预防用疫苗临床试验不良反应分标准指导原则
预防用疫苗不良反应分级标准指导原则11
严重（3级） > 39.6～ >130 <45 >155 >100 <80 >25
潜在的生命危胁 （4级）
＞
由于心率不齐就急 诊或住院 由于心率不齐就急 诊或住院 由于严重高血压就 急诊或住院 由于严重高血压就 急诊或住院 由于低血压休克就 急诊或住院
需气管插管
表3 全身反应分级表
全身反应
轻度（1级）
1.25～1.5×ULN
1.6～3.0×ULN
3.1～10×ULN
>10×ULN
表5 血液检查分级表
血液
轻度（1级）
血红蛋 （g/dL）
白
（
女
性
）12.0～13.0
血验前红比蛋较白的（变女化性（）gm与/d试L）增长～1.5
血红蛋白 （gm/dL）
（
男
性
）12.5～14.5
血验前红比蛋较白的（变男化性（）gm与/d试L）增长～1.5
严重的或危及生命的不良反应
预防性疫苗的临床研究中，发生由临床医师认定 的任何严重的或危及生命的临床事件，其强度均 被认为是4级，
包括：癫痫、昏迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒、 弥散性血管内凝血、弥散性瘀斑、麻痹或瘫痪、 急性精神病、严重抑郁症等
附加：不良反应发生频率：
国际医学科学组织委员会（council for international organization of medical sciences,CIOMS）推荐用下列术语和百分比表 示药物不良反应发生频率：
正 影响常活活动动减弱＜48小时，不正 48小常时活，动稍减影弱响20活%动～ 50% ＞正 影响常日活常动活减动弱，＞不50能%工，作严 重不能自理，急诊或住院
预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则
预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则疫苗的临床试验是确保疫苗安全性和有效性的重要步骤。
然而，在进行疫苗临床试验过程中，可能会发生不良事件。
为了准确评估和管理这些不良事件，制定了预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则。
本文将详细介绍这些指导原则。
1. 引言在疫苗临床试验中，不良事件是指与疫苗接种相关的任何不良反应或者意外事件。
这些事件可能是轻微的，例如局部疼痛或者发红，也可能是严重的，例如过敏反应或者器官损伤。
因此，对不良事件进行准确的分级是非常重要的。
2. 不良事件分级标准不良事件分级标准是根据事件的严重程度和影响进行分类的。
普通而言，不良事件可以分为以下几个级别：- 轻微（Grade 1）：不良事件轻微，对受试者的日常活动无明显影响，不需要特殊处理。
- 中度（Grade 2）：不良事件中度，导致受试者的日常活动受到一定程度的限制，需要一些特殊处理或者治疗。
- 严重（Grade 3）：不良事件严重，导致受试者的日常活动受到显著限制，需要紧急处理或者住院治疗。
- 危及生命（Grade 4）：不良事件危及受试者的生命，需要即将采取紧急措施进行治疗。
3. 不良事件分类不良事件可以按照不同的分类进行分级，例如：- 体征和症状：根据不良事件的体征和症状进行分类，例如发热、头痛、呕吐等。
- 实验室检查：根据不良事件在实验室检查中的结果进行分类，例如血小板减少、肝功能异常等。
- 医学影像学：根据不良事件在医学影像学检查中的结果进行分类，例如肺部炎症、心脏损伤等。
4. 不良事件评估和管理在疫苗临床试验中，对不良事件进行准确评估和管理是非常重要的。
评估和管理的步骤包括：- 采集信息：及时采集和记录不良事件的相关信息，包括发生时间、严重程度、持续时间等。
- 评估严重程度：根据不良事件的严重程度和影响，按照不良事件分级标准进行评估。
- 制定管理计划：根据不良事件的评估结果，制定相应的管理计划，包括观察、治疗或者紧急处理等。
疫苗临床试验技术指导原则
严重的或危及生命的不良反应
预防性疫苗的临床研究中，发生由临床 医师认定的严重的或危及生命的临床事件， 其强度均被认为是4级，包括：癫痫、昏 迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒、弥散性 血管内凝血、弥散性瘀斑、麻痹或瘫痪、 急性精神病、严重抑郁症等
样本量
疫苗临床试验样本的大小取决于方法学和统计学考虑， 同时是基于所采用的方法学、统计学及临床和流行病学 的科学判定，并且视制品而异。在满足统计学要求的前 提下，应不低于法规规定的样本量（见药品注册管理办 法）。 临床试验中受试者的数量必须足够以确保结果可靠， 疫苗效力试验的样本量应足够大，以得到精确的效力区 间估计。通常情况下，不同的判定终点所需的样本量不 同。 设计方案应说明每一个主要判定终点（免疫原性， 安全性和效力）的研究所需样本量的计算，最终估计值 决定了试验所需的受试者数目，同时应仔细考虑对疫苗
优效性试验：疫苗优效性试验以典型疾病 病例为基础，对照是安慰剂或对所研究的 疾病无效的疫苗。试验目的是评价接种疫 苗后所预防的疾病的发病率下降的百分比。 非劣效性试验（单侧等效）:与对照相比， 疫苗效力非劣效性试验的典型设计是为说 明使用新疫苗后疾病、感染的相对危险度 （或相对发病率，或相对危险率）不大于 事先确定的临床相关数值。 桥接试验：是指在支持某产品从一种组
疫苗临床试验技术指导Байду номын сангаас 则
韩续军
一、前言
人用疫苗包括：含用化学和/或物理方法灭 活但仍具有免疫原性的微生物灭活疫苗； 对人无毒或减毒但保留免疫原性的活微生 物，即减毒活疫苗；由生物体或其分泌物 提取及重组DNA等技术获得的抗原制备的 疫苗。 疫苗的研发主要分为两部分： 临床前研究和临床试验。本指导原则仅对 预防用疫苗的临床试验提出总的要求，疫 苗临床试验的全过程应严格按照《药品临 床试验管理规范》（GCP）进行
国家食品药品监督管理局关于印发《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》等6个技术指导原则的通知
国家食品药品监督管理局关于印发《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》等6个技术指导原则的通知国家食品药品监督管理局关于印发《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》等6个技术指导原则的通知各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为规范疫苗研发行为，指导疫苗研究单位科学地开展研究工作，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，我局组织制定了《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》、《多肽疫苗生产及质控技术指导原则》、《结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则》和《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》等6个技术指导原则，现印发给你们，并请转发辖区内各有关单位。
国家食品药品监督管理局二○○五年十月十四日预防用疫苗临床前研究技术指导原则前言由病毒、细菌或其他病原微生物为起始材料，经培养增殖制成的减毒、灭活的病原体，或再经纯化、裂解、亚单位（包括细菌类毒素）等方法处理制备的富含免疫原性，刺激机体产生特异性免疫学反应而达到预防某种疾病的产品，为预防用疫苗。
本指导原则适用于用病毒、细菌或其他病原微生物制备的预防用疫苗，其目的是为该类制剂提供一个共同的原则，指导制定临床前研究的方案，和确定具体的研究内容。
一、基本原则（一）应符合国家《药品管理法》等相关法律法规的要求；（二）对所预防的疾病的流行情况进行研究,包括疾病的危害程度所涉及的人群及病原的型和亚型等；（三）对研制该类制品用于预防疾病的有效性、安全性及必要性进行分析；（四）应对该制品用于预防该疾病的利益风险比进行研究。
根据该制品的预防方案可能达到的效果及可能出现的副作用或危害，对总体的利弊权衡进行评价，并提出拟采取避免或减少其危害性或副作用的措施。
这种评价将是该方案能否获得批准的重要依据之一。
二、用于疫苗研究用的菌毒种研究疫苗所用的菌毒种必须证明为引起本病的细菌、病毒或其他病原体，如该菌毒株分离自人体，下述内容必须清楚。
预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则征求意见稿
预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则(征求意见稿)预防用疫苗（以下简称“疫苗”）为特殊药品，常用于健康人群的疾病预防。
大多数疫苗的各阶段临床试验均选择健康的受试者，并且多数为健康儿童，因此安全性方面的考虑在疫苗临床试验过程中尤为重要，其要求应高于一般治疗性药物。
标准化的不良事件分级标准已逐渐广泛应用于评估治疗用药物在特定疾病患者人群中的安全性，现有的分级标准适用于此类因疾病产生了不同程度的实验室检测指标异常的患病人群，但不适用于健康志愿者。
本指导原则针对疫苗制定不良事件分级标准的目的，就是更科学的监测和评估疫苗接种相关不良反应，以及最大程度地降低健康受试者在临床试验中的风险。
本指导原则所采用分级标准和依据，既参考了国外监管机构发布的同类指南，也结合了我国的临床实践。
本指导原则的起草基于现行法规和标准体系以及当前认知水平，随着相关法规和标准的不断完善以及认知的提高，本指导原则也将适时修订。
一、概述本指导原则适于新型疫苗，当临床试验受试者为健康成人、青少年、儿童或婴幼儿时，对试验中发生的临床和实验室检测指标异常的严重程度（即不良事件强度）进行评估，并可作为疫苗临床试验设计中规定的紧急揭盲标准，以及作为是否暂停/终止临床研究的参考。
同时，本指导原则提供的统一不良事件分级标准也有助于同一临床试验不同试验组间，或不同临床试验间安全性数据的比较。
疫苗的临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、《疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）》并符合相关的法规要求。
相关法规要求疫苗临床试验中发生的不良事件需接受有关管理当局的监查和相关各方（注册申请人、伦理委员会和研究者）的监控，并按《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）》的要求报告。
本指导原则的分级标准适用于对疫苗临床试验不良事件的分级评估，同样适用于接种疫苗后不良反应的分级评估。
本指导原则及已发布的疫苗临床试验相关指导原则旨在为疫苗进行临床试验安全性评估时提供参考。
国家药监局药审中心关于发布《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》等5个指导原则的通告
国家药监局药审中心关于发布《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》等5个指导原则的通告文章属性•【制定机关】国家药品监督管理局•【公布日期】2020.08.14•【文号】国家药品监督管理局通告2020年第21号•【施行日期】2020.08.14•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】传染病防控正文国家药品监督管理局通告2020年第21号国家药监局药审中心关于发布《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》等5个指导原则的通告为指导我国新冠疫苗的临床研发，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》（附件1）《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》（附件2）《新型冠状病毒预防用疫苗非临床有效性研究与评价技术要点（试行）》（附件3）《新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）》（附件4）《新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则（试行）》（附件5）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
附件：1.《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》及起草说明2.《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》及起草说明3.《新型冠状病毒预防用疫苗非临床有效性研究与评价技术要点》（试行）4.《新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）》及起草说明5.《新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则（试行）》及起草说明国家药品监督管理局药品审评中心2020年8月14日。
预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则
预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则1. 引言在全球范围内，疫苗是预防和控制传染病的关键工具。
疫苗的临床试验是确保其安全性和有效性的必要步骤。
然而，在进行疫苗临床试验的过程中，不良反应是不可避免的。
为了对不良反应进行评估和防范，预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则被广泛采用。
本文将探讨这些指导原则的重要性，并提供个人观点和理解。
2. 预防用疫苗临床试验不良反应分级标准的定义预防用疫苗临床试验不良反应分级标准是一种对疫苗接种后可能发生的不良反应进行系统分级的方法。
这些分级标准为疫苗临床试验的监测和评估提供了框架，确保试验结果的准确性和可比性。
标准中通常包括了轻微、中等、严重等级，以及对于严重反应的详细描述。
3. 指导原则的重要性预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则对于以下几个方面具有重要意义：- 安全性评估：分级标准的使用可以帮助研究人员和监管机构了解疫苗接种后可能出现的不良反应，并对疫苗的安全性进行准确评估。
- 数据可比性：标准化的分级方法确保了不同试验数据之间的可比性，这对于合理比较不同疫苗的安全性和效果至关重要。
- 风险通报：分级标准能够帮助研究人员快速、准确地报告疫苗临床试验中的不良反应，从而提供给监管机构和公众及时的风险信息。
- 研发进展：通过分级标准，研究人员可以更好地评估疫苗的安全性和效果，有助于在研发过程中及早发现问题并进行调整。
4. 个人观点和理解作为一个撰写文章的写手，我认为预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则在疫苗研究中发挥着至关重要的作用。
这些指导原则不仅保障了疫苗的安全性评估，也为公众提供了可靠的风险信息。
然而，标准的设计和应用也面临着一些挑战，例如不同试验间可能存在的差异性、对于严重反应的准确定义等。
标准的修订和更新是非常必要的，以便更好地适应疫苗研发的需求和最新发展。
5. 总结预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则在疫苗研究中起到了至关重要的作用。
疫苗临床试验：普通之中有特殊！
疫苗临床试验：普通之中有特殊！疫苗作为⽣物制品的⼀⼤类，其临床试验除了需要遵守《药物临床试验质量管理规范GCP》的⼀般要求外，还有其特殊性，⽬前国内只有江苏省疾病预防控制中⼼和⼴西壮族⾃治区疾病预防控制中⼼两个试验基地，其试验的实施与其他药物有不同之处，因此，学习相关法规是⼗分必要的。
可喜的是，国内已出现专门做疫苗临床试验的CRO公司，其操作规范和经验丰富，效率也⽐较⾼，为推进疫苗临床试验提供了强⼤的技术⽀持。
以下是相关法规和专家的专论，希望对同⾏有所帮助。
关于印发《疫苗临床试验技术指导原则》的通知国⾷药监注[2004]575号，2004年12⽉03⽇发布各省、⾃治区、直辖市⾷品药品监督管理局（药品监督管理局）： 为加强对疫苗类⽣物制品临床研究的指导，规范临床试验⾏为，我局组织制定了《疫苗临床试验技术指导原则》，现予下发，请有关单位遵照执⾏。
国家⾷品药品监督管理局 ⼆○○四年⼗⼆⽉三⽇疫苗临床试验技术指导原则 ⼀、前⾔ ⼆、基本原则 三、概述 （⼀）临床试验分期 （⼆）疫苗临床试验前研究和实验室评价 （三）疫苗特殊性考虑 四、⽅法学考虑 （⼀）受试⼈群 （⼆）结果判定 （三）诊断⽅法的验证 （四）病例检测和确定 （五）不良事件监测和报告 五、统计学考虑 （⼀）概述 （⼆）Ⅲ期试验设计要求 （三）效⼒ （四）安全性 （五）样本量 （六）随访持续时间 六、伦理学考虑 （⼀）概述 （⼆）受试者保护 （三）伦理委员审查 七、Ⅰ期临床试验 ⼋、Ⅱ期临床试验 九、Ⅲ期临床试验 ⼗、Ⅳ期临床试验 ⼗⼀、研究设计 （⼀）平⾏组设计 （⼆）多中⼼试验 （三）优效性、⾮劣效性试验 （四）观察队列试验 （五）病例对照试验 ⼗⼆、桥接试验 附录1：术语定义 附录2：疫苗临床试验⽅案基本要求疫苗临床试验技术指导原则 ⼀、前⾔ 本指导原则中的疫苗，是指能诱导宿主对感染病原、毒素或其他重要抗原性物质产⽣特异、主动保护性免疫的异源预防⽤⽣物制品。
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预防用疫苗临床试验不良反应
分级标准指导原则
前言
疫苗系一类特殊的药品，通常用于健康人群的预防疾病。
大多数预防性疫苗的各阶段临床试验均选择健康的受试者，并且多数疫苗用于健康儿童，因此，在预防性疫苗临床研究过程中，对安全性方面的考虑尤为重要，其要求应高于一般治疗性药物。
标准化的不良反应评价分级标准，已逐渐被广泛用于评估治疗用药物在特定疾病的患者人群中的安全性，但这些分级标准适用于患者，本身的疾病过程经历了轻度、中度或重度临床和实验室指标异常的不良事件，故其参数可能并不适于健康志愿者。
本指导原则针对预防性疫苗制定不良反应分级标准的目的，就是最大程度地降低健康受试者在临床试验中的风险，本不良反应分级标准中所采用参数的界定值，系基于已上市疫苗临床试验中所获得的经验和已公开的信息，并结合当前国情的考虑。
一、概述
本指导原则适于创新性预防性疫苗，并适用于临床试验的受试者为健康成人及青少年时，对试验中发生的临床和实验室指标异常的严重程度即不良反应强度进行评估，并可作为一般预防性疫苗临床试验设计中规定的破盲标准，以及作为是否停止临床研究的参考。
同时，本指导原则提供的统一不良反应分级标准也有助于预防性疫苗的同一临床试验不同试验组间或不同临床试验间的安全性数据的比较。
预防性疫苗的临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）并符合相关的法规要求，管理法规要求疫苗临床研究中发生的不良事件需接受有关管理当局的监查和相关主体（注册申请人、伦理委员会和研究人员）的监控，并适时备报。
预防性疫苗的临床试验研究者必须适时、全面、客观而准确地记录所有安全性观察值及相关数据，从而进行不良事件或不良反应的评价，注册申请人必须监测临床研究的全程进展，本不良反应的分级标准有助于进行安全性监控，并及时做出判断和按要求适时报告。
本指导原则及已发布的疫苗临床试验相关指导原则的目的旨在为预防性疫苗进行临床试验的安全性评估时提供参考，本文中不良反应的分类和分级标准为临床研究中安全性资料的完整性提供补充。
二、基本内容
本指导原则提供的预防性疫苗临床试验中不良反应的分级指标包括两部分（详见毒性分级表），第一部分为临床指标（局部反应、全身反应、生命体征检测）；第二部分为实验室指标（血生化、血常规、尿常规检测），但并非涵盖所有预防性疫苗临床试验中所需观察的安全性指标，对于一些开发中的特殊疫苗可能需要增加额外的监控指标，或修改表中参数的具体界定值。
例如，额外的参数基于临床前毒理研究的安全性提示或先前类似已上市产品的经验。
不同疫苗在进行临床试验时，可根据疫苗的特性，从本文的不良反应分级表中选择适合的观察指标。
根据疫苗的各自特征和疾病流行情况，进行合理的安全性监测与评价。
（一）不良反应分级表
1．临床观察指标（表1～3）
表1 局部反应分级表
*除了最直接地通过测量直径来分级评价局部反应，还要记录测量结果的发展变化。
**肿的评价和分级应根据功能等级和实际测量结果
表2 生命体征分级表
* 引自中国预防接种手册，受试者应在静止状态进行检测
** 口温；检测前没有喝热的或冷的饮料或吸烟
*** 血压异常的判断需与使用疫苗前的基线血压值对比，进行具体分析。
表3 全身反应分级表
2、实验室指标(表4～6)
由于实验室所有指标作为参考标准须依据所规定的正常值而定, 因此需提供规定的正常值范围来证明其合理可行性，以下仅供参考。
表4 血生化指标分级表
*“ULN”：为正常值范围之上限
#在毒性评价和结论中的临床症状需与每项实验室参数共同描述，并在研究中进行监查
表5 血液检查分级表
**“ULN”：为正常值范围之上限
表6 尿液检查分级表
以上表中的分级指标并不推荐用于所有疫苗临床试验的健康志愿者的安全性监测，也不代表涵盖了所有安全性的监测指标，建议选取适宜的监测指标用于相应的预防性疫苗的临床试验受试者。
鉴于健康婴幼儿的部分生理指标与成人明显不同，建议在具体应用时结合临床研究的具体情况进行相应的调整。
（二）不良反应强度分级的一般评估原则
对于上面分级表中未涉及的临床异常情况，按照下列标准对不良反应进行强度分级评估：
1级轻度短时间的不适（＜48小时），无需医疗；
2级中度轻度到中度限制日常活动，不需要或只需要少量的医疗干预；
3级重度显著地限制日常活动，需要日常生活照顾，需要医疗，可能需要住院；
4级危及生命极度限制日常活动，显著地需要日常生活照顾，需要医疗和住院；
（三）严重的或危及生命的不良反应
预防性疫苗的临床研究中，发生由临床医师认定的任何严重的或危及生命的临床事件，其强度均被认为是4级，包括：癫痫、昏迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒、弥散性血管内凝血、弥散性瘀斑、麻痹或瘫痪、急性精神病、严重抑郁症等。
严重的或罕见的不良反应常需要大量样本的临床研究才能发现，有时可能需通过上市后进行进一步评价。
但在上市前的临床研究中，应尽可能的增大样本量，以期发现少见或罕见的严重不良反应。
而作为主要适用人群为健康个体并包括婴幼儿的疫苗而言，对其安全性的要求较其他药品更为严格，考虑更为慎重。
如在必要的情况下，还可进行以安全性观察指标作为临床评价终点的临床研究，样本量最低则需符合统计学的要求。
国家食品药品监督管理局将根据预防性疫苗临床研究的情况，适时对本指导原则进行修订和完善。
（注：素材和资料部分来自网络，供参考。
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