乙肝病毒再激活

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非活动性HBsAg妇女妊娠期及产后HBV_再激活的临床特征及危险因素分析

㊃论著㊃[收稿日期]2023-03-21[基金项目]海南省卫生健康行业科研项目[作者简介]符国骥(1990-),男,海南文昌人,海南省琼海市妇幼保健院主治医师,医学学士,从事急性传染病防控研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :3031548276@q q.c o m 非活动性H B s A g 妇女妊娠期及产后HB V 再激活的临床特征及危险因素分析符国骥1,王桦2,许少珍3*(1.海南省琼海市妇幼保健院公共卫生科,海南琼海571400;2.海南省琼海市妇幼保健院妇保科,海南琼海571400;3.海南省琼海市妇幼保健院妇产科,海南琼海571400) [摘要] 目的分析非活动性乙型肝炎病毒表面抗原(h e p a t i t i sBv i r u s s u r f a c e a n t i g e n ,H B s A g )妇女妊娠期及产后乙型肝炎病毒(h e pa t i t i sBv i r u s ,H B V )再激活的临床特征及危险因素分析㊂方法回顾性选取非活动性H B V 携带孕妇116例为研究对象㊂分析妊娠期H B V 再激活组与妊娠期H B V 未再激活组的基线资料,构建基线资料的临床预测模型并评估模型科学性;分析妊娠期H B V 再激活㊁产后H B V 再激活及妊娠期+产后H B V 再激活孕妇在H B V 激活时的肝功能㊁免疫功能㊁肝纤维化指标及炎症因子水平;评估妊娠期H B V 再激活影响因素对全因性产后H B V 再激活的影响㊂结果妊娠期H B V 再激活组基线H B V 脱氧核糖核酸(d e o x y r ib o n uc l e i c a c id ,D N A )㊁总胆固醇(t o t a l c h o le s t e r o l ,T C )㊁低密度脂蛋白(l o wd e n s i t y l i p o p r o t e i n ,L D L )水平㊁初产妇比例明显高于H B V 未再激活组,年龄㊁家庭月收入水平明显低于H B V 未再激活组(χ2/t =7.004,5.934,4.805,3.853,10.561,7.289,P <0.05)㊂基线H B V D N A 水平㊁年龄㊁家庭月收入对妊娠期H B V 再激活具有一定的预测价值(c 指数=0.653,A U C 5个月内=0.679,A U C10个月内=0.742,P <0.05)㊂仅发生妊娠期H B V 再激活组H B V D N A 水平㊁血清透明质酸㊁层黏连蛋白㊁三型前胶原N 端肽㊁四型胶原蛋白㊁C 反应蛋白㊁白细胞介素6㊁肿瘤坏死因子α低于仅发生产后H B V 再激活组㊁妊娠期+产后H B V 再激活组,C D 4+㊁C D 4+/C D 8+水平明显高于仅发生产后H B V 再激活组㊁妊娠期+产后H B V 再激活组(F =5.123㊁4.835㊁5.035㊁17.329㊁14.924㊁16.392㊁14.320㊁7.852㊁14.824㊁6.392,P <0.05)㊂年龄较低孕妇容易发生全因性产后H B V 再激活(P <0.05)㊂结论年龄低㊁基线H B V D N A 水平高及家庭月收入低的患者容易发生妊娠期H B V 再激活,产后H B V 再激活所引起的免疫损伤可能较妊娠期更为严重,年龄低者容易发生全因性产后H B V 再激活㊂[关键词] 妊娠;乙型肝炎病毒;乙型肝炎表面抗原 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2024.04.014 [中图分类号] R 714.25 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)04-0451-07C l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s a n d r i s k f a c t o r s o fH B Vr e a c t i v a t i o n i nw o m e nw i t hi n a c t i v eH B s A g d u r i n gp r e g n a n c y a n d p o s t pa r t u m F U G u o -ji 1,WA N G H u a 2,X US h a o -z h e n 3*(1.D e p a r t m e n t o f P u b l i cH e a l t h ,Q i o n g h a iM a t e r n a l a n dC h i l d H e a l t h H o s pi t a l ,H a i n a nP r o v i n c e ,Q i o n g h a i 571400,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f W o m e n 'sH e a l t h ,Q i o n gh a iM a t e r n a l a n dC h i l d H e a l t h H o s p i t a l ,H a i n a nP r o v i n c e ,Q i o n g h a i 571400,C h i n a ;3.D e p a r t m e n t o f G y n a e c o l o g y ,Q i o n g h a iM a t e r n a l a n dC h i l d H e a l t h H o s p i t a l ,H a i n a nP r o v i n c e ,Q i o n gh a i 571400,C h i n a )[A b s t r a c t ] O b je c t i v e T oa n a l y z e t h e c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s a n dr i s kf a c t o r so f h e p a t i t i sB v i r u s (H B V )r e a c t i v a t i o n i nw o m e nw i t hn o n -a c t i v eh e p a t i t i sBv i r u s s u r f a c ea n t ig e n (H B s A g)d u r i n g a n da f t e r p r e g n a n c y .M e t h o d s I n t o t a l ,116p r e gn a n tw o m e nw h ow e r en o n -a c t i v eH B V c a r r i e r sw e r er e t r o s p e c t i v e l y s e l e c t e d .B a s e l i n ed a t ao f H B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y an d ㊃154㊃第45卷第4期2024年4月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .4A pr . 2024n o n-H B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y w e r e a n a l y z e d t o c o n s t r u c t a c l i n i c a l p r e d i c t i o n m o d e l o f b a s e l i n e d a t aa n de v a l u a t et h es c i e n t i f i c i t y o f t h e m o d e l.T h e l e v e l so f l i v e rf u n c t i o n,i mm u n e f u n c t i o n,l i v e r f i b r o s i s i n d e x e s a n d i n f l a mm a t o r y f a c t o r s d u r i n g H B Va c t i v a t i o nw e r e a n a l y z e d i n p r e g n a n tw o m e n w i t h H B V r e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y,a f t e r p r e g n a n c y a s w e l la sd u r i n g p r e g n a n c y a n d a f t e r p r e g n a n c y.I n t h em e a n t i m e,t h e f a c t o r s i n f l u e n c i n g H B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n g p r e g n a n c y o na l l-c a u s e p o s t p a r t u m H B V r e a c t i v a t i o n w a se v a l u a t e d.R e s u l t s B a s e l i n e H B V d e o x y r i b o n u c l e i c a c i d(D N A)l e v e l,t o t a l c h o l e s t e r o l(T C),l o wd e n s i t y l i p o p r o t e i n(L D L),a n d p r o p o r t i o no f p r i m i p a r a i n H B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c yg r o u p w e r es i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a nt h o s ei n n o n-H B V r e a c t i v a t i o n d u r i n g p r e g n a n c y g r o u p,w h i l ea g ea n df a m i l y m o n t h l y i n c o m e l e v e l w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h o s e i n n o n-H B Vr e a c t i v a t i o n d u r i n g p r e g n a n c y g r o u p. M o s tH B Vr e a c t i v a t i o n p a t i e n t s d u r i n gp r e g n a n c y w e r e p r i m i p a r a s(χ2/t=7.004,5.934,4.805,3.853,10.561,7.289,P<0.05).B a s e l i n eH B V D N Al e v e l,a g e a n dm o n t h l y f a m i l y i n c o m e h a dc e r t a i n p r ed i c t i v ev a l u ef o r H B V re a c t i v a t i o n d u r i n g p r e g n a n c y(c i n d e x=0.653,A U Cf i v e m o n t h=0.679,A U Ct e n m o n t h=0.742,P<0.05).H B V D N Al e v e l s,s e r u m h y a l u r o n i ca c i d, l a m i n i n,N-t e r m i n a l p e p t i d e o ft y p eⅢp r o c o l l ag e n,t y p eⅣc o l l a g e n,C-r e a c t i v e p r o t e i n, i n t e r l e u k i n-6,a n d t u m o rn e c r o s i s f a c t o rαi n H B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c yg r o u p th a ni n H B Vr e a c t i v a t i o na f t e r p r e g n a n c yg r o u p,w h i l et h el e v e l so fC D4+,C D4+/C D8+i n p r e g n a n t H B Vr e a c t i v a t i o n g r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h o s e i nH B Vr e a c t i v a t i o n a f t e r p r e g n a n c yg r o u p a n d t h o s e i nH B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n g a n d a f t e r p r e g n a n c y g r o u p(F=5.123,4.835,5.035,17.329,14.924,16.392,14.320,7.852,14.824,6.392,P<0.05).A l l-c a u s eH B Vr e a c t i v a t i o n w a sm o r el i k e l y t oo c c u r i n y o u n g e r p r e g n a n tw o m e n(P<0.05).C o n c l u s i o n P a t i e n t s w i t h y o u n g e r a g e,h i g h e rb a s e l i n e H B V D N Al e v e la n dl o w e r m o n t h l y f a m i l y i n c o m ea r e p r o n et o H B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y,a n dt h e i mm u n ed a m a g ec a u s e db y H B Vr e a c t i v a t i o na f t e r p r e g n a n c y m a y b em o r e s e r i o u s t h a n t h a t d u r i n gp r e g n a n c y,a n d a l l-c a u s eH B Vr e a c t i v a t i o n a f t e r c h i l d b i r t h i sm o r e l i k e l y t oo c c u r i n y o u n g e r p a t i e n t s.[K e y w o r d s]p r e g n a n c y;h e p a t i t i sBv i r u s;h e p a t i t i sBs u r f a c e a n t i g e n s乙型肝炎病毒(h e p a t i t i sBv i r u s,H B V)是一种全球范围内广泛流行的常见病毒,属嗜肝病毒科(h e p a d n a v i r i d a e),基因组表现为部分双链环状脱氧核糖核酸(d e o x y r i b o n u c l e i c a c i d,D N A),H B V侵入肝细胞后,存在正链缺陷的H B V双链环状D N A会以负链D N A为模板进行缺陷修复,形成闭合环状D N A(c l o s e dc i r c u l a rD N A,c c c D N A)并以此为模板,转录形成几种长度不同的m R N A,形成前基因组R N A和编码H B V的各类抗原[1]㊂c c c D N A半衰期很长,在体内难以被彻底清除,因此H B V感染人体后很容易形成慢性持续感染,目前尚不能达到完全治愈㊂尽管当前国家层面所开展的疫苗接种已经在很大程度上降低了乙型肝炎的发病率,但是很多基础与临床相关的问题仍是当前的挑战[2-3]㊂H B V对肝细胞的损伤并非表现为对肝细胞的直接攻击,而是通过激活自身免疫系统而间接造成细胞及组织的杀伤,而这种杀伤的形成也并非一蹴而就,需要经历免疫耐受期(慢性H B V携带)㊁免疫清除期(e抗原阳性慢性乙型肝炎)㊁免疫控制期(非活动性表面抗原携带状态)以及再活动期[4-5]㊂H B V的再激活通常是指稳定或检测不到H B V D N A的患者突然出现H B V的复制增加,是造成H B V相关肝炎㊁肝衰竭及肝癌等各类急慢性并发症的基础,是H B V研究的热点问题,当前仍没有一个统一的定论[6-7]㊂妊娠及免疫功能低下人群H B V感染的管理一直是严重的问题㊂本研究旨在回顾性分析慢性H B V携带孕妇发生H B V再激活的临床特征及潜在的危险因素,为进一步优化妊娠人群的乙型肝炎管理提供基础㊂1资料与方法1.1一般资料回顾性选取2018年1月1日 2022年12月1日海南省琼海市妇幼保健院非活动性H B V携带孕妇116例为研究对象㊂纳入标准:①诊断为非活动性乙型肝炎病毒表面抗原(h e p a t i t i sBv i r u s s u r f a c ea n t i g e n,H B s A g)携带孕㊃254㊃河北医科大学学报第45卷第4期妇(非活动性H B V携带孕妇),即血清学检测H B s A g阳性超过6个月,乙型肝炎病毒e抗原(h e p a t i t i sBv i r u sea n t i g e n,H B e A g)阴性㊁乙型肝炎病毒e抗体(h e p a t i t i s B v i r u s e a n t i b o d y, H B e A b)阳性,H B V D N A<2k U/L,且丙氨酸转氨酶(a l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s e,A L T)㊁天冬氨酸转氨酶(a s p a r t a t e t r a n s a m i n a s e,A S T)㊁总胆红素(t o t a l b i l i r u b i n,T B I L)等肝功能相关指标均在正常范围内,同时影像学检测未见明显乙型肝炎进展征象[8];②处于妊娠期;③既往无H B V活动史且未接受相关抗H B V治疗;④平素无明确保肝治疗史;⑤在我院长期接受孕检及乙型肝炎随访观察;⑥相关临床资料完善㊂排除标准:①合并其他类型肝炎病毒感染;②合并心㊁脑㊁肾等重要脏器功能障碍及肿瘤;③合并人类免疫缺陷病毒㊁结核分枝杆菌等造成患者免疫功能低下的致病微生物感染;④合并免疫系统疾病,如类风湿性关节炎㊁系统性红斑狼疮;⑤近期服用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂;⑥合并其他影响肝功能的疾病,如肝囊肿㊁肝脓肿等㊂获取上述116例患者的既往随访观察资料,观察其是否在妊娠期内及分娩后1年内出现H B V再激活,判定标准是:非活性动H B s A g携带者H B V D N A较基线升高ȡ1ˑ102k U/L,或非活动性H B s A g携带者H B V D N A由低于检测值下限到可以被检测到[8]㊂本研究经医院伦理委员会审批通过㊂1.2临床资料的收集及相关资料的检测方法收集患者的相关临床资料,包括①H B V血清学指标: H B s A g㊁H B e A g㊁H B e A b以及H B V D N A;②肝功能指标:A L T㊁A S T㊁T B I L㊁γ-谷氨酰转移酶(g a mm a-g l u t a m y l t r a n s f e r a s e,γ-G G T)㊁白蛋白(a l b u m i n,A L B);③一般资料:年龄㊁体重指数(b o d y m a s s i n d e x,B M I)乙型肝炎家族史㊁学历㊁家庭收入㊁家庭成员是否为H B s A g携带或乙型肝炎患者㊁吸烟饮酒史;④妊娠相关指标:妊娠时期㊁是否妊娠期糖尿病㊁是否妊娠期高血压㊁妊娠史㊁妊娠期是否出现H B V再激活及此时的妊娠时间㊁分娩后是否出现再激活及分娩后时间;⑤营养指标:A L B㊁血红蛋白(h e m o g l o b i n,H B);⑥免疫指标:I g A㊁I g G㊁I g M㊁C D4+㊁C D8+㊁C D4+/C D8+;⑦肝纤维化指标:血清层黏连蛋白(l a m i n i n,L N)㊁血清透明质酸(h y o l u r o n i ca c i d,H A)㊁三型前胶原N端肽(N-t e r m i n a l p e p t i d e o f t y p eⅢp r o c o l l a g e n,PⅢ-N P)和四型胶原蛋白(t y p eⅣc o l l a g e n,Ⅳ-C);⑧炎症指标:C反应蛋白(C-r e a c t i v e p r o t e i n,C R P)㊁白细胞介素6(i n t e r l u k i n-6,I L-6)㊁肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α);⑨血脂指标:总胆固醇(t o t a lc h o l e s t e r o l,T C)㊁三酰甘油(t r i g l y c e r i d e, T G)㊁低密度脂蛋白(l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n, L D L)㊁高密度脂蛋白(h i g h d e n s i t y l i p o p r o t e i n, H D L)㊂其中采用实时荧光聚合酶链式反应(r e a l t i m ef l u o r e s c e n t p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n,R T-P C R)检测H B V D N A含量(L i g h t C y c l e r96德国罗氏),检测下限为20k U/L;采用化学发光微粒子免疫分析法(A R C H I T E C T-i2000美国雅培)对患者H B V相关血清学标记物进行检测,指标阴性范围为: H B s A g<0.05k U/L,H B e A g<1S/C O,H B e A b>1 S/C O;采用全自动生化检测仪(T B A-2000F R日本东芝)检测患者肝功能指标㊁营养指标㊁免疫功能指标㊁肝纤维化指标㊁炎症指标及血脂指标;采用流式细胞分析仪(A t t u n eN x T美国赛默飞)检测患者各淋巴细胞所占比例㊂1.3 H B V再激活的治疗参照最新版慢性乙型肝炎防治指南[5]中的相关标准,妊娠中后期H B V D N A定量>2ˑ105k U/L,在患者知情同意的情况下,于妊娠第24~28周开始抗病毒治疗,同时建议免疫耐受期孕妇于产后即刻或1~3个月停药㊂停药后应至少每3个月检测肝脏生物化学和H B V D N A等指标,直至产后6个月,发生肝炎活动者应立即启动抗病毒治疗㊂1.4统计学方法应用S P S S22.0和R(v e r s i o n 4.1.1)统计软件分析数据㊂采用M e d c a l(v e r s i o n 19.8)及R(v e r s i o n4.1.1)统计软件绘制图形㊂正态分布的计量资料比较采用独立样本t检验㊁单因素方差分析和S N K-q检验;计数资料比较采用χ2检验;采用L a s s o回归分析评估多因素预测模型下的最佳纳入指标,并计算C指数(c i n d e x)评估模型的精度,c i n d e xɤ0.5表示无预测价值;>0.5~0.7表示精度较低;>0.70~0.8表示精度适中;>0.8以上表示精度较高,采用受试者工作曲线(r e c e i v e r o p e r a t o r c u r v e,R O C)分析预测模型对临床事件发生的预测价值,计算曲线下面积(a r e au n d e r c u r v e, A U C),采用校准图评估预测模型与实际情况的拟合程度;采用K a p l a n-M e i e r曲线分析因素对临床事件发生的影响㊂P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1非活动性H B s A g携带孕妇出现妊娠期H B V 再激活与妊娠期H B V未再激活的基线资料根据患者定期孕检及乙型肝炎随访的资料,116例患者中出现妊娠期H B V再激活47例(40.52%)㊂比较㊃354㊃河北医科大学学报第45卷第4期妊娠期H B V 再激活患者与未H B V 未再激活患者的基线临床资料(纳入研究时数据),妊娠期H B V 再激活组基线H B V D N A ㊁T C ㊁L D L 水平和初产妇比例明显高于未H B V 未再激活患者,年龄㊁家庭月收入水平明显低于妊娠期H B V 未再激活者,差异有统计学意义(P <0.05);2组其余指标差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表1㊂表1 妊娠期出现H B V 再激活与妊娠期H B V 未激活患者首次孕检临床资料比较T a b l e 1 C o m p a r i s o no f c l i n i c a l d a t a o f t h e f i r s t p r e g n a n c yt e s t i n p a t i e n t sw i t hH B Vr e a c t i v a t i o na n d n o n -H B Va c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y组别例数H B s A g(x -ʃs ,10ˑk U /L )H B VD N A (x -ʃs ,10ˑk U /L )A L B(x -ʃs ,g/L )年龄(x -ʃs ,岁)孕前B M I (x -ʃs )H B(x -ʃs ,g/L )妊娠期H B V 未再激活693.27ʃ1.671.63ʃ0.7640.23ʃ4.2333.39ʃ3.1722.04ʃ1.04117.23ʃ9.32妊娠期H B V 再激活473.35ʃ0.652.44ʃ0.6942.09ʃ3.8427.22ʃ3.2023.13ʃ2.88123.24ʃ14.42t/χ2值0.5297.0040.5765.9340.8370.942P 值0.478<0.0010.435<0.0010.2710.103组别例数T C (x -ʃs ,mm o l /L )T G (x -ʃs ,mm o l /L )L D L (x -ʃs ,mm o l /L )H D L (x -ʃs ,mm o l /L )乙型肝炎家族史(例数,%)学历(例数,%)本科及以上本科以下妊娠期H B V 未再激活694.85ʃ0.641.56ʃ0.273.04ʃ0.761.14ʃ0.327(10.14)30(43.48)39(56.52)妊娠期H B V 再激活476.84ʃ0.571.63ʃ0.213.55ʃ0.580.94ʃ0.2110(21.28)18(38.30)29(61.70)t/χ2值4.8050.5723.8530.7782.7700.309P 值0.0180.4630.0310.3060.0960.578组别例数家庭月收入(例数,%)ȡ8000元<8000元吸烟饮酒史(例数,%)合并糖尿病(例数,%)合并高血压(例数,%)妊娠史(例数,%)初产妇经产妇妊娠期H B V 未再激活6955(79.71)14(20.29)2(2.30)9(13.04)7(10.14)25(36.23)44(63.77)妊娠期H B V 再激活4724(51.06)23(48.94)3(6.38)6(12.77)6(12.77)29(61.70)18(38.30)t/χ2值10.5610.8230.0020.1937.289P 值<0.0010.3640.9650.660<0.0012.2 基线临床资料发生妊娠期H B V 再激活临床模型的构建以是否发生妊娠期H B V 再激活及发生H B V 再激活的妊娠周数为观察终点,构建上述基线临床资料(以P =0.5为筛选阈值)对发生妊娠期H B V 再激活的临床预测模型,L a s s o 回归分析显示,当纳入基线H B V D N A 水平㊁年龄㊁家庭月收入时构建的模型最佳(m i n =3),其中c i n d e x 为0.653㊂以妊娠5个月以及妊娠10个月为观察时间点,评估预测妊娠5个月及10个月时发生H B V 再激活的概率,此模型下妊娠5个月内发生H B V 再激活的A U C 为0.679,妊娠10个月内发生HB V 再激活的A U C 为0.742,与实际妊娠期HB V 再激活的发生情况较为拟合㊂见图1㊂2.3 妊娠期H B V 再激活与产后H B V 再激活的临床特点在所有116例纳入研究的患者中,仅发生妊娠期H B V 再激活患者32例,仅发生产后H B V再激活患者(产后1年内)25例(21.55%),同时发生妊娠期H B V 再激活与产后H B V 再激活患者15例(12.93%),对比显示,发生再激活时,妊娠期H B V再激活组H B V 的D N A 水平㊁H A ㊁L N ㊁PⅢ-N P ㊁Ⅳ-C ㊁C R P ㊁I L -6㊁T N F -α低于产后H B V 再激活组㊁妊娠期+产后H B V 再激活组,C D 4+㊁C D 4+/C D 8+水平明显高于产后H B V 再激活组㊁妊娠期+产后H B V 再激活组,差异有统计学意义(P <0.05);3组其余指标差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表2㊂2.4 妊娠期H B V 再激活影响因素对全因性产后H B V 再激活的影响考虑到患者在发生妊娠期H B V 再激活时,会经过相关规范化抗病毒以降低发生母婴传播的风险,同时在产后也会根据患者的情况决定是否继续抗病毒治疗,故仅分析对妊娠期H B V 再激活有影响的因素是否对发生全因性产后H B V 再激活有影响㊂在发生产后H B V 再激活的人群中,基线H B VD N A 水平高(ȡ100k U /L )孕妇发生全因性产后H B V 再激活的概率明显高于基线H B V D N A 水平低的孕妇,年龄小(<30岁)孕妇发生全因性产后H B V 再激活的概率明显高于年龄大(ȡ30岁)者;在所有纳入研究的患者中,表现为年龄大者更容易发生全因性产后H B V 再激活(P <0.05)㊂见图2㊂㊃454㊃河北医科大学学报第45卷第4期图1 首次孕检临床资料发生妊娠期H B V 再激活临床模型的构建A.首次孕检资料纳入模型的L a s s o 回归分析;B .模型下妊娠5个月内及妊娠10个月内发生H B V 再激活的R O C 曲线;C .模型下5个月内发生H B V 再激活与实际情况的拟合;D.模型下10个月内发生H B V 再激活与实际情况的拟合F i g u r e 1 C o n s t r u c t i o no f c l i n i c a lm o d e l o fH B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y i n t h e f i r s t p r e g n a n c yt e s t 表2 妊娠期H B V 再激活与产后H B V 再激活的临床特点T a b l e 2 C l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o fH B Vr e a c t i v a t i o nd u r i n gp r e g n a n c y a n da f t e r p r e g n a n c y(x -ʃs )组别例数H B s A g(10ˑk U /L )H B V D N A(10ˑk U /L )A L T(U /L )A S T(U /L )T B I L(μm o l /L )γ-G G T(U /L )I g A (g /L )妊娠期H B V 再激活323.78ʃ0.884.82ʃ1.28 29.34ʃ4.2328.32ʃ5.0210.42ʃ2.4217.23ʃ3.242.43ʃ0.87产后H B V 再激活253.69ʃ0.725.23ʃ1.48*28.81ʃ7.4227.33ʃ6.3214.23ʃ4.3418.23ʃ4.022.57ʃ0.77妊娠期+产后H B V 再激活153.58ʃ0.675.61ʃ1.32*30.22ʃ6.0330.82ʃ5.3414.72ʃ4.0519.23ʃ4.152.58ʃ0.68F 值0.2955.1230.8420.7410.3950.4700.208P 值0.5470.0050.1270.2150.4760.3750.375组别例数I g G (g/L )I g M (g/L )C D 4+(%)C D 8+(%)C D 4+/C D 8+H A (μg /L )妊娠期H B V 再激活3212.69ʃ2.182.55ʃ0.8135.23ʃ4.04 34.02ʃ5.041.04ʃ0.11 148.23ʃ39.42 产后H B V 再激活2514.28ʃ2.672.67ʃ0.7633.73ʃ3.89*34.89ʃ5.590.97ʃ0.09*179.32ʃ33.12*妊娠期+产后H B V 再激活1513.94ʃ2.502.77ʃ0.8031.22ʃ3.05*33.28ʃ5.040.94ʃ0.08*183.20ʃ40.42*F 值0.2770.3044.8351.8425.03517.329P 值0.5720.5230.0170.1040.007<0.001组别例数L N (μg /L )P Ⅲ-N P (μg /L )Ⅳ-C (μg /L )C R P (m g /L )I L -6(n g /L )T N F -α(n g /L )妊娠期H B V 再激活32128.41ʃ44.24117.32ʃ53.42118.29ʃ47.329.22ʃ1.6734.23ʃ8.3220.18ʃ3.24产后H B V 再激活25164.23ʃ69.23*123.32ʃ44.03*147.23ʃ44.23*13.77ʃ2.42*48.07ʃ12.37*27.93ʃ5.73*妊娠期+产后H B V 再激活15169.82ʃ79.42*123.26ʃ65.37*156.39ʃ49.43*15.29ʃ3.42*54.29ʃ10.38*28.22ʃ5.03*F 值14.92416.39214.3207.85214.8246.382P 值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001*P 值<0.05与妊娠期H B V 再激组比较(S N K -q 检验)㊃554㊃河北医科大学学报第45卷第4期图2妊娠期H B V再激活因素对产后H B V再激活的影响A.发生产后H B V D N A激活患者中(n=40),基线H B V D N A水平对发生产后H B V再激活的影响;B.发生产后H B V D N A 激活患者中(n=40),家庭月收入水平对发生产后H B V再激活的影响;C.发生产后H B VD N A激活患者中(n=40),年龄对发生产后H B V再激活的影响;D.纳入研究患者中(n=116),基线H B V D N A水平对于发生产后H B V再激活的影响;E.纳入研究患者中(n=116),家庭月收入水平对于发生产后H B V再激活的影响;F.纳入研究患者中(n=116),年龄对于发生产后H B V再激活的影响F i g u r e2E f f e c t s o fH B Vr e a c t i v a t i o n f a c t o r s d u r i n gp r e g n a n c y o nH B Vr e a c t i v a t i o na f t e r p r e g n a n c y3讨论相对于慢性乙型病毒性肝炎(c h r o n i ch e p a t i t i s B,C H B)而言,非活性H B s A g携带者的疾病进程更为缓慢且容易忽视,一些特殊人群,如肿瘤化学治疗中㊁使用免疫抑制及器官移植的非活动性H B s A g 携带者容易在疾病进程中出现H B V再激活,此类人群的再激活特点及相应的应对策略目前已较为完善[9-10]㊂相比之下,非活动性H B s A g携带者在无明确医学干预的自然进程中出现H B V再激活的特征及机制仍不清晰㊂妊娠是一个特殊的生理过程,此阶段母体的免疫状态会发生较大的变化,以产生对胎儿的免疫耐受,但也造成了一些免疫相关性疾病出现及进展[11-12]㊂尽管积极的主动和被动免疫使国民的H B s A g携带率明显下降,但当前国内的H B s A g携带仍高达6.1%,而孕妇的H B s A g携带率约为6.0%~7.8%,可见孕妇的H B V管理对H B V相关公共卫生安全的重要性[13]㊂T h1/T h2的平衡是妊娠过程得以进展的前提,正常情况下T h1及其所属的细胞因子水平会受到抑制以避免对绒毛膜及胎儿本身产生攻击㊂且发挥负向调控的调节性T细胞的比例会随着妊娠时间的延长而增加,对母体产生免疫耐受具有重要的促进作用㊂妊娠期滋养层细胞中的MH C-Ⅰ和MH C-Ⅱ的缺失也在一定程度上降低了N K细胞和T细胞的杀伤性㊂此外,一些免疫抑制性酶类及激素,如吲哚胺2,3-双加氧酶㊁妊娠期皮质醇及雌激素的增加等均会造成母体的免疫功能处于抑制水平[14-16]㊂尽管母体因妊娠过程发生了诸多免疫调节,但对于这种免疫调节是否会导致母体内的H B V 再激活尚无明确定论,早期研究观察了18例慢性H B V感染孕妇体内的H B V D N A变化,发现约50%的孕妇会在妊娠期间出现H B V D N A水平增加,以妊娠晚期增加更为明显[17]㊂但也有研究观察了371例H B s A g阳性孕妇在妊娠期及分娩后12个月内的H B V相关血清学标记物的变化,发现妊娠及分娩后并没有发生明显的H B V活动[18-19]㊂除母体免疫抑制外,另外一种可能导致妊娠期或产后出现H B V再激活的因素是母体内的激素变化,母体血清皮质醇随着妊娠时间的延长而增加,足月和分娩时达到高峰,是非妊娠期妇女的3倍以上,皮质醇存在明显的H B V特异性T细胞的功能抑制作用㊂在分娩后的一段时间内,皮质醇的迅速降低导致母体免疫系统出现类似于皮质醇戒断的症状,期间免疫功能较妊娠期进一步降低,待母体再次适应了低水平的皮质醇后,免疫系统恢复至妊娠前水平[10,20]㊂值得一提的是,这种皮质醇的变化也是母体出现妊娠期高血压㊁妊娠期糖尿病的重要原因之一[21]㊂具体发生机制仍有待进一步证实㊂本研究对比分析发生妊娠期H B V再激活及未发生妊娠期H B V再激活的患者,提示发生妊娠期H B V再激活患者的基线H B V D N A水平高㊁年龄大及家庭收入低,且存在一定程度的血脂代谢紊乱,这些因素可能并非单一作用,如家庭收入较低者可能在治疗上偏向于更为经济的方式,对于H B V及相关疾病的认识也更为有限,血脂代谢紊乱可能会通过影响皮质醇的水平而影响到妊娠期H B V再激活㊂由于各类因素之间可能存在的相互作用,通过构建多个因素间的临床预测模型,将阈值放宽至0.5,纳入包括年龄㊁孕前B M I及H B V在内的多个㊃654㊃河北医科大学学报第45卷第4期因素进入模型中,L a s s o回归风险显示年龄㊁基线H B V D N A水平及家庭月收入水平对妊娠期发生H B V再激活具有一定的预测价值,与实际发生情况也较为拟合㊂妊娠及分娩是两个截然不同的分娩过程,内环境也会存在一定的变化㊂本研究结果显示,产后H B V再激活患者H B VD N A水平明显高于妊娠期H B V再激活者,免疫抑制较妊娠期H B V再激活者严重(P<0.05),炎症因子的水平及肝纤维化水平也更高(P<0.05),进一步分析显示<30岁妇女较ȡ30岁妇女更容易出现产后H B V再激活(P<0.05),猜测其中可能的原因是<30岁妇女对H B V相关知识的掌握程度较低,在收集的实际资料中,此部分人群多为学历偏低(本科以下)及家庭条件较差的患者㊂因此对H B V相关知识的普及对进一步完善H B V管理也十分重要㊂综上所述,年龄低㊁基线H B V D N A水平高及家庭月收入低的非活动性H B s A g携带孕妇容易发生妊娠期H B V再激活,产后H B V再激活所引起的免疫损伤可能较妊娠期更为严重,年龄低者容易发生全因性产后H B V再激活㊂同时本研究也注意到自身存在样本量较少的缺陷,可能会对本研究的结论造成一定的影响,有待后续进一步研究证实㊂[参考文献][1]胡爱荣,蒋素文,石小军,等.免疫耐受期慢性乙型肝炎病毒感染者的临床病理分析[J].中华内科杂志,2021,60(10):891-897.[2] M i c h a l a kT I.D i v e r s ev i r u sa n dh o s t-d e p e n d e n t m e c h a n i s m si n f l u e n c e t h e s y s t e m i ca n d i n t r a h e p a t i c i mm u n er e s p o n s e s i nt h ew o o d c h u c k m o d e lo fh e p a t i t i s B[J].F r o n tI mm u n o l,2020,11:853.[3]S a i t t aC,P o l l i c i n o T,R a i m o n d o G.O c c u l th e p a t i t i sBv i r u si n f e c t i o n:a nu p d a t e[J].V i r u s e s,2022,14(7):1504.[4]赵雪,吕静静,颜丙玉,等.农村社区非活动性H B s A g携带者H B V再激活发生率及特征分析[J].中华流行病学杂志,2021,42(9):1553-1558.[5] C a r g i l lT,B a r n e sE.T h e r a p e u t i c v a c c i n a t i o n f o r t r e a t m e n t o fc h r o n i ch e p a t i t i sB[J].C l i n E x p I mm u n o l,2021,205(2):106-118.[6]徐建芳,姜洁,杨丽,等.江苏省非活动性H B s A g携带者代谢性疾病危险因素对乙型肝炎再活动影响的队列研究[J].中华流行病学杂志,2022,43(8):1301-1308.[7] L i u J,L i u M.P r e v e n t i o n,c o n t r o l,a n 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双环醇治疗乙肝病毒再激活后肝功能异常疗效观察

采用ＳＰ０ＰＳ１．０统计软件，量资料以均数± 计标准差（）
表示，用ｔ采检验，计数资料采用ｘ检验，Ｐ＜００以．５为差异有统计学意义
结核ｌ４例，结核性胸膜炎ｌ，２例结核性腹膜炎４；大三阳 ” 例 “
５中国医药导报ＣＨｌＡＭＥＤＣＲＤ６ＮＩＡＬＨＥＡＬ
２１０２年７月第９卷第２Ｏ期
・
药物与临床・
２结果
生ｌ虽然对抑制病毒复制起到了一定作用，引．但对肝功能恢复
２１两组患者治疗前后ＡＴ比较．Ｌ
【中图分类号】５５Ｒ７．２
［献标识码】文Ａ
【编号】６３７１（０２Ｏ（）０５ — ２文章１７ — ２０２１）７ｂ一０６０
ＯｂｅｖｔｏｎｔｅｅｅｔｆＢｉｙｌｌｉｒａｉｇａｎｒａｉｅｕｃｉｎｂ．ｓｒａｉｎｏｈｆｃｓｏｃｃｏｎｔｅｔｎｂｏｍｌｌｒｆｎｔｏｅｖ
【ｓｒｃ］ＯｂｅｔｅＴｂｅｖｈｆｃｆＢｃｃｏｉｔａｎｂｏｍａｌｅｕｃｉｅａｓｆｈｐｔｉＢｖｒｓＡｂｔａｔｊｃｉｏｏｓｒｅｔｅｅｆｔｏｉｙｌｌｎｒｔｇａｎｒｌｉｒｆｎｔｎｂｃｕｅｏｅａｉｓｉｖｅｓｅｉｖｏｔｕ
我院住院病例，氨酶（Ｔ在１０３０ＵＬ之间、清总胆转ＡＬ）０～０／血红素（Ｂｌ ≤５ｍｏ／。按ＨＢＴｉ）０￣ｌＬＶ再激活发生先后随机分为治疗组（０例）３和对照组（０例）３。治疗组男１９例，１例；女１年

免疫抑制治疗中乙肝病毒再激活的防治

免疫抑制治疗中乙肝病毒再激活的防治
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对于中、高危患者, 须给予预防性抗病毒治疗, 并连续到免疫抑制剂治疗结束后最少6个月（对使用B细胞活性抑制剂患者最少12个月）, 低危患者不提议接收预防性抗病毒治疗。
免疫抑制治疗中乙肝病毒再激活的防治
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抗病毒治疗时机
应尽早给予抗病毒治疗, 最少在开启治疗同时给予抗病毒治疗若已接收抗病毒治疗, 应继续抗病毒治疗。
预期抗病毒疗程>12个月
是
否
高效、低耐药核苷酸类抗病毒药品
基线HBV-DNA<IU/ml
否
是
核苷酸类抗病毒药品
基线HBV-DNA》IU/ml
是
否
提议由肝病科医生决定停用抗病毒药时间
免疫治疗结束后继续抗病毒最少6-12个月
抗病毒治疗结束后监测最少12个月
免疫抑制治疗中乙肝病毒再激活的防治
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总结
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免疫抑制治疗中乙肝病毒再激活的防治
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低风险免疫抑制剂：指导起HBV再激活可能性在1%以下免疫抑制剂。 1、HBsAg阳性/抗HBc阳性或HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用传统免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤） 2、 HBsAg阳性/抗HBc阳性或HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用关节内糖皮质激素 3、 HBsAg阳性/抗HBc阳性或HBsAg阴性/抗HBc阳性患者口服任何剂量糖皮质激素时间≤1周 4. HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用≥4周低剂量激素（泼尼松<10mg/d或相当剂量激素）
差
好
严密监测, 一旦HBV-DNA水平可测, 即马上给予抗病毒治疗
免疫抑制治疗中乙肝病毒再激活的防治
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乙型肝炎病毒再激活

病毒基因复制
病毒基因在细胞核内进行复制，产生足够的病毒RNA。
3
病毒蛋白合成
病毒RNA通过细胞机制合成病毒蛋白。
引起乙型肝炎病毒再激活的因素
免疫抑制剂
器官移植等免疫抑制剂的应用可能导致乙肝病毒再激活。
抗癌治疗
化疗、靶向治疗等对免疫系统的影响可能带来乙肝病毒的再激活。
其他危险因素
肝硬化、药物过量等因素可能增加乙肝病毒再激活的风险。
随访监测
定期随访，监测肝功能、病毒复制水平等指标，及时调整治疗方案。
乙肝病毒再激活的预防措施
• 清除乙肝病毒携带者 • 充分评估免疫抑制剂的使用 • 控制其他诱因
结论和建议
乙型肝炎病毒再激活是一种严重的并发症，需加强预防、诊断和治疗工作，以减少患者的疾病负担。
乙肝病毒再激活一般分为肝病阶段和抗病毒阶段，具体需要经过病毒的复制、肝炎活动和肝细胞损害等过程。
乙肝病毒再激活的发生与各种因素密切相关，包括药物使用、肝功能损害等，需要加强预防与监测。
病毒复制的过程与乙肝病毒再激活
1
病毒进入细胞
乙肝病毒通过钩孢蛋白与肝细胞表面受体结合，进入细胞内。
2
乙型肝炎病毒再激活
乙型肝炎病毒再榲活是指乙型肝炎病毒在寄宿体机体中沉默一段时间后，由于各种原因重新激活，并引起病理性损害的一种疾病。
概述乙型肝炎病毒再激活
1 定义
2 发展过程
3 影响因素
乙型肝炎病毒再激活是指乙型肝炎病毒在急性乙肝、慢性乙肝及完成抗病毒治疗的乙肝患者体内沉默后，病毒非致病性再激活。
乙型肝炎病毒再激活的临床表现
黄疸
乙型肝炎病毒再激活可能引起黄疸，表现为皮肤和眼睛发黄。

类风湿关节炎治疗中相关乙肝病毒再激活死亡1例

类风湿关节炎治疗中相关乙肝病毒再激活死亡1例何林蓉，葛勇鹏，李嗣钊，王国春，卢昕(中日友好医院风湿免疫科，北京100029)患者女性，71岁，因“多关节肿痛10年，发现肝功异常1个月”人院。

10年前出现多关节肿痛，先后累及双侧膝、踝、腕、近端指间关节及掌指关节，未系统诊治。

半年前于外院诊断为类风湿关节炎，予来氟米特20mgqd、风湿去痛胶囊1.5g tid口服，关节肿痛稍缓解。

2个月前再次就诊于外院，查血常规、肝肾功、凝血未见异常，乙肝五项：HBsAg227U/ml、HBsAb(-)、HBeAb(+)、HBeAg(-)、HB・cAb(+),HBV DNA 3.47xlO3U/ml,ESR44mm/h,CRP 0.528mg/dl(<0.8),RF75.8U/ml,AKA、APF、抗CCP抗体均阴性，腕关节X片示关节间隙狭窄。

继续予来氟米特20mg qd口服，并加用中草药治疗，1周后关节肿痛缓解出院。

1个月前复査肝功示:ALT206.2U/L.AST109.3U/L,停来氟米特，予硫酸轻氯200mg bid口服，加用双环醇及水飞蓟宾葡甲胺片保肝。

1周前复查肝功:ALT267.7U/L. AST1061.7U/L,无发热、关节肿痛等不适，为进一步诊治收入院。

既往史：2年前发现乙肝“小三阳”，未诊治，否认脂肪肝，否认其他特殊用药史。

查体：巩膜及皮肤轻度黄染，肝脾无肿大，双腕关节活动受限。

入院后查肝功：ALT 491U/L.AST1213U/L.GGT234U/L、ALP93U/L、Tbil 109.72pbmol/L x Dbil66.15|imol/L、ALB41g/L,凝血：PT 14.6s.PTA79%,血氨正常,HBsAg>250U/ml,HBV DNA>lx 108U/ml,甲肝、戊肝、CMV、EBV IgM均阴性，自身免疫性肝病抗体谱阴性，CRP1.13mg/dl,RF22U/ml o腹部增强CT 示肝脾未见异常。

乙肝病毒再激活

HBV再激活：风险因素/分层
• 每个不同的免疫抑制方案引起HBV再激活的风险程度不同，将免疫抑制剂分为低、中、高风险人群。
• 药物高危人群定义为HBV再激活预期发生率10% 以上的病例。 1.风险最高的患者是HBsAg阳性和抗-HBc阳性或 HBsAg阴性和抗-HBc阳性的患者以及采用B细胞耗竭剂如利妥昔单抗等治疗的患者。 HBsAg阳性和抗-HBc阳性且即将采用蒽环类衍生物如多柔比星或表柔比星治疗的患者， HBsAg阳性和抗-HBc 阳性即将采用中剂量或高剂量皮质类固醇激素治疗4周或更长时间患者也属于高风险人群。
HBV再激活:定义和意义
• HBV再激活后，急性病毒性肝炎的临床表现可持续数周，是进一步的化疗延迟数个疗程。报告的HBV再激活死亡率高达25%。因此， HBV再激活是一个严重的问题，又因其危及可治愈恶性肿瘤的成功治疗，这一问题变得更加严重。
HBV再激活：风险因素/分层
• 免疫系统在HBV病毒复制中发挥关键作用，因此，很早就认识到免疫抑制可增加HBV 再激活的风险。作为癌症化疗、肾移植的并发症，乙肝病毒再激活最初描述是在20 世纪70年代末期。与那些感染康复或缓解（HBsAg阴性，但抗-HBc阳性）患者相比， HBsAg阳性患者更易出现HBV再激活。
阳性（抗-HBs阳性、HBsAg阴性患者重新出现HBsAg）
HBV再激活:定义和意义
• 基于血清学状态和免疫抑制方案的类型和强度，根据临床严重程度进行分级： ★ 隐性HBV再激活，表现为HBV DNA水平增加，但无ALT水平增加； ★ 显性HBV再激活，表现为：轻度血清ALT水平上升但无黄疸或症状中度黄疸或明确的肝损伤症状：如疲劳或深色尿重度出现肝功能衰竭特点如凝血功能障碍或肝性脑病

乙肝表面抗原阴性恶性肿瘤患者化疗后乙肝病毒再激活的影响因素

乙肝表面抗原阴性恶性肿瘤患者化疗后乙肝病毒再激活的影响因素杨阳;魏燕;蒋雪花;陈坚;陈志勇;杨龙【期刊名称】《武警医学》【年(卷),期】2016(0)9【摘要】目的探讨乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)阴性恶性肿瘤患者化疗后乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)再激活的相关危险因素.方法收集2006-01至2014-12在武警上海总队医院接受化疗的HBsAg阴性恶性肿瘤患者570例.根据化疗后HBV是否出现再激活将患者分为再激活组25例及未被激活组545例,回顾性分析两组患者一般情况、化疗方案及实验室检查指标,对HBV再激活的潜在影响因素进行x2检验及Logistic回归分析.结果单因素分析表明两组患者在性别、乙肝表面抗体状态、e抗体状态、核心抗体状态及是否使用免疫抑制药方面差异有统计学意义(P＜0.05),将其纳入多因素非条件Logistic回归分析,结果提示男性(OR =7.700,P＜0.001)、乙肝表面抗体阴性(OR=0.056,P＜0.001)、核心抗体阳性(OR=4.670,P＜0.01)及使用免疫抑制药(OR=7.978,P＜0.01)是导致化疗后HBV再激活的独立危险因素.结论对于男性、乙肝表面抗体阴性、核心抗体阳性及使用免疫抑制药的HBsAg阴性的恶性肿瘤患者行化疗时,应密切监测HBV 是否出现再激活或及早采取抗病毒治疗防止HBV再激活.【总页数】4页(P878-880,883)【作者】杨阳;魏燕;蒋雪花;陈坚;陈志勇;杨龙【作者单位】201103,武警上海总队医院感染科;201103,武警上海总队医院肿瘤内科;201103,武警上海总队医院感染科;201103,武警上海总队医院肿瘤内科;201103,武警上海总队医院感染科;201103,武警上海总队医院感染科【正文语种】中文【中图分类】R735【相关文献】1.HBsAg阳性恶性肿瘤患者化疗后肝损伤及HBV再激活的临床分析 [J], 吴盛喜;许鸿鹞;黄河澄;林连兴;罗何三2.乙型肝炎表面抗原阴性的非霍奇金淋巴瘤患者化疗后乙型肝炎病毒再激活的影响因素分析 [J], 张丛丛;索晓慧;孙国锋;陈莉;赵燕莉;侯娟娟3.恶性肿瘤患者化疗后乙型肝炎病毒再激活 [J], 赵善琳4.HBsAg(-)伴HBcAb(+)妇科肿瘤患者TP化疗方案化疗后乙肝病毒再激活的临床研究 [J], 蒋凤莲;施为建;栾峰;鞠文东;周巧云;李全泳;王丽;宋浩杰5.血液恶性肿瘤患者化疗后血流感染发生率、病原菌分布情况及其影响因素分析[J], 李月;张广迎;蒋引娣;刘接班;焦雯静因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

风湿病患者发生传统免疫抑制剂相关乙肝病毒再激活的认识

Journal of China-Jap a n Friendship Hospital ,2019 Oct ,Vol.33 ,No.5 中日友好医院学报 2019 年第 33 卷第 5 期303风湿病患者发生传统免疫抑制剂相关乙肝病毒再激活的认识何林蓉，葛勇鹏，李嗣钊，王国春，卢昕**本文通讯作者。

作者简介：何林蓉(1988-),女，住院医师，医学博士。

收稿日期:2019-03-18修回日期：2019-07-03(中E)友好医院风湿免疫科，北京 100029)中图分类号R512.62 文献标识码：A 文章编号:1001-0025(2019)05-0303-03doi ： 10.3969/j.issn. 1001-0025.2019.05.012我国是乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的髙流行区，一般人群乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen ,HBsAg)携带率为7.18%1'1,风湿病患者中有相当一部分同时合并慢性HBV 感染，一项研究显示门诊类风湿关节炎患者HBsAg 携带率高达11.2%叫目前没有完全清除HBV 的方法，慢性HBV 感染者及既往暴露者在接受免疫抑制治疗后均有乙肝病毒再激活(hepatitis B reactivation ,HBR ) 的风险。

根据2015年中国慢性乙型肝炎防治指南，HBR 被定义为HBV DNA 升高MZIogmIU/ml ，或基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性且M100IU/ml,缺乏基线HBVDNA 者HBV DNAM20000IU/ml 。

慢性HBV 感染者在接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗的过程中HBR 发生率高达20%~50%'» ,HBR 可发生在治疗的不同时段，短则2周内，长则可到停药后1年，轻者无症状，重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡叫风湿病患者多需长期应用免疫抑制剂，HBR是风湿科医生需要关注的问题。

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中止细胞毒性化疗及积极支持治疗干扰素可控制化疗期间的肝炎，但有局限性适合时机的运用拉米夫定抗病毒治疗被证实在HBV再激活期间可有效控制病毒复制。
HBV再激活的预防
避免和减少在乙肝携带者中使用糖皮质激素预防性运用拉米夫定阻止HBV再激活亚太地区、美国及我国的《慢性乙型肝炎防治指南均推荐：对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂（特别是肾上腺糖皮质激素）治疗的HBsAg阳性者，即使HBV－DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前即开始服用拉米夫定
第二阶段与细胞毒性或免疫抑制剂停药后免疫功能恢复相关，产生迅速的免疫介导的感染肝细胞大量破坏，临床上可以导致暴发性肝炎、肝衰竭甚至死亡。
HBV再激活的危险因素
传统的细胞毒药物：皮质类固醇、蒽环类抗B细胞、T细胞治疗相关的生物制剂 R-CHOP 嘌呤类似物氟达拉宾、喷妥司汀
确诊HBV再激活的治疗
恶性淋巴瘤（或）免疫抑制治疗过程中，或紧随其后发生的HBV－DNA升高10倍以上或其绝对值>109拷贝/ml 排除其他感染目前通常以HBV－DNA水平作为再激活的标志，ALT也是监测的关键指标
HBV再激活的发生时间和转归
HBV再激活可分为两个阶段。第一阶段发生在强烈的细胞毒性或免疫抑制剂化疗期间，其特征是病毒复制增加，主要表现为血清HBV-DNA、HBeAg、 HBV-DNA 多聚酶的增加以及ALT的升高
亚洲太平洋地区慢性乙型肝炎处理共识
建议在免疫受损的病人，包括进行免疫抑制治疗或化学疗法的病人，HBV的再激活应认为是严重的并发症。在化疗期间预防性抑制HBV是一个合理的措施。建议在接受免疫抑制治疗或化疗前，病人应查HBsAg。如HBsAg阳性，在开始治疗前应预防性的给予拉米夫定，在免疫抑制治疗或化疗停止后，拉米夫定至少要用6周或以上。