免疫抑制剂致乙型肝炎病毒再激活用药分析

我国是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染高发区，2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%（约9300万人）。

[1]其中，部分患者因合并其他疾病而需运用免疫抑制剂或化疗药物，基于其免疫状态的改变，最终诱发HBV再激活。

临床药师参与1例HBV再激活患者的诊疗过程，并通过文献回顾性学习，对抗病毒药物的选择进行分析。

1 临床资料
1.1主诉及现病史
患者男，41岁，因“发现HBsAg阳性10年，蛋白尿1年余，转氨酶升高6天”为主诉入院。

患者在10年前体检时发现乙型肝炎病毒标志物HBsAg、抗-HBe、抗-HBc阳性，之后多次复查HBV-DNA、肝功能均正常，考虑“HBV携带者”，未治疗。

1年余前患者出现蛋白尿，不伴血尿，入院查尿蛋白定量1.67，2.68/24h；肾穿刺提示为IgA肾病，局灶阶段性肾小球硬化；HBV DNA小于10^2copy/ml，肝功能正常；给予甲泼尼龙片（美卓乐）40mg qd po，吗替麦考酚酯分散片（赛可平）0.5g bid po治疗，未抗病毒治疗。

治疗期间患者定期复查，尿常规提示白蛋白+~++，定量在2g/24g左右，红细胞阴性；肝功能提示ALT、AST逐渐升高（具体数值不详），胆红素及白蛋白正常；4个月前患者曾测HBV DNA超过10^4copy/ml，服用拉米夫定2周后因HBV-DNA转阴自行停药。

3个月前患者因感染带状疱疹病毒，停用赛可平，美卓乐减量至16mg qd po维持治疗。

6天前患者自觉乏力、纳差、右协不适，查肝功能ALT/AST 239/162U/L，HBV DNA 3.47*10^4拷贝/ml。

1.2入院后诊治经过
入院后查尿常规蛋白++，乙肝标志物HBsAg、抗-HBe、抗-HBc阳性，HBV DNA 7*10^5拷贝/ml，肝功能示ALT/AST 233/193U/L，ALP/γ-GT 102/195U/L。

综合临床表现及体征，实验室检查结果，诊断为“肝炎，乙型，慢性；肾小球肾炎，IgA肾病（CKD1期）”。

给予复方甘草酸苷注射液（美能）、多烯磷脂酰胆碱注射液（易善复）保肝治疗，恩替卡韦片（博路定）抗病毒治疗，继续服用美卓乐16mg qd po维持治疗。

治疗8天后复查ALT/AST 142/64U/L后出院。

嘱患者出院后按时按量服药，2周复查HBV-DNA，肝功能，尿常规等。

2 分析
2.1 HBV再激活的定义及诊断
HBV再激活是指慢性HBV感染患者合并肿瘤或其他疾病时，因接受细胞毒性或免疫抑制剂治疗期间出现的HBV大量复制，反跳增殖，肝细胞感染，停药后局部免疫恢复，导致肝细胞连续性坏死及肝功能进行性下降，最终产生程度不一的损害，轻者表现为肝炎症状，重者出现暴发性肝衰竭死亡。

[2]因此，HBV 再激活的早期诊断和及时治疗非常重要。

免疫抑制剂应用期间或之后出现HBV-DNA浓度上升为使用前的10倍以上，或HBV-DNA由使用前的阴性转变
为阳性，或HBV-DNA≥10^9拷贝/ml均可诊断为HBV再激活。

[3]以HBV-DNA 定量为监测指标可更早、更准确的监测到HBV活化。

2.2 HBV再激活的发生机制
有研究认为，免疫抑制剂的应用可增加肝炎病毒的复制，HBV基因组中存在糖皮质激素反应元件，可与激素受体结合，增强HBV基因的转录水平，以致病毒复制增强，导致肝功能异常，HbeAg转阳，HBV DNA滴度增加，这些异常在糖皮质激素治疗早期即可发生。

[4]期使用中-大剂量（>7.5mg/d）类固醇被认为是HBV再激活的高危因素。

[3]
2.3 HBV再激活的预防及治疗
《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》中指出，对于因其他疾病而接受化疗和免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性患者，即使HBV DNA阴性和ALT水平正常，也应在治疗前1周开始服用抗病毒药物，化疗和免疫抑制剂治疗停止后应根据病人病情决定抗病毒药物的用时间。

3 病历讨论
3.1 病例特点
患者为中年男性，10年前发现乙型肝炎病毒提示“小三阳”，查HBV-DNA、肝功能均正常，未治疗。

1年前患者明确诊断为IgA肾病后服用免疫抑制剂治疗，未予抗病毒治疗。

治疗过程中，患者出现乏力、腹胀、纳差等症状，复查肝功能异常，HBV-DNA转阳，期间服用拉米夫定抗病毒治疗2周后自行停药，之后肝功能异常进行性加重。

入院予以抗病毒、保肝治疗后病情好转。

因此，考虑该患者此次肝功能异常原因为：①患者既往乙型肝炎病史10年，免疫抑制剂治疗前未经预防性抗病毒治疗，诱发HBV再激活，损伤肝细胞；②患者免疫抑制剂减量后，机体免疫力逐渐恢复，T淋巴细胞攻击被HBV感染的肝细胞，造成肝细胞炎症、坏死；③患者激素治疗过程中曾服用拉米夫定治疗2周，DNA即转为阴性，后自行停用，诱发加重肝损伤。

3.2 治疗药物的选择
针对该患者选择合适的抗病毒药物：①患者因IgA肾病需长期服用激素治疗（≥12个月），拉米夫定在服用半年后易发生病毒变异而发生耐药，且该患者曾服用拉米夫定治疗2周，自行停药。

为避免治疗中出现耐药，诱发加重肝功能损伤，暂不考虑应用拉米夫定治疗。

②阿德福韦酯治疗效果较温和，起效较慢，且在大剂量用药时肾毒性明显，考虑该患者有肾脏基础疾病，故不考虑应用本品治疗。

③恩替卡韦首次治疗第1年内耐药发生率为0，治疗效果优于拉米夫定，对于YMDD变异者将剂量提高至每日1mg能有效抑制HBV DNA复制，且起效迅速，但本品价格较高。

与患者沟通后选择恩替卡韦治疗，同时嘱咐患者不可自行停药，待激素停用后，评价患者情况后，再决定停止抗病毒治疗的时间。

4 结论
肾炎合并慢性乙肝患者，应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗风险大，因此建议：①无论治疗前HBV DNA是否复制表达，都应邀请专科医师进行会诊，评估患者情况，选择合适药物，积极进行抗病毒治疗（建议提前1周开始抗病毒治疗）；
②免疫抑制剂联合抗病毒治疗过程中，严密监测肝肾功能和HBV DNA，提早发现HBV再激活，减少肝脏损伤；③停用免疫抑制剂后，仍应持续抗病毒治疗至少6个月以上，再根据患者情况考虑停药。

参考文献
[1]中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制订.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志,2011,27(1):1-16.
[2] 范玲燕,周智.免疫抑制状态乙型肝炎病毒的再激活及预防[J].中国实用内科杂志,2009,29(1):83-85.
[3]王蜀强,江南.免疫抑制剂致乙肝肝炎病毒再激活研究进展[J].实用医院临床杂志,2010,7(3):106-108.
[4]胡俊华,王朝晖,沈平雁等.肾炎患者糖皮质激素和免疫抑制剂应用中乙肝病毒感染的处理[J].中国中西医结合肾病杂志,2008,9(11):984-987.。