医学遗传学单基因遗传病
医学遗传学单基因病
医学遗传学单基因病
23/78
延迟显性
带有致病基因杂合子(Aa)个体在出生时未表现 出疾病状态，待到出生后一定年纪阶段才发病。
Ⅰ
45
100
1
2
80
Ⅱ 1
Ⅲ 1
32 23 21 2
40 4
42 3
60
40
5
20
0 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100)
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近亲结婚
假如一个AR病携带者频率为0.01 假如一个AR病携带者频率为0.001
随机婚配 近亲婚配（三级亲属）
医学遗传学单基因病
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近亲结婚
亲缘系数(coefficient of relationship)：指两个 有共同祖先个体在某一基因座上含有 相同等位基因概率。
结论：❖ 近亲婚配比随机婚配所生后代患AR 风险高。
共显性遗传
是指不一样等位基因之间没有显性和隐性 关系，在杂合子中这些等位基因所决定性状 都能充分完全表现出来。
ABO血型系统 (MIM 110300) MN血型系统 (MIM 111300)
医学遗传学单基因病
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常染色体显性遗传病类型
❖ 完全显性遗传(complete dominance) ❖ 不完全显性遗传(incomplete dominance) ❖ 不规则显性遗传(irregular dominance) ❖ 共显性遗传(codominance) ❖ 延迟显性遗传(delayed dominance)
医学遗传学单基因病
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近亲结婚
Ⅰ
1
2
Ⅱa
单基因遗传病
单基因遗传病摘要遗传病是指由遗传物质发生改变而引起的或者是由致病基因所控制的疾病。
由于遗传物质的改变，包括染色体畸变以及在染色体水平上看不见的基因突变而导致的疾病，统称为遗传病。
遗传病可分为单基因病和多基因病。
其中，单基因病是遗传病中最主要的一个类型。
单基因遗传病是指一对同源染色体上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的遗传病，又称孟德尔式遗传病。
目前已知的很多疾病都属于单基因病。
如：血友病、色盲、多指、并指、苯丙酮尿症、抗维生素D性佝偻病、假性肥大型肌营养不良等【1】。
关键字：遗传病单基因遗传病诊断预防与治疗1.单基因遗传病的种类及特点【2】根据决定某一性状或疾病的基因在常染色体上还是在性染色体上；是受显性基因决定，还是隐性基因决定【3】。
可将人类单基因遗传病分为五类：1.1常染色体显性遗传病及其常见病症致病基因显性并且位于常染色体上，等位基因之一突变，杂合状态下即可发病。
致病基因可以是生殖细胞发生突变而新产生，也可以是由双亲任何一方遗传而来的。
此种患者的子女发病的概率相同，均为1∕2。
此种患者的异常性状表达程度可不尽相同。
常见常染色体显性遗传病：多指（趾）、并指（趾）、珠蛋白生成障碍性贫血、多发性家族性结肠息肉、多囊肾、先天性软骨发育不全、多发性成骨发育不全、视网膜母细胞瘤。
1．2 常染色体隐性遗传病致病基因为隐性并且位于常染色体上，基因性状是隐性的，即只有纯合子时才显示病状。
此种遗传病父母双方均为致病基因携带者，故多见于近亲婚配者的子女。
1.3 X连锁性遗传病X连锁显性遗传病病种较少，有抗维生素D性佝偻病等。
这类病女性发病率高，这是由于女性有两条X染色体，获得这一显性致病基因的概率高之故，但病情较男性轻。
男性患者病情重，他们全部女儿都将患病。
常见X伴性显性遗传病：抗维生素D佝偻病、家族性遗传性肾炎。
1.4 X 连锁隐性遗传病致病基因在X染色体上，性状是隐性的，女性只是携带者，这类女性携带者与正常男性婚配，子代中的男性有1/2是概率患病，女性不发病，但有1/2的概率是携带者。
医学遗传学名词解释(单基因遗传)
1、某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律，这种疾病称单基因遗传病。
2、系潜(或系谱图)是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。
3、先证者是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的催患某种遗传嫡的患者或具有某种性状的成员。
4、表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的差异。
5、基因的多效性是指一个墓因可以决定或影响多个性状。
6、遗传异质性是指一种性状可以由多个不同的基因控制。
7、从性遗传是指位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。
8、外显率是指某一显性基因(在杂合状态下)或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。
9、一个个体的同源染色体(或相应的一对等位基因)因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记。
10、杂合子在生命的早期，因致病基因井不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。
11、因为男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称半合子。
12、限性遗传是指位于常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。
13、遗传早现是指一些遗传病(通常为显性遗传病)在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。
14、不规则显性遗传是指杂合子的显性基因由于某种原因血不表现出相应的性状，因此在系谱中一可以出现隔代遗传的现象。
15、位于一对同源染色体上某一特定位点的三种或三种以上的基因，称为复等位基因。
医学遗传学_考试重点整理
单基因遗传病：简称单基因病，指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称为主基因。
上下代传递遵循孟德尔遗传定律。
分为核基因遗传和线粒体基因遗传。
常染色体显性（AD）遗传病：遗传病致病基因位于1-22号常染色体上，与正常基因组成杂合子导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状。
常染色体完全显性遗传的特征⑴由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关即男女患病的机会均等⑵患者的双亲中必有一个为患者，致病基因由患病的亲代传来；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）⑶患者的同胞和后代有1/2的发病可能⑷系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现象一种遗传病的致病基因位于1～22号常染色体上，其遗传方式是隐性的，只有隐性致病基因的纯合子才会发病，称为常染色体隐性（AR）遗传病。
带有隐性致病基因的杂合子本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代，称为携带者。
常染色体隐性遗传的遗传特征⑴由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等⑵患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者⑶患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞中有2/3的可能为携带者；患者的子女一般不发病，但肯定都是携带者⑷系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者⑸近亲婚配时，后代的发病风险比随机婚配明显增高。
这是由于他们有共同的祖先，可能会携带某种共同的基因由性染色体的基因所决定的性状在群体分布上存在着明显的性别差异。
如果决定一种遗传病的致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子即可发病，称为X连锁显性（XD）遗传病男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因不是成对存在的，在Y染色体上缺少相对应的等位基因，故称为半合子，其X染色体上的基因都可表现出相应的性状或疾病。
男性的X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性→男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传。
医学遗传学复习题
第一章单基因遗传病复习思考题一、名词解释：医学遗传学遗传病等位基因修饰基因系谱系谱分析复等位基因不完全外显或外显不全隔代遗传近亲亲缘系数交叉遗传二、问答题：1、遗传病的特性2、试述单基因遗传病的概念及其分类的依据3、试举例说明AD病的6种遗传方式4、为什么说AD病的患者基因型大多为杂合子5、试述AR病的特点6、XR病致病基因的遗传有何特点7、为什么说XD病（1）患者大多为女性；（2）女性患者基因型大多为杂合子；（3）杂合子的女性患者病情较轻8、请阐述不完全显性遗传和不完全外显的区别.9、为什么AR病近亲婚配子女发病风险会显著增高第二章多基因遗传病发复习思考题∙名词解释：数量性状质量性状微效基因积累效应易患性（变异）发病阈值遗传度∙问答题：∙数量性状的遗传有何特点；∙为什么说易患性变异的本质是数量性状；∙群体易患性高低的表示方法、衡量标准、测量依据分别是什么；∙遗传度的计算；∙对多基因病作遗传咨询时要考虑哪些因素。
∙若某多基因病，发病率为10%，请用正太分布的曲线表示。
第三章群体遗传学复习思考题∙名词解释：群体（广义、狭义）群体遗传学遗传平衡定律突变率中性突变自然选择适合度相对生育率选择系数（压力）∙问答题：∙求群体中基因的频率有哪两种方法；∙如何检验一个群体是否平衡；∙为什么依据遗传平衡定律可以计算群体中基因的频率；∙为什么说大多数群体都是平衡群体且是动态平衡；∙基因突变是如何改变基因频率（或影响遗传平衡）的；∙中性突变，群体平衡时，求基因频率的公式有何意义；∙自然选择的作用机制是什么；∙当自然选择对AR病、AD病、XD病、XR病不利的时候，选择的效果分别是什么。
第四章动态突变复习思考题∙动态突变的概念；∙动态突变的特点；∙动态突变的意义；∙为什么说动态突变不仅改变而且丰富了经典遗传学有关突变的概念；试述脆性X综合征发病的分子遗传学机理、诊断方法、临床表现、基因突变的特点。
名词概念（一）染色体遗传：核型、核型分析、染色体组、嵌合体、同源嵌合体、异源嵌合体、衍生染色体、倒位、平衡易位、平衡易位携带者（二）分子病：分子病、血红蛋白病、酶蛋白病、地中海贫血、α地中海贫血、β地中海贫血（三）肿瘤遗传：癌家族、家族性癌、遗传性肿瘤、肿瘤遗传易感性、标记染色体、特异性标记染色体、非特异性标记染色体、癌基因、细胞癌基因、病毒癌基因、肿瘤抑制基因、杂合性丢失思考题（一）染色体遗传：1、根据染色体的改变，先天愚型可分为几种类型？不同类型形成的机制如何？2、一对表型正常的夫妻，生育了一个先天愚型的孩子，前来遗传咨询，请问你对此如何处理和解决？3、分析下列案例的发病原因，确定能否再次生育。
医学遗传学 第五章 单基因遗传病 知识点
第五章单基因遗传病单基因遗传病：受一对等位基因（主基因）影响而发生的疾病称为单基因遗传病，其遗传方式遵循孟德尔遗传定律，所以也称孟德尔遗传病。
单基因遗传病的方式：1）常染色体遗传：常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。
2）x连锁遗传：x连锁显性遗传和x连锁隐性遗传。
3）y连锁遗传。
先证者：指一个家族中最早被发现或被确诊患有某遗传病的患者。
常染色体显性遗传病（AD）：如果一种疾病的致病基因位于1到22号染色体上，且致病基因为显性，这种疾病就称为常染色体显性遗传疾病。
常染色体显性遗传病的发病特点：杂合子发病。
常染色体显性遗传病系谱特征：患者双亲中常常有一方为患者。
系谱中连续几代都可以看到患者。
双亲无病史子女一般不会患病，除非发生新的基因突变。
患者的同胞后代患有同种疾病的概率，为二分之一。
男女患病的机会均等。
常染色体显性遗传的类型：1.完全显性遗传：纯合子和杂合子患者在表型上无差别，例如并指1型。
2.不完全显性遗传：杂合子的表型介于显性纯合子和正常隐性纯合子之间，也称半显性，例如软骨发育不全，家族性高胆固醇血症。
3.共显性遗传：一对等位基因彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时两者的作用都完全表现出来。
例如MN血型，ABO血型（复等位基因）。
4.不规则显性遗传：在某些常染色体显性遗传中，杂合子由于某些因素的影响，其显性基因的作用没能表达出来，或者表达的程度有差异，使显性性状的传递不规则，这种现象称为不规则显性遗传。
例如多指外显率：是指在一个群体中一定基因型的个体在特定环境中，显示预期表型的百分率。
包括完全外显，不完全外显和未外显个体。
例如多指。
表现度：是指致病基因的表达程度。
表现度不一致：是指同一基因型的不同个体不同程度地表现出相应的表型。
其原因可能是由于遗传背景或（和）外界环境因素的影响。
例如Marfan综合症。
外显率不完全和表现度不一致都属于不规则显性遗传。
5.延迟显性遗传：杂合子在生命早期，致病基因并不表达，达到一定年龄以后，其作用才表达出来。
《医学遗传学》PPT课件
AR, 11q23 AR, 11q23 AR, 17q25.2 XR, Xq24 AR, 1p21 AR, 3p12 AR, 11q13 AR, 14q21 AR, 12q13.3 XR, Xp22.2
604549
医学PPT AR
症状
低血糖血症 巨舌，肌张力减退
与I型相似 肝脾肿大，肝硬化 肌无力，肌痉挛 低血糖症生长迟缓 肌痉挛肌无力肌痛 轻型低血糖症白内障
……
医学PPT
5
❖ 遗传学
一种严重的常染色体隐性遗传性氨基酸 代谢病，首次发现于1934年，因病人尿中排 泄大量的苯丙酮酸而得名。国外发病率约 1/4500～1/100000，我国发病率约为 1/16500。疾病基因已定位于12q24.1并已 被克隆。
医学PPT
6
第三节 遗传代谢病
❖ 发病机制 PKU患者PAH基因突变使患者肝脏内苯
……
医学PPT
25
❖ 遗传学
糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD）是一类较罕见的遗传代谢病。 由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代 谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原 贮积症分为Ⅰ～Ⅷ型，多数为常染色体隐性 遗传，以Ⅰ型为最常见。
医学PPT
26
病名
GSD 0 GSD Ⅰa GSD Ⅰb GSD Ⅰc GSD Ⅱ GSD Ⅱb GSD Ⅲ GSD Ⅳ GSD Ⅴ GSD Ⅵ GSD Ⅶ GSD Ⅷ GSD Ⅸc
医学PPT
22
❖ 诊断 临床诊断：临床表现、实验室检查 症状前诊断：实验室检查 杂合子检测：实验室检查
医学PPT
23
❖ 治疗 减少铜的摄取与吸收 促进铜的排出 对症治疗
医学PPT
医学遗传学-第五章-单基因遗传病-2
3
第三页，编辑于星期六：点 三十七分。
Medical Genetics (一) X连锁隐性遗传病
一些性状或疾病的基因位于X染色体上，该基因的
XAXa XAY XaXa XaY
男患后代女儿都发病，儿子都正常。 女患后代儿、女均有1/2的机会接受来自母亲带有突变等
位基因的X染色体而发病。
25
第二十五页，编辑于星期六：点 三十七分。
Medical Genetics
抗维生素D佝偻病
临床表现：低血磷酸盐性、佝偻病
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第二十六页，编辑于星期六：点 三十七分。
第十八页，编辑于星期六：点 三十七分。
甲 型 血 友 病 Medical Genetics
遗传方式：XR 凝血因子Ⅷ基因遗传性缺陷 基因定位：Xq28 基因全长186kb，含26个外显子 基因缺陷包括:
缺失、点突变、插入、重复、倒位
临床表现： 出血不止
19
第十九页，编辑于星期六：点 三十七分。
Gower综合征 Medical Genetics
21
第二十一页，编辑于星期六：点 三十七分。
Medical Genetics
(二) X连锁显性遗传病
一些性状或疾病的基因位于X染色体上，其基因的 性质又是显性的，这种遗传方式称为X连锁显性遗传（ X-linked dominant inheritance, XD）。
Medical Genetics
第五章 单基因遗传病
Monogenic disease
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α0地贫 （ α地贫1） ＊ 缺失ζ、ψζ、ψα１、α２和α１基因5ˊ非编码区及
1～56密码子，长25Kb 残余α基因无功能， 此为地中海地区常见型
＊ 缺失ψζ、ψα１、α２α１，长17.4Kb，东南亚人 常见类型
＊ 缺失ψα１、α２α１，长17.5Kb，地中海人 ＊ 缺失α２和α１基因5ˊ端，长5.2Kb,残余α１基因
(1)单个碱基替换 1) 错义突变 例 镰形细胞贫血病
β基因第6位密码子 GAG → GTG mRNA密码 子 GAG → GUG 蛋白质氨基酸 谷氨酸 →缬氨酸
异常血红蛋白的分子基础
2)无义突变 例 Hb Mckees-Rock β基因145位密码子 TAT → TAA mRNA密码子UAU(酪氨酸) →UAA(终止 密码) → 肽链合成提前终止→C端缺2个氨 基酸→的异常血红蛋白
γ链形成Hb Bart,s(γ4)→对氧亲和力高→组织缺氧→ 胎儿水肿
2)血红蛋白H病
3个α基因缺失 基因型（- -/-α ）(图-18) α链合成过少 →过剩的β链形成4聚体HbH(β4) →不稳定，易氧 化 →游离β链→沉附于红细胞膜上 →形成Heinz小体 →细胞膜损 伤 →溶血性贫血
3）标准型（轻型）α地中海贫血红蛋白M病
地中海贫血
由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不 能合成或合成减少，造成α链和β链合成不均衡，引起 的溶血性贫血。分α地中海贫血和β地中海贫血 １．α地中海贫血
是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链生成减 少或完全不能合成引起的溶血性贫血
组成:
＊α珠蛋白基因簇包括一个ζ基因、2个假基因 (ψζ、ψα１)、α２、α１ (图－4)(图-41)
＊β珠蛋白基因簇包括ε、γ（Gγ、Aγ）、ψβ、δ、
β
(图－5)
基因结构
α珠蛋白基因与β珠蛋白基因具相似的结构， 含３个外显子和２个内含子 (图－6)
2. 珠蛋白基因表达(图-7)
(二) 血红蛋白病的分子遗传学
Hb F
α2Gγ2 α2Rγ2 胎儿期
Hb A
α2β2
成人期
Hb A2
α2δ2
成人期
(二) 珠蛋白基因结构和基因表达
1.珠蛋白基因结构 分类
α珠蛋白基因簇 ζ基因 α基因
β珠蛋白基因簇 ε基因 γ基因 δ基因 β基因
位置 α珠蛋白基因簇:16p13.33～p13.11 β珠蛋白基因簇:11p15.5(图-3)
α0 地贫：突变致使不能生成α珠蛋白肽链
α＋地贫：能生成部分 α链
α地贫1：一条16号染色体上缺失两个α基因 表示为 - α地贫2 ： 一条16号染色体上缺失一个α基因 表示为 - α
α地贫1 α地贫2 可以组合成各种不同的综合症
1)血红蛋白Bart，s胎儿水肿综合症
4个α基因全部缺失 α0地贫纯合子（α0/α0） 或α地贫1纯合子 基因型为（- -/- -）(图-13)
异常血红蛋白的分子基础
3)终止密码突变 例Hb Costant Spring
α基因142位UAA(终止密码) →CAA(谷 氨酰胺) → α链延长至172位 → mRNA不稳 定，α链减少 → α＋地中海贫血
异常血红蛋白的分子基础
(2)移码突变 是由于珠蛋白基因编码区发生了1个、2个或非
3的倍数个碱基的缺失或插入，致使其后面的 碱基排列顺序依次位移重新编码，产生新的异 常血红蛋白 例 Hb Wayne α基因138位密码子UCC丢失一个C，3ˊ端碱基顺 序移位，重新编码，142位终止密码变成可读 密码，肽链延长至147位
血红蛋白病:是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异 常所引起的疾病
分两类
异常血红蛋白 地中海贫血
异常血红蛋白病
概念：由于珠蛋白基因突变产生异常珠蛋白 肽链，形成结构上异常的血红蛋白，并且引 起临床表现
一般状况： 657种异常血红蛋白，一半有病， 我国60余种，20种国际首次发现
异常血红蛋白的分子基础
类型：
珠蛋白肽链有6种
α、β、γ（Gγ、Aγ）、δ、ε、ζ
血红蛋白四聚体 (图-8)
一对α链或类α链（ζ链）
一对β链或类β链（ε、γ、δ链）
6种珠蛋白肽链组成6种不同的血红蛋白(图-12)
Hb Gower1 ζ2ε2
胚胎早期
Hb Gower2 α2ε2
胚胎早期
Hb Portland ζ2Gγ2 ζ2Rγ2 胚胎早期
2个α基因缺失 基因型（- -/αα）基因型（- α /- α ） (图-19)(图-20) 能合成一定量的α链，临床症状较轻或无症状
4）静止型α地中海贫血(图-21)
缺失一个α基因 基因型（- α /αα）
α地贫的分子机制
产生α地贫的突变主要有两类:缺失型和非缺失型
缺失型：
α＋地贫 （ α地贫2 ） ＊ 只缺失α2基因，称左侧缺失(图-22) ＊ 缺失α2基因3ˊ端和α1基因5ˊ端，形成α1
异常血红蛋白的分子基础
( 3) 整码突变（密码子的缺失和插入） 3或3的倍数个碱基同时缺失或插入，除突变区增加或
减少部分氨基酸外，其他部分氨基酸序列完全正常 HbGun Hiu 链缺失91～95氨基酸 Hb Grady 链116位嵌入3个氨基酸 （4）融合基因 减数分裂时δ和β基因间发生错配和不等交换，导致产 生两种不同染色体 一条有δβ融合基因，无δ、β基因 另一条有βδ融合基因，δ、β基因(图-10)
第十一章 单基因遗传病
基因决定蛋白质的合成
第一节 分子病
基因突变 → 蛋白质缺陷(性质、数量改变) → 疾病(机体功能障碍) 分子病：蛋白质的分子结构和合成的量异常 引起的疾病
类型：运输性蛋白病、酶蛋白病、受体蛋白 病、膜蛋白病、凝血因子病、免疫球蛋白缺 陷病、胶原蛋白病等
一、血红蛋白病 血红蛋白病是指由于血红蛋白分子结
构的异常或合成速率的变化而引起的 疾病
（一）血红蛋白的分子结构和发育演变
功能：是一种存在于红细胞中的复合蛋白， 是机体输送氧气的重要工具
1. 血红蛋白的分子结构 由珠蛋白和血红素结合而成 是由四个亚单位构成的四聚体 每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红 素辅基构成.
(图-1)(图-2)(图-22)