
这些药物都属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可以通过抑制胆固醇的合成来降低血浆中的胆固醇水平。
那么，他汀类药物是如何发挥作用的呢？首先，他汀类药物通过抑制脱酸胆固醇（HMG-CoA）还原酶的活性，阻断了胆固醇合成的代谢途径，从而降低了胆固醇的合成。
此外，这些药物还可以通过增加低密度脂蛋白受体的活性，促使血液中的胆固醇被肝脏摄取，进而降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇的浓度。
此外，他汀类药物还可以通过降低炎症反应、改善内皮功能和抑制血小板聚集等多种途径，发挥保护心血管的作用。
除了治疗高血脂症和预防心血管疾病外，他汀类药物在其他领域的研究也有很大的突破。
首先，研究人员发现，他汀类药物不仅可以降低胆固醇水平，还具有抗炎和抗氧化的作用，可以减轻动脉粥样硬化的病理过程。
此外，他汀类药物还被发现可以通过调节血管收缩、抑制血小板聚集和增强内皮功能等途径，改善冠心病患者的心血管功能。
此外，近年来的研究表明，他汀类药物也可能对神经系统、免疫系统和肿瘤等方面产生积极的影响，但是这些领域的研究还需要更多的验证和深入的研究。
在他汀类药物的研究进展方面，近年来取得了很多重要的突破。
其中最值得关注的是他汀类药物与抗癌药物之间的相互作用。
他汀类药物非调脂作用的研究进展
的激活和活性 。因此 ， 他汀 类药 物对 ｖ、 Ⅶ因子 的影 响 在抑 制
血 栓 形 成 方 面 具 有 协 同作 用 。
合 王 用药 ２ １ 单 ０ ０年 ５月 第 ３卷 第 ９期
Ｃ ｉ ｆＣｉｉ Ｒ ｔ ｎｌ ｒｇＵｓ， Ｙ２ １ Ｌ ｈｎＪｏ ｌ ｃ ａｉ ａ Ｄ ｕ ｅＭａ＿０ ｎ ｇ ｏ ｏ，
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４ 结 论
适 等。在极其个别 的病例 中 ， 如果 出现顽 固性 或经常性腹泻 应
立 即停 药。极少数有皮疹 、 发热 、 肾结 石和 肾绞痛 及激 发急 性 关节炎发作 。诱发关节炎 急性 发作 。罕见发热 、 皮疹和肝或 肾 功能损 害。 中、 度 肾 功 能 损 害 者 （ 重 肾小 球 滤 过率 ＜２ ｒ ／ Ｏ ｌ ａ ｍｎ 及 患有 肾结 石 的 患 者 禁 用 。虽 然 动 物 实 验 中 无 预 示 导 致 ｉ） 畸胎的作用 ， 仍应 避免用于孕妇及 哺乳期妇 女。儿童用药不 但
他汀类药物作用机制
辛伐他汀
总结词
辛伐他汀是一种早期的他汀类药物，通过抑制HMG-CoA还原酶的活性降低血脂。
详细描述
辛伐他汀主要作用于肝脏，降低低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平，同时轻度升高高密度脂蛋白胆 固醇水平。该药物起效较快，但药效较短，常见不良反应包括胃肠道不适、肌肉疼痛和头痛等。
04
他汀类药物的临床应用与效果
他汀类药物可以抑制血小板聚集，降 低血栓形成的风险。
抗炎作用
他汀类药物具有抗炎作用，有助于缓 解动脉粥样硬化和血管炎症。
他汀类药物的应用领域
冠心病预防
他汀类药物广泛应用于冠心病的预防和治疗，降低心肌梗塞和心 绞痛的发生率。
脑血管疾病预防
他汀类药物对脑血管疾病的预防也有积极作用，降低脑梗塞和脑出 血的风险。
他汀类药物通过抑制胆固醇合成过程 中的关键酶，降低细胞内胆固醇的合 成。
降低胆固醇合成有助于降低血液中低密 度脂蛋白（LDL）和总胆固醇的水平。
增加低密度脂蛋白受体活性
他汀类药物能够增加低密度脂蛋白受体（LDL受体）的活性，促进低密度脂蛋白 的摄取和代谢。
增加低密度脂蛋白受体活性是他汀类药物降低血浆低密度脂蛋白水平的重要机制 之一。
临床试验是评估新药疗效和安全性的重要手段，通过严谨 的科学研究，可以更好地了解药物的疗效和不良反应。
个体化用药与精准医疗
随着精准医疗的发展，个体化用药成 为趋势，他汀类药物的个体化使用也 得到了越来越多的关注。
根据患者的基因型、病情等因素，制 定个性化的治疗方案，以提高药物的 疗效和安全性。
他汀类药物与其他药物的联合应用
他汀类药物作用机制
• 引言 • 他汀类药物的作用机制 • 他汀类药物的种类与特点 • 他汀类药物的临床应用与效果 • 他汀类药物的不良反应与注意事项 • 他汀类药物的研究进展与未来展望
他汀类药物临床多效性研究进展
他汀类药物是3-羟基-3-二酰辅酶A 还原酶抑制剂(A 3-hydroxy -3-methyl glutaryl coenzyme A reductasem,HMG -CoA)，能够发挥限制人体肝脏甾醇生物合成步骤达到增加低密度脂蛋白受体基因表达，最终降低其水平，缓解动脉粥样硬化症状的作用。
他汀类药物最早由美国食品药品管理局在1987年批准，上市并得到广泛应用后证实其降低血脂水平的作用，也就此奠定他汀类药物对于心血管疾病一、二级预防的地位。
但在最新的研究报告中提出，他汀类药物除了会影响人类脂类水平外，还有多效性的特点，通过抗氧化应激和抗炎发挥抗血栓、改善内皮功能等效果，作用发挥的机制在于抑制甲羟戊酸参与细胞信号转导、细胞分化增殖等关键生物学内容。
另外，他汀类药物还在白细胞介素、转化生长因子、过氧化物酶体增殖受体等当中发挥重要作用。
他汀类药物通常分为亲脂性他汀和亲水性他汀，前者包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀或西立伐他汀，后者如普伐他汀、瑞舒罚他汀等等，他汀类药物应用后主要抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A ，待其转化甲羟戊酸，下游胆固醇生物合成和胆固醇合成减少，于是肝细胞中胆固醇水平下降，导致肝细胞表面低密度脂蛋白受体表达增加，于是在血液中摄取的低密度蛋白(Low Density Lipoprotein,LDL)进一步增多，形成循环，水平下降。
他汀类药物会抑制胆固醇合成，也会使得胆固醇合成的途径中异戊二烯的产生减少，于是蛋白质活性降低，细胞不断生长、增殖、凋亡，功能发生变化。
他汀类在抑制蛋白活性后，人体血管内皮功能改善，减轻氧化应急，也抑制患者动脉粥样硬化的发展。
1 心血管系统疾病中应用他汀类药物的效果1.1 他汀类药物发挥降压及保护心肌的效果 临床应用中，他汀类药物能够对小三磷酸鸟苷进行调节，与蛋白结合从而降低血管紧张素Ⅱ和Ⅰ型受体表达，进而与ACEI 联合表现较高降压效果。
此外，因为酶Ras 相关C3肉毒毒素底物1(Rac1)参与介导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化多元复合酶的激活，应用他汀类药物抑制Rac1，减少Ang Ⅱ诱导心肌细胞与血管平滑肌细胞过氧化物产生的作用，发挥抗氧化应激功效。
他汀类药物在心脏围术期的临床和实验研究进展
Ｔ 、 ＲＰ等 ， 且 可 升 高 体 外 循 环 术 后 抗 炎 因 子 Ｉ 一ｏ的 水 ＮＦ Ｃ 而 Ｌ１ 平 ＿ ］ 鼠 的动 物 实 验 中发 现 ， 伐 他 汀 可 通 过 降低 心 肌 梗 死 １。 。 普
后 炎 症 因 子 血 清 Ｉ－￣ Ｔ Ｌ Ｉ 、 ＮＦ 水 平 ， 善 心 室 重 构 、 护 心 功 改 保
症 和 恶 性 心 血 管 事 件 的 发 生 ， 低 围 术 期 及 术 后 远 期 死 亡 降 率 ｌ 。回顾 性 研 究 ２６ ７例 Ｃ Ｇ 的患 者 中 １３ ２例 接 受 他 １ ６ ＡＢ ５ 汀 类 药 物 治 疗 ， １３ ４例 作 为 对 照 组 。 结 果 表 明 ， 照 组 术 余 １ 对 后 远 期 的 死 亡 率 显 著 增 加 。 术 前 他 汀 类 药 物 治 疗 是 减 少 Ｃ Ｂ Ａ Ｇ术 后 早 期 心血 管 意 外 死 亡 的 独 立 相 关 因 素 。他 汀 类 药 物 还 可 与 肌 钙 蛋 白 Ｔ 相 互 作 用 ， 使 肌 钙 蛋 白 Ｔ 阳性 （ Ｏ ０ 并 ＞ ．１ ｎ ／ ） Ｃ Ｂ 患 者 恶 性 心 血 管 事 件 发 生 率 降 低 。前 瞻 性 ｇ ｍＬ 的 Ａ Ｇ
果 ， 用 机 制 可 能 是 通 过 降低 血 脂 作 用 、 低 心 脏 移 植 血 管 病 作 降
能 ｌ 。随 机 对 照 研 究 表 明 ， 状 动 脉 旁 路 移 植 术 （ ＡＢ 患 者 ２ ］ 冠 ｃ Ｇ） 接 受 术 前 ３周 （０ ／ ） 伐 他 汀 降 脂 治 疗 ， 显 著 降 低 体 外 ４ ｍｇ ｄ 辛 可 循 环 术 后 Ｉ 一、Ｌ ８的 水 平 ， 少 体 内 炎 症 因 子 ， 制 白 细 胞 Ｌ６Ｉ－ 减 抑
功 能 ， 速 白细 胞 凋 亡 ， 而 减 轻 全 身 炎 症 反 应 。 这 种 减 轻 炎 加 从
阿托伐他汀的药理作用及临床应用进展
Ch inese Journal of New Drugs 2010, 19 ( 18)
CRP 作为经皮冠状动脉介入术 ( PC I) 后心脏事件的 独立预测因子, 对 70例住院冠心病患者标准组服用 阿托伐他汀 10m g d- 1, 对 70例住院冠心病患者加 强组服用阿托伐他汀 20 m g d- 1, 24周治疗期, CRP 检测结果显示, 与接受阿托伐他汀治疗前相比, 两组 治疗后 CRP均有不同程度下降, 同时随着治疗时间 延长, 下降更为显著。 PC I前后比较, 两组 CRP 水平 下降均具有统计学意义 ( P < 0. 05); 组间比较, 加强 组 CRP水平较标准组下降更明显, 具有显著统计学 意义 ( P < 0. 01) 。说明阿托伐他汀具有很强的抗炎 作用。
[ Abstract] A torvastat in is a nove,l fully synthetic HMG CoA reductase inh ib itor. It can sign if icantly reduce low density lipopro te in cholestero l( LDL C ), triglycerides( TG ), and also increase h igh density lipoprotein choles tero l( HDL C ). Th is drug is w ell tolerated and safe. It has no t only poten t cholestero l low ering effects, but also an ti atherosclerot ic, ang iogenesis prom ot ing and anti inflamm atory effects by se lect ive ly acting on liver cells. In th is paper, w e rev iew ed pharm aco logy, pharm aco therapy and adverse reactions of ato rvastat in.
他汀类药物治疗心脑血管疾病的研究进展
他汀类药物治疗心脑血管疾病研究进展他汀类药物(statins)为一大类英文词尾为statin（他汀）的药物的统称，是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。
大量的临床试验及流行病学研究证实他汀类药物具有降血脂作用及对冠心病的预防作用。
在国际医药市场上畅销的形形色色的降血脂药物中，他汀类居于领先地位，成为20世纪90年代开发最成功的医药产品之一。
他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于心脑血管疾病的治疗。
他汀类药物除了在治疗高血脂症方面有良好的疗效外，其在心脑血管疾病的预防治疗中也起到了很好的作用[1、2]。
本文就其在治疗治疗心脑血管疾病方面的进展作一综述。
1 他汀类药物抑制血小板聚集近些年，相关研究结果显示[3]，内皮衍生的NO除了调节血压、增加局部血流外，还能减轻白细胞的激活和抑制血小板聚集。
而他汀类则间接通过增加内皮NO的产生和生物利用来抑制血小板的聚集，不依赖于血浆胆固醉水平。
Pedrono E等[4]报道，阿托伐他汀治疗14d后急性脑梗死小鼠的PF4和β2TG的水平显著下降，但是停药2d后两者的水平分别上调2.9和3.1倍，同时阿伐他汀治疗使主动脉和脑血管的eNOS上调2.3和1.7倍，但同样仅在停约2d以后，上述二处的eNOS分别下调严重，由此说明急性撤退他汀类药物，2d后即丧失对小鼠脑缺血和血栓形成的保护功能。
他汀类除了抗血小板的作用以外还通过影响疑血系统发挥着抗血栓形成的功能。
2 他汀类药物治疗急性冠脉综合征粥样硬化为急性冠脉综合征(acute coronarysyndrome，ACS)的基础原因，是一种可隐匿进展许多年的慢性疾病[5]。
ACS急性期在抗凝、抗栓、抗心肌缺血治疗的同时积极进行调脂治疗，并通过他汀类药物的“多效性”，改善血管内皮功能、减少脂质过氧化，增加高密度胆固醇（HDL-C）水平，抑制其炎症反应，使粥样硬化斑块稳定，并通过抑制血小板聚集，减少凝血因子，增加纤溶抗血栓形成，可有效降低ACS患者急性期病死率和改善心肌缺血症状，明显改善ACS患者预后[6]。
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主要从事心血管病临床和介入治疗。
E 2m ail :yangshengli @m edm ail.com .cn 杨胜利1,薛爱英2,刘惠亮1关键词:洛伐他汀,辛伐他汀,西斯伐他汀类;降血脂药;抗炎剂文章编号:100820074(2006)0420409204中图分类号:R 97216文献标识码:A 3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A (3-hydroxy -3-m ethyl glutaryl coenzym e A ,HM G -CoA )还原酶抑制剂,常称为他汀类(statins ),是临床最常用的调血脂药物。
胆固醇合成主要在过氧化物酶体(peroxisom es )和内质网(endop las m ic reticulum ,ER )进行,规律性的在每天晨3∶00～5∶00达高峰[1]。
他汀类通过抑制胆固醇合成的关键性限速酶HM G -CoA 还原酶,从而阻断肝细胞的内源性胆固醇合成。
具体作用机制是使低密度脂蛋白胆固醇(LDL -C )受体表达增加。
近年研究他汀类具有抗栓作用[2],除此之外,也能影响其它许多具有代谢作用的化合物合成。
人们逐渐认识到动脉粥样硬化是一种炎症疾病,而临床他汀类应用获得了极大益处,提示其具有抗炎(anti -inflamm ato ry )作用[3]。
下面阐明他汀类抗炎作用的最新进展。
1 炎症在动脉粥样硬化发病机制中独立作用的证据高胆固醇促进动脉粥样硬化形成,也可通过组织因子表达增加引起血栓形成[4,5]。
氟伐他汀可减少组织因子从而减少血栓形成,除了降血脂作用之外,还有其它作用如减少R ho 蛋白Cdc 42的异戊(间)二烯基化(p renylati on )[6]。
血液循环中急性相蛋白C -反应蛋白(C -reactive p ro tein ,CR P )和纤维蛋白原(fibrinogen )等可预测血管事件的发生[7,8]。
2 他汀类抗炎作用的实验和临床证据他汀类可改善高胆固醇血症病人的内皮功能,使用辛伐他汀一月后可明显提高内皮依赖性血管舒张功能,说明来自于内皮的一氧化氮生物利用度是增加的。
同样,用洛伐他汀5月后可改善行经皮冠脉介入治疗(percutaneous co ronary interventi on ,PC I )病人的冠脉内皮功能。
他汀类可产生使斑块稳定的组织学改变。
从经动脉内膜切除术获得的颈动脉粥样斑块分析,普伐他汀具有增加胶原和降低血脂、炎症细胞侵润、金属蛋白酶(m etallop ro teinase enzym es )和细胞死亡的作用。
CR P 是一种炎性标记物并且有一种潜在的致动脉粥样硬化作用[9,10],普伐他汀可使CR P 水平降低[11]。
211 心脏移植在97例心脏移植中用普伐他汀,使血管病变减少,1年存活率提高到94%(对照组是78%)。
提示他汀类也有免疫抑制作用。
212 动物和体外模型的证据辛伐他汀可减少小鼠足趾炎症反应肿胀度。
但是他汀类抗炎的程度仍有争议。
他汀类可抑制在体白细胞-内皮细胞的交互作用。
这可能是一种重要的抗炎机制,因为白细胞-内皮细胞的交互作用是炎症发生的一个重要阶段,并且可能是动脉粥样硬化形成的限速因子。
辛伐他汀能抑制在体大鼠白细胞在活化的肠系膜内皮上滚动及其随后的静态粘附和迁移。
同样,罗苏伐他汀(ro suvastatin)也有相似的抗粘附作用,在敲除3型一氧化氮合酶(NO synthase type3,NO S3)基因小鼠就会缺乏此种作用。
说明至少在这些啮齿动物中,他汀类对血管壁作用时,NO产物的调节和NO S3表达起到非常重要的作用。
正如人们期待的那样,他汀类能有效的减少实验性动脉粥样硬化。
阿托伐他汀能减少高脂饮食和内皮损伤所致的兔股动脉动脉粥样硬化,巨噬细胞浸润消失,单核细胞化学趋化因子-1(M CP-1)和炎症转导因子核转录因子(N F)-ϑB减少,病变范围减轻。
其中巨噬细胞炎性成分完全抑制是一个重大发现。
在灵长类动物也被证实[12],在弥猴实验中,虽然病变大小没有区别,但巨噬细胞含量在普伐他汀组降低214倍,在辛伐他汀组降低113倍,血管粘附分子(vascular cell adhesi on mo lecule,V CAM)-1、炎性细胞因子白细胞介素(I L)-1和组织因子表达均减少,而病变部位的平滑肌细胞和胶原量增加。
这些证据说明他汀类选择性的减少炎症反应与降胆固醇无关。
这些作用在脑缺血损伤中再一次被证明,他汀类可增加血流、减少梗塞范围和改善脑功能,如果NO S3基因敲除则作用消失。
在大鼠心肌缺血再灌注模型中,辛伐他汀和普伐他汀能改善冠脉血流和左室功能,这可能是中性粒细胞浸润减少、内皮P-选择素(P-selectin)和中性粒细胞Β2整联蛋白(Β2integrins)表达降低所致粘附减少的缘故。
同样,辛伐他汀也可使梗塞范围减少51%。
在多发性硬化和实验性过敏性脑脊髓炎模型中,他汀类(洛伐他汀)具有改善病情和预防作用[13,14]。
他汀类可抑制免疫反应介导的周围血细胞增殖,因此具有一种免疫抑制和抗炎作用(比如T-淋巴细胞金属基质蛋白酶-9是减少的),然而,在人类,它们对T-淋巴细胞具有免疫调节效应如T h1-促进巨噬细胞因子(T h1-p romo ting m acrophage cytok ine) I L-12和T h1细胞因子干扰素-Χ(T h1cytok ine interferon (IFN)-Χ)是增加的,T h1 T h2平衡被打破,但在大鼠则无此作用[15]。
氟伐他汀降低单核细胞粘附,减弱淋巴细胞功能相关抗原-1(L FA-1)和细胞间粘附分子(I CAM)-1的表达,这种作用可被甲基戊酸(m evalonate)所逆转。
洛伐他汀也可轻度减少单核细胞的M A C-1表达,并且M A C-1依赖的单核细胞对内皮细胞的粘附降低。