Her2过表达与乳腺癌治疗的相关性研究进展_刘尧
HER-2过度表达乳腺癌采用曲妥珠单抗靶向治疗的临床疗效和护理方法研究
研究显示[3]，曲妥珠单抗能延长HER-2阳性乳腺癌患者的生存期，但会伴随一些不良反应，最明显的属于心肌毒。配制曲妥珠单抗时，需要遵循无菌原则、医用剂量，否则剂量不当，会造成心肌损伤，提高不良反应发生率。治疗期间对患者进行护理时，需要向患者讲解药物用法和不良症状，并对患者进行心理疏导，帮助患者积极配合治疗，由于曲妥珠单抗药物会损害患者肝脏功能，因此，护理人员必须随时准备好急救药物，及时行救。
朱海峰[4]等采用曲妥珠单抗联合多西他赛、卡铂对48例HER-2阳性转移性乳腺癌患者研究中表明，曲妥珠单抗联合化疗治疗临床价值高，能够有效延长患者生存时间，降低副作用发生率。与本研究结果相似，本研究中，采用曲妥珠单抗靶向治疗的观察组临床治疗有效率、不良反应发生率均明显优于对照组，证明曲妥珠单抗可以有效辅助治疗HER-2过度表达乳腺癌患者，提高临床治疗疗效。
1.2.2护理方法
1）院前护理。向患者介绍主治医生、责任护士，以及病房和病区基本情况，与其建立良好关系。
2）无菌护理。将曲妥珠单抗与其他药物溶解的生理盐水分开使用；治疗期对个人所接触的物品均进行消毒。
3）药品保管。药品需由专人保管，冷藏（3℃~10℃），配药时观察药物现象，配药时间离输液时间须小于120min。
关键词：HER-2过度表达；乳腺癌；曲妥珠单抗；靶向治疗；治疗；护理
乳腺癌病死率极高，属于一种常见的女性肿瘤，严重影响女性的生活质量和生命[1]。约30%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2（HER-2）扩增或者蛋白过度表达。HER-2基因是判断乳腺癌患者治疗、恶化、术后预后和复发的重要指标。而曲妥珠单抗是治疗HER-2阳性乳腺癌的分子靶向药，此药价格昂贵、治疗周期长、不良反应多，但疗效显著，且不易复发。本研究主要研究曲妥珠单抗靶向治疗HER-2过度表达乳腺癌患者的临床效果以及护理方法，报道如下。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展HER2阳性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，其中约15-20%的乳腺癌患者表达高水平的人类上皮生长因子受体2（HER2/neu）蛋白。
HER2阳性乳腺癌具有高度侵袭性和复发率，并且预后较差。
重点针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗研究在过去二十年取得了巨大进展，包括神经肽酶抑制剂、单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。
下面将对HER2阳性乳腺癌靶向治疗的研究进展进行详细介绍。
第一个得到批准用于HER2阳性乳腺癌治疗的药物是三九氰染料（doxorubicin）。
三九氰染料是一种拓扑异构酶抑制剂，通过抑制DNA拓扑异构酶II而使细胞减数分裂，并产生DNA损伤导致细胞凋亡。
三九氰染料单药治疗HER2阳性乳腺癌的疗效并不明显，但当与化疗联用时，可以显著提高疗效。
根据HERA研究，化疗联合曲妥珠单抗（trastuzumab）是使用最广泛的HER2阳性乳腺癌靶向治疗方式。
曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可以特异性结合HER2阳性癌细胞，并抑制HER2信号通路，抑制肿瘤生长和复发。
在早期HER2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合化疗可以显著提高无病生存率和总生存率。
在晚期HER2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合化疗可以延长生存时间，并且可以用于一线和二线治疗。
此外，另一种靶向HER2阳性乳腺癌的药物是拉金替尼（lapatinib）。
拉金替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，可以同时抑制HER2和表皮生长因子受体（EGFR）的激活，并且对于曲妥珠单抗治疗耐药的患者有效。
拉金替尼也可以与化疗联合使用，提高生存率。
最近，一种新型的HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物帕博利珠（Pertuzumab）也获得了批准。
帕博利珠是一种抗HER2的单克隆抗体，可以结合HER2的外膜域，与曲妥珠单抗具有互补的作用。
帕博利珠可以与曲妥珠单抗和拉金替尼联合使用，提高无病生存率和总生存率。
除了以上药物，还有一些正在研发中的靶向HER2阳性乳腺癌的药物进展。
乳腺癌与HER-2过表达的关系及治疗策略
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔｏ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ＨＥＲ一２ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ， ａ ｎ ｄ ｔ Ｏ ｌ ｏ ｏ ｋ ｉ ｎ ｔ ｏ ｒ ｅ ｌ ａ —
３４ ９ ８
重 庆 医学 ２ ０ １ ３年 １ ０月 第 ４ ２卷 第 ２ ９期
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临床研 究 ・
乳 腺癌 与 ＨＥ Ｒ 一 ２过 表 达 的关 系及 治 疗策 略
唐 锟
（ 广 西桂 东人 民 医 院肿 瘤 科 ， 广 西梧 州 ５ ４ ３ ０ ０ １ ）
摘 要： 目的 探 讨 乳 腺 癌 中的 ＨＥ Ｒ 一 ２的表 达及 意 义 ， 研 究 患者 的 腋 窝淋 巴结 转 移 、 ＴＮ Ｍ 分期、 组 织 学类 型 、 Ｐ Ｒ和 Ｅ Ｒ 间 的
关 系 以及 ＨＥ Ｒ ＿ ２过度 表 达 的 药物 治 疗 策略 。方 法 选 择 该 院 ２ ０ ０ ８年 ５月至 ２ ｏ １ ２年 ５月收 治 的 确 诊 为 乳 腺 癌 的 ８ ４例 患 者 ， 对 这８ ４ 例 患 者进 行 检 查 ， 并将其病情分类 ， 应 用免 疫 组 织 化 学 （ Ｓ Ｐ ） 法对其进行 检测 ， 将 结 果 与 正 常 乳 腺 组 织 的 样 本 进 行 对 照 。 结 果 乳 腺 癌 患者 乳 腺 组 织 内的 ＨＥ Ｒ 一 ２因 子 受体 要 高 于 正 常 的乳 腺 组 织 ， 差异有统计学意义（ Ｐ ＜Ｏ ． ０ ５ ） ， 患者 乳 腺 癌 组 织 中 ＨＥ Ｒ 一 ＨＥ Ｒ 一 ２在 乳 腺 癌 的 发 生 发 展 中起 关 键 作 用 ， 能 够 为 乳 ２受 体 的 表 达 与 其 Ｔ ＮＭ 分期 、 组织学类型无关（ Ｐ一０ ． ２ ５ ６ 、 ０ ． １ ５ ７ ） 。结 论
HER-2过表达对乳腺癌治疗策略的影响
Ｈ Ｒ受 体 位 于 细 胞 膜 上 ， 都 有 相 似 的 结 Ｅ 并 构， 包括 富半 胱氨 酸 的胞外 生 长 因子 结 合 区域 、 亲 脂性 的跨 膜 区域 和带 有调节 性 羧基末 端 片段 的胞 内酪氨 酸激 酶 区域 。Ｈ Ｒ一 Ｅ ３在其 催 化 区域 缺 乏 特
王哲海
近 年来 ， 随着 肿瘤 分子 生 物学研 究 的深 入 ， 乳 腺 癌 的分子 靶 向药 物治 疗 成 为 令 人 关 注 的领 域 ， 对 乳 腺 癌 的 治 疗 策 略 产 生 了 重 大 影 响 。 现 就 Ｈ Ｒ一 表 达 对 乳 腺 癌 靶 向 治 疗 的 影 响 作 一 Ｅ ２过
维普资讯
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４ ・ ８
２０ 年 ２月 第 ２卷 第 １ Ｃ ｉ Ｊ ｒ ｓ Ｄｓ Ｅｅ ｒ ｉ Ｖ ｒ ） Ｆ ｕ ０８ 期 ｈ Ｂ ｅ ｔ ｉ ｌ ｔ ｎ ｅ ｉ ， ｒ ｎ ａ （ ｃｏ ｃ ｓ
： ： ±
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综 述 ・
ＨＥ ２过 表 达 对 乳 腺 癌 治 疗 策 略 的影 响 Ｒ．
达者病情进展迅速 、 局部复发的危险性高 、 化疗缓 解 期 短 ，Ｆ Ｄ Ｓ和 Ｏ Ｓ缩短 。 Ｓｓａｒｌ报 道 的南 澳 洲 乳 腺 癌 研 究 组 的结 ｅｈｄｉ ２ 果也显示 ， 无论淋巴结是阳性还是阴性 ， Ｅ ． 过 Ｈ Ｒ２ 表达 （ ３个拷 贝数 ） 者 的 Ｄ Ｓ均 显著 低 于表达 ＞ ｉ 患 Ｆ 数 ＜３个 拷 贝 数 的患 者 ， 对 于 Ｏ 而 Ｓ而 言 ， Ｒ ２ ＨＥ － 状态 对淋 巴结 阴性 患者 无 显 著 影 响 ， 淋 巴结 阳 但 性 的 患 者 中 ， Ｅ － 过 表 达 者 则 Ｏ 明 显 下 Ｈ Ｒ２ Ｓ 降 （ ００５ 。 Ｐ＝ ．２ ）
乳腺癌Her2基因过表达与乳腺癌治疗的相关性研究
乳腺癌Her2基因过表达与乳腺癌治疗的相关性研究乳腺癌Her2 基因通过抑制凋亡、上调血管内皮生长因子（VEGF）而增加肿瘤细胞的侵袭力，原癌基因Her2过表达见于20% ～30%乳腺癌，Her2过表达与乳腺癌患者预后不良密切相关，Her2分子作为乳腺癌重要的分子生物学标记物之一，是乳腺癌基因治疗的重要靶位点，对乳腺癌的治疗和预后都有极其重要的价值。
本文就目前乳腺癌Her2基因过表达与乳腺癌治疗方面的相关性研究进展作一综述。
标签：Her2基因过表达；乳腺癌；治疗；相关性1 一般资料世界卫生组织癌症研究所最新统计显示，全球每年乳腺癌患者有120万左右，其中新发病例54万，每年因乳腺癌病亡的病例大约50万。
2009年，国内乳腺癌发病率大约为0.02%，居各类癌症之首，每年因乳腺癌死亡人数大约为5万人。
应学翔等人研究结果发现[1]，Her2在很多上皮源性肿瘤领域过表达，且与肿瘤转移、发生及降低放化疗敏感性等具有密切关联性，同时也是非常有发展前途的一种基因治疗靶位[2]。
本文就目前乳腺癌Her2基因过表达与乳腺癌治疗方面的相关性研究进展作一综述。
2 Her2基因分子结构、功能及相关检测2.1 结构染色体17q21中，Her2是具有185KD编码分子量的一种跨膜糖蛋白，该基因分子主要由胞外结构域、跨膜区以及胞内酪氨酸激酶结构域三部分共同组成，同时也极具PTK（蛋白酪氨酸激酶）活性的一种跨膜蛋白，该基因分子是表皮生长因子受体中的重要环节[3-4]。
2.2 功能从根本上说，生长因子受体本身属于一种原癌基因，并由Her3、Her2以及Her1共同组成，该受体在肿瘤出现与发展过程中发挥着极为重要的作用。
如今还没有发现直接结合Her2的相关配体，结合其他受体变为异二聚体后，可以充分发挥其信号转移功能，与没有Her2的二聚体相比，具有更强的信号功能[5]。
此外，Her2本身所具有的异二聚体让表皮生长因子受体（EGFR）在细胞膜中出现过表达，加速了细胞的增殖，导致肿瘤形成和生长加快。
HER－2阳性晚期乳腺癌治疗的临床研究进展
HER－2阳性晚期乳腺癌治疗的临床研究进展饶彬;董安慧(综述);吴耀忠(审校)【摘要】Molecular targeted therapy with the characteristics of high specificity ,significant effect and lit-tle adverse reaction, has become the important treatment for human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) positive breast cancer.With the continuous research and development of HER-2 targeted drugs, especially the application of pertuzumab and T-DM1 drug and combination of targeted drugs and other drugs, the therapeutic effect of human HER-2 positive advanced breast cancer has been greatly improved, which changes the first line,second line and three line treatment methods for HER-2 positive breast cancer.%分子靶向治疗具有特异性强、效果显著、不良反应小等特点，现已成为人表皮生长因子受体2（HER－2）阳性乳腺癌治疗的重要手段。
随着抗 HER－2靶向药物的不断研发，尤其是帕妥珠单抗、T－DM1药物的应用以及靶向药物联合其他药物间进行的研究，极大提高了 HER－2阳性晚期乳腺癌的疗效，这使HER－2阳性乳腺癌的一线、二线及三线的治疗选择发生了改变。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展一、本文概述乳腺癌作为全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略的发展一直受到医学界的广泛关注。
近年来，随着分子生物学和药物研发技术的飞速发展，针对乳腺癌特定分子标志物的靶向治疗已成为研究热点。
其中，HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌作为乳腺癌的一种重要亚型，其靶向治疗药物的研发和应用更是取得了显著进展。
本文旨在综述HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展，包括已上市的经典药物、新兴药物的临床试验成果，以及治疗策略的优化和创新。
通过深入分析这些药物的作用机制、疗效及安全性，以期为HER2阳性乳腺癌的临床治疗提供更为全面和精准的治疗方案，进一步改善患者的生活质量和预后。
二、HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的发展历程自20世纪90年代以来，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗药物经历了显著的发展和创新。
这一领域的进步主要得益于对人类基因组和蛋白质组学研究的深入，以及对乳腺癌生物学的深入理解。
早期的HER2阳性乳腺癌治疗主要依赖于传统的化疗药物，但这些药物往往存在副作用大、疗效有限的问题。
随着分子生物学的进步，人们开始关注针对HER2受体的特异性抑制剂的研发。
第一代HER2抑制剂——曲妥珠单抗（Trastuzumab）的问世标志着HER2阳性乳腺癌治疗进入了一个新时代。
曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够特异性地与HER2受体结合，从而抑制HER2信号通路的激活。
多项临床研究表明，曲妥珠单抗联合化疗可以显著提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率和生活质量。
随后，第二代HER2抑制剂——帕妥珠单抗（Pertuzumab）和拉帕替尼（Lapatinib）等相继问世。
这些药物不仅增强了对HER2受体的抑制作用，还通过抑制其他与HER2相关的信号通路，进一步提高了治疗效果。
近年来，随着免疫治疗的兴起，HER2阳性乳腺癌的治疗也迎来了新的突破。
一些针对HER2受体的免疫疗法，如抗体药物偶联物（ADCs）和双特异性抗体等，正在进入临床试验阶段。
Her2过表达与乳腺癌治疗的相关性研究进展_刘尧
Her2过表达与乳腺癌治疗的相关性研究进展刘 尧1,2,刘文超1,陶玉荣1The rel a ti on between overexpressi on of Her2and the therapy of brea st cancerL IU Yao1,2,L IU W en-chao1,T AO Yu-r ong11D epart m ent of C linical O ncology,S tate Key D iscipline of Cell B iology,X ijing Hospital,The Fourth M ilitary M edical U niversity,X i’an 710032,China;2M edical O ncology of B aoji Central Hospital,B aoji721008,China.【Abstract】Her2oncogene can enhance the invasive potential of cancer cells by inhibiting apop t osis and up-regula2ting the exp ressi on of VEGF.It is overexp ressed in20%-30%of breast cancer,and the over-exp ressi on of Her2isa negative marker for the p r ognosis of breast cancer.A s an i m portant bi omarker of breast cancer,Her2is als o an cru2cial therapeutic target in overexp ressed breast cancer.This article reviewed the latest studies about the relati on be2t w een overexp ressi on of Her2gene and the therapy of breast cancer.【Key words】breast cancer;Her2;overexp ressi on;therapyModern Oncol ogy2010,18(01):0182-0184【指示性摘要】乳腺癌Her2基因通过抑制凋亡、上调血管内皮生长因子(VEGF)而增加肿瘤细胞的侵袭力,原癌基因Her2过表达见于20%-30%乳腺癌,Her2过表达与乳腺癌患者预后不良密切相关,Her2分子作为乳腺癌重要的分子生物学标记物之一,是乳腺癌基因治疗的重要靶位点,对乳腺癌的治疗和预后都有极其重要的价值。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗设计研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗设计研究进展HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中的一种亚型，表达人类表皮生长因子受体2（HER2）过量。
这种乳腺癌亚型通常具有较高的侵袭性和恶性程度，与其他亚型相比预后较差。
因此，进行HER2靶向治疗成为治疗这种乳腺癌亚型的关键。
HER2靶向治疗主要通过抑制HER2相关的信号传导途径来达到抗肿瘤的效果。
目前常用的HER2靶向药物包括三度结合的人源化抗HER2受体单克隆抗体“赫赛汀”（Herceptin）和双度结合的人源化抗HER2受体单克隆抗体“帕妥珠单抗”（Perjeta），它们可以通过结合HER2受体，抑制信号传导，抑制乳腺癌的生长和扩散。
近年来，针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗设计研究取得了许多进展。
其中之一是HER2靶向药物的联合应用研究。
目前，对HER2阳性乳腺癌的常规治疗为帕妥珠单抗和赫赛汀的联合应用，这种联合应用可以显著提高患者的生存率。
另外，还有一些研究正在进行中，探索其他靶向药物与HER2抗体联合治疗的效果，如联合应用帕妥珠单抗和HER2/HER3双重抑制剂泰索帕坦（Tykerb），或联合使用帕妥珠单抗和mTOR抑制剂everolimus（Afinitor），这些研究将为HER2阳性乳腺癌的靶向治疗提供更多选择。
除了靶向药物的联合应用外，还有一些研究正在探索其他新型的治疗策略。
例如，研究人员正在开发针对HER2的蛋白突变的治疗方法，以提高对HER2阳性乳腺癌的治疗效果。
另外，一些研究还将免疫疗法与靶向治疗相结合，以增强免疫应答和提高患者的生存率。
此外，随着基因技术的不断发展，个体化靶向治疗也成为了研究的热点。
通过对患者遗传背景和肿瘤基因表达谱进行分析，可以为每个患者选择最适合的靶向治疗方案，提高治疗效果。
总的来说，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗设计研究取得了很大进展，包括药物联合应用、针对HER2突变的治疗、免疫疗法的应用以及个体化治疗策略的发展。
这些研究将进一步完善HER2阳性乳腺癌的治疗方案，改善患者的预后和生存率。
HER-2过表达乳腺癌辅助治疗进展
等 对乳腺癌 Ｍ Ｒ一１Ａ细胞系转染 Ｈ Ｒ一２基因前后紫杉 Ｃ ０ Ｅ
醇 的耐 药 情 况 研 究 中发 现 ， Ｅ Ｈ Ｒ一２过 表 达 的乳 腺 癌 对 紫 杉 醇
助治疗关 系的回顾性研 究中发现 ， Ｅ ２过表 达的乳腺癌对 Ｈ Ｒ一 Ｃ ＭＦ化疗方案不敏感 。另有报道 ，ＭＦ方案化疗 的 Ｈ Ｒ一 Ｃ Ｅ ２低 表达或无表达乳腺癌患 者的无病生存期高 于 Ｈ Ｒ一 Ｅ ２过表达 乳腺癌患者的无病 生存期 ” 。Ｈ Ｒ一２过表 达的乳腺 癌患 Ｅ
中， 明 Ｃ 表 ＭＦ化疗 对 Ｈ Ｒ一 Ｅ ２过 表 达 的 乳 腺 癌 治 疗 效 果 不 佳 。 Ｇ ｓ ｒ ｎ等 在 对 １ ６ ｕｔ ｓ ｅｏ ０例乳 腺 癌 患 者 的 Ｈ Ｒ 一２表 达 与 辅 ５ Ｅ
表达的乳腺癌细胞系对紫杉类药物耐药 。Ｕ ｎ ｅｏ等 对乳腺癌
细胞系 Ｈ Ｒ一２基 因表达抑制前后紫杉醇 化疗疗 效的研究发 Ｅ
这 表 明 含 有 多 柔 比 星 的化 疗 方 案 对 ＨＥ Ｒ一２过 表 达 的乳 腺 癌
生长 因子受体 ， 是表皮 生长 因子受 体家族成员 之一 ， 分子量约
为 １５ｋ 。Ｈ Ｒ一 ８ Ｄ Ｅ ２主要在胚胎发育时期表达 ， 成年后在正 常 组织 中极少表达 Ｊ 。人类 肿瘤组织如 乳腺癌 、 卵巢癌 、 子宫 内 膜癌 、 卵管癌 、 输 宫颈癌 、 前列腺 癌 、 非小 细胞性肺癌 等 中可 出
２０ ０ ８年 １ ０月第 ３ 第 ２ ５卷 ０期
Ｃ ｉｅｅＪ ｕｎ ｌ ｆ ｒｃ ｃｌ ｄｃｎ ｃ．０ ８ ｏ． ｈｎｓ ｏ ｒａ Ｐ ａｔ ａ ｉｉｅＯ ｔ ０ ，Ｖ ｏ ｉ Ｍｅ ２
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H e r 2过表达与乳腺癌治疗的相关性研究进展刘 尧1,2,刘文超1,陶玉荣1T h e r e l a t i o nb e t w e e n o v e r e x p r e s s i o n o f H e r 2a n d t h e t h e r a p y o f b r e a s t c a n c e rL I UY a o 1,2,L I UW e n -c h a o 1,T A OY u -r o n g11D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l O n c o l o g y ,S t a t eK e y D i s c i p l i n eo f C e l l B i o l o g y ,X i j i n gH o s p i t a l ,T h e F o u r t hM i l i t a r yM e d i c a l U n i v e r s i t y ,X i 'a n710032,C h i n a ;2M e d i c a l O n c o l o g y o f B a o j i C e n t r a l H o s p i t a l ,B a o j i 721008,C h i n a .【A b s t r a c t 】H e r 2o n c o g e n e c a n e n h a n c e t h e i n v a s i v e p o t e n t i a l o f c a n c e r c e l l s b y i n h i b i t i n g a p o p t o s i s a n d u p -r e g u l a -t i n g t h e e x p r e s s i o n o f V E G F .I t i s o v e r e x p r e s s e d i n 20%-30%o f b r e a s t c a n c e r ,a n d t h e o v e r -e x p r e s s i o n o f H e r 2i s a n e g a t i v e m a r k e r f o r t h e p r o g n o s i s o f b r e a s t c a n c e r .A s a ni m p o r t a n t b i o m a r k e r o f b r e a s t c a n c e r ,H e r 2i s a l s o a nc r u -c i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t i no v e r e x p r e s s e db r e a s t c a n c e r .T h i s a r t i c l e r e v i e w e dt h el a t e s t s t u d i e s a b o u t t h er e l a t i o nb e -t w e e n o v e r e x p r e s s i o no f H e r 2g e n e a n dt h e t h e r a p yo f b r e a s t c a n c e r .【K e y w o r d s 】b r e a s t c a n c e r ;H e r 2;o v e r e x p r e s s i o n ;t h e r a p yM o d e r n O n c o l o g y 2010,18(01):0182-0184【指示性摘要】乳腺癌H e r 2基因通过抑制凋亡、上调血管内皮生长因子(V E G F )而增加肿瘤细胞的侵袭力,原癌基因H e r 2过表达见于20%-30%乳腺癌,H e r 2过表达与乳腺癌患者预后不良密切相关,H e r 2分子作为乳腺癌重要的分子生物学标记物之一,是乳腺癌基因治疗的重要靶位点,对乳腺癌的治疗和预后都有极其重要的价值。
本文就目前乳腺癌H e r 2基因过表达与乳腺癌治疗方面的相关性研究进展作一综述。
【关键词】乳腺癌;H e r 2;过表达;治疗【中图分类号】R 736.3 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2010)01-0182-03 据世界卫生组织国际癌症研究中心最新统计数据,全世界每年约有120万乳腺癌患者,其中54万为新发病例,每年约有50万死于该病。
美国癌症协会最新数据表明,在美国乳腺癌发病率约为111/10万,全世界2007年有大约46.5万女性死于乳腺癌。
我国肿瘤防治研究办公室杨玲等人的研究数据显示,2005年我国女性乳腺癌发病率为24.8/10万,居各类癌症之首,并导致48164人死亡;2000年至2005年,我国乳腺癌发病人数增加了38.5%。
2008年3月8日,上海市疾病预防控制中心发布最新的癌情监测数据显示,乳腺癌成为上海女性现患病例最多的恶性肿瘤,接近发达国家水平,年发病率超过50/10万。
2009年3月4日武汉市卫生局首次发布《女性健康报告》,调查显示武汉市乳腺癌的发病率为82.51/10万。
专家预测,20年后乳腺癌将是我国发病率最高的恶性肿瘤。
H e r 2(h u m a ne p i t h e l i a l g r o w t hf a t o r r e c e p t o r -2,人表皮生【收稿日期】 2009-05-07【作者单位】 1第四军医大学西京医院肿瘤中心,细胞生物学国家重点学科,陕西 西安 7100322宝鸡市中心医院肿瘤中心,陕西 宝鸡 721008【作者简介】 刘尧(1974-),男,湖北荆州人,主治医师,在读硕士研究生,主要从事肿瘤化疗及生物治疗研究工作。
E -m a i l :b a o j i l i u y a o @163.c o m【通讯简介】 刘文超(1962-),女,天津人,主任医师,教授,博士生导师,主要从事肿瘤内科临床工作,擅长肿瘤的综合治疗。
E-m a i l :l i u c h @f m m u .e d u .c o m长因子受体-2)在包括乳腺癌在内的多种上皮源性肿瘤中过表达[1],与肿瘤发生、转移、放化疗敏感性下降关系密切,是极具发展前途的基因治疗靶位。
H e r 2已作为肿瘤免疫治疗的靶点诱导机体产生有效的免疫应答,H e r 2单抗H e r c e p -t i n (赫赛汀,一种人源化的p 185胞外区的重组单克隆抗体)用于H e r 2/n e u 过表达乳腺癌取得良好的疗效,使1/4顽固性乳腺癌患者得到挽救和生存期延长[2]。
本文就目前乳腺癌H e r 2基因过表达与乳腺癌治疗方面的相关性研究进展,并结合我国国情进行全面、系统的综述,进而探讨乳腺癌治疗新策略。
1 H e r 2分子的结构、功能及其检测1.1 H e r 2分子的结构H e r 2位于染色体17q 21,编码分子量为185K D 的跨膜糖蛋白,由胞内酪氨酸激酶结构域、跨膜区和胞外结构域(e x -t r a c e l l u l a r d o m a i n ,E C D )三部分组成,是具有蛋白酪氨酸激酶(p r o t e i nt y r o s i n e k i n a c e ,P T K )活性的跨膜蛋白,属于表皮生长因子受体家族的成员[3]。
1.2 H e r 2分子的功能生长因子受体属于原癌基因家族,由H e r 1、H e r 2、H e r 3和H e r 4组成,在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用[4]。
到目前为止,尚未发现能与H e r 2直接结合的配体,与其他受体结合成异二聚体后能发挥信号转导功能,与不含H e r 2的二聚体相比其信号更强[5];另一方面,H e r 2的异二聚体使E G -F R (E p i t h e l i a l g r o w t hf a t o r r e c e p t o r ,表皮生长因子受体)在细胞膜过表达,加速了细胞的增殖,导致肿瘤形成和生长加快[6]。
·182·M O D E R NO N C O L O G Y ,J a n .2010,V O I .18,N O .011.3 H e r2分子的检测目前一般采用免疫组织化学(I m m u n o h i s t o c h e m i s t r y, I H C)检测H e r2受体蛋白过表达,应用荧光原位杂交(f l u o r e s-c e n c e i n s i t uh y b r i d i z a t i o n,F I S H)和显色原位杂交(c h r o m o g e n-i c i ns i t uh y b r i d i z a t i o n,C I S H)法检测H e r2基因扩增的水平。
鉴于多种因素(如标本的固定及保存、抗体或探针的选择、结果的判读、操作者的经验等)均可导致检测结果的偏差,我国大陆知名病理学家根据国内外学术界最新的研究数据讨论后达成共识,并制定《H E R2检测指南》[7]。
该指南旨在使H e r2检测的操作程序和对结果的判读标准化,提高H e r2检测的可重复性和准确性。
2 H e r2与肿瘤发生、发展及转移2.1 H e r2与肿瘤发生及发展H e r2受体胞内区有P T K活性,自身也具有若干酪氨酸残基磷酸化位点。
当生长因子与H e r1、H e r3或H e r4结合后,诱导蛋白膜外区构象改变,与H e r2受体分子形成异二聚体,使细胞膜内侧的P T K活性显著增加,导致受体分子T y r 互相催化发生自身磷酸化。
进而引发瀑布式的连锁反应,信号转导经细胞膜和细胞间质至细胞核,激活基因,促进有丝分裂等,从而诱发肿瘤。
较多的研究发现H e r2原癌基因通过其介导的主要信号通路如R a s-R a f-M e k-M A P K(丝裂原活化蛋白激酶,m i t o g e n-a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s e)通路、P I3K-A k t(磷脂酰肌醇-3-激酶)通路等使细胞增殖周期缩短,恶性表现增强以及抗凋亡[8-9]。
以往认为H e r2是细胞膜表面分子,作为受体酪氨酸激酶发挥着信号转导的生物学功能。
现已发现H e r2分子还可进入细胞核内,并且发现H e r2与环氧合酶C O X-2共表达于肿瘤细胞和肿瘤组织中,而C O X-2与肿瘤的增殖、血管生成、转移能力有着密切的联系。