胰岛素抵抗的治疗
胰岛素抵抗与代谢综合征,胰岛素抵抗与代谢综合征的症状,胰岛素抵抗与代谢综合征治疗【专业知识】
胰岛素抵抗与代谢综合征,胰岛素抵抗与代谢综合征的症状,胰岛素抵抗与代谢综合征治疗【专业知识】疾病简介胰岛素抵抗是大家关注的热点问题之一。
早在20世纪60年代人们便观察到糖耐量受损(IGT)、糖尿病、肥胖、脂代谢紊乱和高血压等常同时出现于同一个体，当时有人称其为繁荣综合征，但在相当长时间内人们并不了解该综合征的各种成分为何先后或同时出现在同一个体或同一家族，因此又称其为X综合征。
直至1988年Reaven首先提出胰岛素抵抗综合征后，人们才将上述多种表现与胰岛素抵抗联系在一起，认为他们发病的共同病理基础为胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗的定义：机体对胰岛素的生理作用的反应性降低或敏感性降低。
狭义的胰岛素抵抗是指组织细胞对胰岛素介导的葡萄糖利用的反应性降低。
产生胰岛素抵抗的主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织。
疾病病因一、发病原因遗传性因素（30%）：导致胰岛素抵抗的病因很多，它包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常，体内存在胰岛素抗体，胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变，葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗绝大多数(90%以上)是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。
环境因素（30%）：除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之继发性胰岛素抵抗如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，这主要与长期运动量不足和饮食能量摄入过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)，长期高血糖，高游离脂肪酸血症。
药物（30%）：某些药物(如糖皮质激素)，某些微量元素缺乏(如铬和钒缺乏)，妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。
二、发病机制肿瘤坏死因子α(TNF-α)增多，TNF-α活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症，近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素(resistin)，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升，其他如瘦素抵抗和脂连素水平的降低或活性减弱也与胰岛素抵抗有关，骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。
胰岛素抵抗的鉴别诊断及治疗方案
胰岛素抵抗的鉴别诊断及治疗方案胰岛素抵抗是一种常见的代谢紊乱疾病，其主要特征是细胞对胰岛素的敏感度下降，导致血糖水平异常升高。
为了准确诊断和治疗胰岛素抵抗，本文将介绍胰岛素抵抗的鉴别诊断方法和治疗方案。
一、胰岛素抵抗的鉴别诊断胰岛素抵抗疾病的鉴别诊断是非常重要的，可以帮助医生确定所采取的治疗方案。
以下是常用的鉴别诊断方法：1. 空腹血糖测定：胰岛素抵抗患者的空腹血糖通常较高，超过正常范围。
此项指标是胰岛素抵抗的重要指标之一。
2. 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：该试验是通过口服葡萄糖后测量血糖水平的变化，以评估机体对葡萄糖的处理能力。
胰岛素抵抗患者在OGTT中的血糖升高幅度较大。
3. 糖化血红蛋白（HbA1c）测定：HbA1c是反映近期血糖控制情况的指标。
胰岛素抵抗患者的HbA1c水平通常明显升高。
4. 胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：HOMA-IR是通过测量空腹血糖和胰岛素水平计算得出的数值，用于评估胰岛素抵抗程度。
高HOMA-IR值表示严重的胰岛素抵抗。
二、胰岛素抵抗的治疗方案针对胰岛素抵抗，有多种治疗方案可供选择。
以下是常用的治疗方案：1.饮食控制：合理的饮食是胰岛素抵抗管理的关键。
降低碳水化合物的摄入量，选择低糖、低脂的食物，增加蔬菜和蛋白质的摄入量，有助于降低血糖水平。
2.运动治疗：适量的有氧运动可以提高细胞对胰岛素的敏感性，增加能量消耗，降低血糖水平。
每周进行至少150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，可以有效改善胰岛素抵抗症状。
3.药物治疗：对于胰岛素抵抗严重且无法通过饮食和运动控制的患者，医生可能会考虑使用口服降糖药物或胰岛素来帮助控制血糖水平。
具体的药物选择和剂量应根据患者的具体情况由医生决定。
4.减重：肥胖是胰岛素抵抗的一个重要诱因，减重可以改善胰岛素抵抗的症状。
通过调整饮食和增加运动来实现减重目标，对胰岛素抵抗的治疗非常关键。
5.针对基础疾病治疗：一些疾病，如多囊卵巢综合征、高血压等，与胰岛素抵抗存在密切关系。
中医对胰岛素抵抗解释
中医对胰岛素抵抗解释中医对胰岛素抵抗的解释一、中医理论基础1. 整体观念在中医看来，人体是一个有机的整体，各个脏腑、经络、气血等相互关联、相互影响。
胰岛素抵抗涉及到糖代谢的异常，从中医整体观念分析，这不是单一因素造成的，而是与全身的气血阴阳失调有关。
例如，脾胃为后天之本，气血生化之源，饮食入胃后，需通过脾胃的运化功能转化为精微物质。
若脾胃功能失调，水谷精微的运化和输布就会出现问题，这可能影响到血糖的代谢，进而与胰岛素抵抗产生关联。
2. 辨证论治中医通过辨证来认识疾病的本质。
对于胰岛素抵抗，可能会根据患者的症状、体征、舌象、脉象等综合信息进行辨证分型。
常见的证型有脾虚湿盛证、肝郁气滞证、痰瘀互结证等。
脾虚湿盛证症状：患者可能表现为形体肥胖，肢体困倦，腹胀纳呆，大便溏薄等。
舌象多为舌体胖大、边有齿痕，苔白腻；脉象濡缓。
从中医角度理解，脾主运化，脾虚则运化水湿功能失常，水湿内停，阻滞气血运行，影响脏腑功能，可能导致机体对胰岛素的敏感性降低。
肝郁气滞证症状：情绪抑郁或烦躁易怒，胸胁胀满，口苦咽干，女性可能出现月经不调等症状。
舌象为舌红苔薄黄，脉象弦。
肝主疏泄，调畅气机。
肝郁气滞则气血运行不畅，肝木克土，影响脾胃的运化功能，进而影响血糖代谢，与胰岛素抵抗相关。
痰瘀互结证症状：身体肥胖，胸闷脘痞，肢体麻木或疼痛，舌紫暗或有瘀斑、瘀点，苔腻，脉象弦滑或涩。
痰浊和瘀血都是病理产物，又可作为致病因素。
痰瘀互结，阻滞经络气血，影响脏腑功能，使机体对胰岛素的反应性降低。
二、病因病机1. 饮食不节过食肥甘厚味，如长期大量摄入高热量、高脂肪、高糖的食物，超出了脾胃的运化能力。
脾胃运化不及，水谷精微不能正常输布，聚湿生痰，阻滞气血运行，导致脏腑功能失调，从而影响胰岛素的正常作用，引发胰岛素抵抗。
2. 情志失调长期的情志不舒，如焦虑、抑郁、愤怒等情绪，可使肝气郁结。
肝气郁结则疏泄失常，一方面影响脾胃的运化功能，另一方面气血运行不畅，瘀血内生，痰瘀互结，进而影响胰岛素的信号传导等过程，产生胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗怎么治疗
胰岛素抵抗怎么治疗
一、胰岛素抵抗怎么治疗1. 饮食治疗是改善胰岛素抵抗2. 纠正脂代谢紊乱3. 个体化选择降血压药物二、胰岛素抵抗的原因1. 细胞因子引起胰岛素抵抗2. 遗传性因素引起胰岛素抵抗三、胰岛素抵抗的症状有哪些1. 对生理浓度的胰岛素的生物反应性无反应 2. 会引发糖尿病病变
胰岛素抵抗怎么治疗1、饮食治疗是改善胰岛素抵抗
摄入食物的种类和量影响胰岛素的效应。
低热卡饮食可提高胰岛素敏感性,对肥胖患者更是如此。
要注意每天摄入的能量有多少,既要保证机体需要的营养又不因摄入过多而使得体重增加。
在肥胖的人群中控制热量的摄入可以减轻体重,从而改善胰岛素敏感性。
饮食中要注意糖、脂肪、蛋白质三大营养素比例适当,应避免过多的进食糖及含糖食物(特别是果糖类),减少进食高脂肪及高胆固醇食物,适量进食高膳食纤维食物,应少食多餐而不是暴饮暴食。
减少食物中的脂肪特别是饱和脂肪(动物来源的脂肪)和反式脂肪酸的摄入(快餐食品、爆米花等常含有此类脂肪酸),对减轻胰岛素抵抗有利。
2、纠正脂代谢紊乱
脂代谢紊乱如高甘油三酯和高游离脂肪酸血症等与胰岛素抵抗密切相关,高甘油三酯血症和高游离脂肪酸血症进一步加重胰岛素抵抗。
应用调脂药物改善脂代谢可以减轻胰岛素抵抗。
噻唑烷二酮衍生物如罗格列酮改善胰岛素抵抗部分与其降低血游离脂肪酸有关。
3、个体化选择降血压药物
许多高血压患者常伴有胰岛素抵抗,利尿剂和β受体阻滞剂可能加重胰岛素抵抗,对糖代谢有不良影响,避免长期大剂量应用。
钙离子拮抗。
从脾论治胰岛素抵抗
化痰祛瘀是治疗IR的根本，IR是脾虚基础上痰瘀不 化的病理结果，脾虚为其本，痰瘀为其标。痰瘀既是IR的 形成原因，又是进一步导致”变证”、”坏证”的关键，故治疗以健脾益气治其本，化痰祛瘀治其标，改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性。临床多采用黄芪、人参、当归、丹参、白术等药物。如现代名医施今墨以黄芪配淮山药，苍术配玄参皆治脾的妙用［4］ 。徐云生［5］ 以健脾益气、祛痰化瘀法为治则，治疗对磺脲类失效的2型糖尿病21例，中药合用磺脲类降糖药综合治疗，显示中药治疗增强了机体对胰岛素的敏感性。朱立群等［6］ 通过对2型糖尿病患者在降糖西药的基础上
2 脾虚是IR的致病之本
现代医学认为，引起IR的原因包括饮食因素、肥胖、运动减少，其形成与痰瘀的形成有共同的原因，即脾虚 ［2］ 。脾的运化障碍影响人体的营养物质的代谢。若脾气虚弱或脾阳不足，不能正常运化水谷，精微则无以生，生化之源因而不足。或脾运化水液功能失常，水液不能布散而停滞体内，可产生湿、痰、饮等病理产物。血化生于脾，又统摄于脾，脾气亏虚，脾乏统摄血运之职，饮食精微不能化生为血，血失统摄则难循经而溢于脉外成瘀，即如《读医随笔》云:“气虚不足以推血，则血必有瘀。”而痰湿阻于血脉，血流不畅，易形成瘀血，日久痰瘀互结，水谷精微更难于输布，反随浊气下流，出现体内营养过剩，如肥胖、血糖升高等。另外，水谷精微不得输布，四肢百骸充养不足，易出现口渴、消瘦等。实际上，胰岛素是体内胰岛β细胞所分泌的正常生理激素，是人体的“血气”，胰岛素抵抗的病理过程即为“化失其正，则脏腑病，津液败，而血气即成痰涎”的形成过程。故胰岛素抵抗的存在，如同脾虚导致痰
瘀的病理过程，其发生导致了糖尿病、高脂血症、动脉硬化、肥胖等代谢综合征的出现。
3 痰瘀是IR发展的病理关键
脾虚是病之本，痰瘀是其病理产物，亦是本病发展的必然趋势。如肥胖多责之于脾虚，为膏脂聚积于体内之痰湿而致，主要与饮食不节，嗜食肥甘厚味，损伤脾胃有关。现代医学认为，高脂肪饮食使饱和脂肪吸收过多，营养过剩，全身代谢失调，从而降低胰岛素的敏感性。肥胖又是2型糖尿病的危险因素，如《素问·奇病论》曰:“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”说明肥甘厚味，滋生痰湿，日久化热发为消渴。“二阳结，谓之消。二阳之病发心脾……”张锡纯也曾提出糖尿病是由于“元气不升，大气下陷，脾不散精”所致。2型糖尿病以低体重出生者、中年肥胖者多见。低体重出生患者，先天脾肾不足，体力劳动少于脑力劳动，加之饮食不节，过食肥甘厚味，伤及脾，脾气亏虚，津液不得运化，精微不得输布，出现口渴、肥胖、消瘦、乏力等糖尿病症状。痰乃津液之变，瘀乃血液凝滞，津血同源，痰瘀互渗，与体内不能输布的精微互结，形成脂浊，注于血脉致血脂升高。“高血脂为血中之痰瘀”，而临床所见，高脂血症确实多发生于饮食不节和肥胖患者，并发现脾虚痰凝证和痰瘀阻络证患者的血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的值增高，而高密度脂蛋白的值减低［3］ 。高脂血症进一步发展，不但加重脾虚，还使痰瘀互结更甚，血气运行更加不畅，导致“久病入络”，逐渐演变为心脑血管疾病，如冠心病、心绞痛、中风等，这与现代医学认为的高脂血症可引起内皮损伤，引起血小板粘附，刺激中膜平滑细胞增生，形成动脉斑块相一致。IR的存在，使糖耐量减低，体内脂蛋白增高，促进血栓形成，抑制血栓溶解作用，也成为冠心病的独立危险因素。
胰岛素抵抗如何治疗
胰岛素抵抗如何治疗
一、胰岛素抵抗如何治疗二、胰岛素抵抗的检查三、胰岛素抵抗的饮食
胰岛素抵抗如何治疗1、饮食治疗是改善胰岛素敏感性的基本方法。
摄入食物的种类和量影响胰岛素的效应。
低热卡饮食可提高胰岛素敏感性,对肥胖患者更是如此。
要注意每天摄入的能量有多少,既要保证机体需要的营养又不因摄入过多而使得体重增加。
在肥胖的人群中控制热量的摄入可以减轻体重,从而改善胰岛素敏感性。
2、运动治疗的中药性
在一般情况下,空腹胰岛素水平与胰岛素抵抗成正相关关系。
研究发现,运动可以将降低胰岛素水平。
提示运动可改善胰岛素的作用。
运动不仅使能量消耗增加,同时使机体细胞利用葡萄糖的效率提高,减少体内脂肪含量,增加机体肌肉组织含量,促进有氧代谢,但这些作用在停止锻炼数天后消失,故应坚持锻炼。
3、药物治疗的作用
研究表明,许多药物具有改善胰岛素敏感性的作用,使得胰岛素得以“复活”而充分发挥作用,改善机体血糖水平。
目前常用的改善胰岛素敏感性的药物主要有双胍类药物及噻唑烷二酮类制剂。
4、胰岛素抵抗有三种形式
4.1单纯曲线右移,表示胰岛素的效应器官对胰岛素敏感性减低,需要增加胰岛素的剂量才能达到最大反应。
4.2单纯曲线高度降低,增加胰岛素的剂量也不能达到最大的反应高度,这提示靶器官对胰岛素的反应性降低。
胰岛素抵抗的临床诊断与治疗
１ 改变生活方式 ，控制饮食 ，加强运动 ，减重 减重和合理运动是最有效 、最 安全的提高胰 岛素敏
感性 的方法 。减重要做 到持 之以恒 ，循序渐进 ，避免暴
经 、阴蒂及 阴唇肥 大 、多囊卵巢等 ， 目前 尚缺乏 明确有
效的治疗方法 。
减暴 增 。虽然体重和胰 岛素 抵抗程 度不成正 比，但对于
减弱 ；在肌 肉细胞 内，胰 岛素抵 抗降低其葡萄糖 的吸收
与利用 ；而在肝 脏细胞 内 ，胰 岛素抵抗 会影响肝糖原 的 生成和糖异生的抑制作用 。 目前 认 为 ，胰 岛 素抵 抗 引起 高胰 岛 素血 症 和高 血 糖 ，是 导致 代谢综 合征 、痛风 、２ 型糖 尿病 、非酒精 性
是两 者共 同作用 所致 。而胰 岛素抵抗 是２ 型糖尿病 发病
的 主 要 原 因之 一 。
胰 岛素 抵 抗 除 了引起 糖 代谢 异 常 ，还 会导 致 其他
的代谢异 常 ，如高脂血症 、非酒精性脂 肪肝 、肥胖和器 官功 能异 常 。胰岛素抵抗 时脏器及细胞对 正常浓度 的胰 岛素反应 不足 ，从而 影响人体的血糖血脂 代谢 ，例如 ： 在脂肪细 胞 内，胰 岛素抵 抗会导致其储存 的甘油三酯水
抵抗 的程度 。
生高胰 岛素血症 ）以维持 血糖的稳定 。当胰 岛功能 的代 偿 能力下降或丧 失 ，或者在胰 岛素抵 抗进一步加重 的情
况下 ，会导致糖代谢异常 ，甚至发生糖尿病 。
糖尿 病发生的 主要 原 因是胰 岛细胞 分泌胰 岛素 的功 能缺 陷或丧失 ，或者 是胰岛素作用效率 异常 ，也有可 能
Ｄｉ ａ ｇｎｏ ｓ ｉ ｓ ａ ｎｄ Ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎｔ ｏ ｆＩ ｎｓ ｕ ｌ ｉ ｎ Ｒｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎｃ ｅ
胰岛素治疗中的胰岛素抵抗-PPT
胰岛素治疗反应
内源性或外源性胰岛素得敏感性和反应性降低
实验室检查
20
临床评估
有 T2DM、HBP或者心梗得家族史 2分
WHR>0、85 1分
BP>140/90 1分
TG>1、9
1分
尿酸 >386、8
1分
脂肪肝
1分
≥ 3分可能有抵抗 ≥ 3分+IGT、T2DM或者FING≥ 15ui/ml 肯定有抵抗
胰岛素抵抗得诊断标准:
1999年WHO提出:由高胰岛素正葡萄糖钳夹技术测定得个体葡萄糖利用 率低于所处背景人群得下1/4位点,可诊断为胰岛素抵抗
原理
血胰岛素浓度在50μU/ml以上时能抑制90%得肝脏内源性葡萄糖生成 此时血糖维持正常水平主要依赖输入得外源性葡萄糖 所输外源性葡萄糖得量等于机体在胰岛素作用下所处理得葡萄糖 根据输入葡萄糖得量和血胰岛素比值,可以间接了解机体对胰岛素得敏感
胰岛素治疗中的胰岛素抵抗
胰岛素治疗中得胰岛素抵抗
2
目录
1
胰岛素抵抗的定义与内涵
2
胰岛素抵抗的临床评估
3
胰岛素抵抗与糖尿病治疗
43 胰岛素治疗中的胰岛素抵抗
3
胰岛素抵抗得定义
胰岛素抵抗就是指
胰岛素得外周靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或外 源性胰岛素得敏感性和反应性降低,导致生理剂量得胰岛素产生低于 正常得生理效应。
胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器, 其中之一就是代谢信号通路。另一个通路就是生长信号通路。
在肥胖和2型糖尿病患者得靶组织,如肌肉和血管内皮细胞,代谢信号 通路明显受损,但生长信号通路途径保持完好,甚至加强,这种现象就 就是近年有些学者提出得“选择性”胰岛素抵抗。
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6
TRG用于临床后，对T2DM有效，可降血糖，用量较 用于临床后， 有效， 用于临床后 有效 可降血糖， 大时可降血脂。 大时可降血脂。 观察到此药可损肝， 观察到此药可损肝，在批准上市前安慰剂对照临床试 验中，较安慰剂组伴有更多的转氨酶升高病例以及罕 验中， 见的可逆性黄疸患者。 见的可逆性黄疸患者。 上市后的临床监测中，少数患者发生肝功衰竭， 上市后的临床监测中，少数患者发生肝功衰竭，有作 肝移植幸存及死亡的报道。 肝移植幸存及死亡的报道。 继欧洲停用TRG后，美国也于 月停用， 继欧洲停用 后 美国也于2000年3月停用，由于 年 月停用 此药可引起严重肝毒性， 此药可引起严重肝毒性，而且经临床试验目前已有作 用更强、肝毒性低的RSG及PIO。 用更强、肝毒性低的 及 。 在此以后，用于临床者主要为罗格列酮（ 在此以后，用于临床者主要为罗格列酮（RSG）及 ） 吡格列酮（ 吡格列酮（PIO）。 ）。
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以上结果提示经RSG治疗后，Ins敏感性提高，B细胞 分泌Ins的负担减轻，功能障碍(释放未成熟的前体物) 亦好转 呈高度IR的动物DM模型：雌性C57b1 / ksJ db / db小 鼠，在饲料中加入RSG后、1周、4周血糖降低，4周 时血浆及胰腺中Ins皆较对照DM小鼠为低，证实RSG 明显改善IR，使高血糖下降，并提示药物对胰岛B细 胞有保护作用
胰岛素抵抗的治疗
大连医科大学附属第一医院 内分泌科 杜建玲
1
胰岛素抵抗概述
胰岛素抵抗（ 胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是一种病理生理状态 ， ） 指Ins对其靶组织生物效应的敏感性降低 对其靶组织生物效应的敏感性降低 (正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态 正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态) 正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态 外周肌肉组织对Glu的摄取、利用降低，脂解作用增强 的摄取、利用降低， 外周肌肉组织对 的摄取 产生及输出增加， 肝Glu产生及输出增加，在糖负荷时对 产生及输出增加 在糖负荷时对Glu的摄取减少 的摄取减少
12
TZDs增强外周组织对Glu的转运
TZDs提高Glu转运子-4 (GLUT-4)的含量及活性 可为TZDs的直接作用，或代谢改善的结果
TZD改善胰岛B细胞功能
于T2DM病人，使血Ins、CP、Pro-Ins下降 于Zucker肥胖DM鼠，可增加胰岛面积、B细胞数量和 Ins含量，而二甲双胍无此作用
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(一)改善糖代谢
600余例用RSG患者随访至2年，170余例随访至2.5 年，FBG仍维持原状而未回升 按UKPDS经验，SU类(格列本脲、氯磺丙脲)及二甲 双胍治疗第一年FBG下降最显著，第2年起即逐步回 升，于第6年回复到治前水平，RSG降FBG疗效可维 持至2－2.5年，提示TZD类的抗DM作用可能较为持 久 对于肥胖的及不肥胖的T2DM患者，TZD皆有效，对 于老年患者也适用
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3、稳态模型评价法(HOMA) 根据RSG治疗前后(26周)FBG及Ins测定，按HOMA 计算: IR: (空腹Ins(mU/ml)×FBG(mmol/L) / 22.5)及 B细胞功能BCF: (空腹Ins(mU / ml)×20 / FBG(mmol/L)-3.5) 结果IR及B细胞功能皆有显著改善 此种效果在联合应用二甲双胍或SU时也可显示出来
9
PPARγ激活后调控特定基因的表达
共激活因子 SRC-1, CBP等
共抑制因子 SMAR, NcoR等
TZD
retinoic
PPARγ
RXR
AGGTCA X AGGTCA
LPL, PEPCK, aP2PI3K, GLUT-4
PPRE (DR-1)
被调控的基因(coding sequence)
10
3
治疗IR的重要意义
预防、治疗T2DM 预防、治疗T2DM 预防、 预防、治疗代谢综合征 改善糖、 改善糖、脂代谢 改善胰岛B 改善胰岛B细胞功能 减少心血管并发症的发生率及病死率
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IR治疗的原则和方法
基础治疗：改良生活方式， 基础治疗：改良生活方式， 健康合理饮食、降低超常的体重， 健康合理饮食、降低超常的体重， 适于身体情况的持久体育锻炼。 适于身体情况的持久体育锻炼。 药物治疗： 药物治疗： PPARr激活剂----格列酮类：罗格列酮、 PPARr激活剂----格列酮类：罗格列酮、匹格列酮 激活剂----格列酮类 主要改善外周胰岛素抵抗。 主要改善外周胰岛素抵抗。 双胍类：二甲双胍，主要降低肝糖输出。 双胍类：二甲双胍，主要降低肝糖输出。 )。 血管紧张素转化酶抑制剂 ( ACEI )。
2
IR 的临床意义
IR贯穿于2型糖尿病(T2DM)全过程，由单纯IR IR贯穿于2型糖尿病(T2DM)全过程，由单纯IR → IGT → 贯穿于 (T2DM)全过程 T2DM早期、 T2DM早期、后期 早期 IR存在于众多心血管代谢疾病，这些疾病集结于一身， IR存在于众多心血管代谢疾病，这些疾病集结于一身，称为 存在于众多心血管代谢疾病 IR综合征(X 综合征、代谢综合征) IR综合征(X 综合征、代谢综合征) 综合征 IR还见于多种生理状态及疾病 IR还见于多种生理状态及疾病 妊娠、 妊娠、多囊卵巢综合征 单基因病如Ins受体基因突变 单基因病如Ins受体基因突变 Ins 一些内分泌病，如肢端肥大症、 一些内分泌病，如肢端肥大症、库欣综合征 一些遗传综合征
TZDs加强Ins信号转导
增加脂肪细胞、肝细胞中Ins受体的表达 增加脂肪细胞、肝细胞中Ins受体的表达 Ins 阻止高血糖对受体酪氨酸激酶的抑制作用，促进Ins 阻止高血糖对受体酪氨酸激酶的抑制作用，促进Ins 受体底物- (IRS-1)的磷酸化 受体底物-1 (IRS-1)的磷酸化 增加人成熟脂肪细胞中磷脂酰肌醇PI增加人成熟脂肪细胞中磷脂酰肌醇-3激酶 (PI-3 K) 的调节亚基( 9I-3K)的表达 的调节亚基(p 85 α 9I-3K)的表达 加强Cb1相关蛋白(CAP)基因的表达 加强Cb1相关蛋白(CAP)基因的表达 Cb1相关蛋白 CAP为一既能与cCb1，又能与Ins 为一既能与cCb1 Ins受体相互作用的信号 CAP为一既能与cCb1，又能与Ins受体相互作用的信号 蛋白，参与Ins刺激的cCb1(一种原癌基因产物) Ins刺激的cCb1(一种原癌基因产物 蛋白，参与Ins刺激的cCb1(一种原癌基因产物)的酪 氨酸磷酸化， Ins信号转导中发挥重要作用 氨酸磷酸化，在Ins信号转导中发挥重要作用 CAP为第一个被证实的参加Ins信号转导的PPARr敏感 CAP为第一个被证实的参加Ins信号转导的PPARr敏感 为第一个被证实的参加Ins信号转导的PPARr 基因
7
格列酮类的作用机制
格列酮类的作用靶点为： 格列酮类的作用靶点为：过氧化物酶增殖体激活物受 过氧化物酶体增殖活化受体， 体(过氧化物酶体增殖活化受体，PPARs) PPARs属激素核受体超家族成员， PPARs属激素核受体超家族成员，是由配体激活的核 属激素核受体超家族成员 转录因子 PPARγ三种亚型 有PPARα、PPARβ、PPARγ三种亚型 PPARα、 格列酮类的靶点为PPARr 格列酮类的靶点为PPARr 不同TZD与PPARr的亲和力不同，形成的TZD-PPARr复 不同TZD与PPARr的亲和力不同，形成的TZD-PPARr复 TZD 的亲和力不同 TZD 合体的空间构型亦有差异， 合体的空间构型亦有差异，其调控的靶基因亦不完全 相同
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TZDs调控脂肪细胞所产生的激素、细胞因子
下调瘦素(Leptin)的表达。瘦素作用： 脂肪细胞：刺激脂肪分解 胰岛B细胞：抑制Ins表达和分泌 影响Ins信号转导，参与IR的形成 下调TNFα表达。TNF α作用： 直接干扰Ins早期信号转导 抑制脂肪合成，增加脂肪分解 抑制GLUT-4的表达 增加PAI-1的分泌 减少PAI-1的分泌 PAI-1升高为IR的特征之一 PAI-1增加患心血管疾病的危险性
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(二)减轻IR，改善B细胞功能
1、Glu--Ins钳夹试验 于T2DM患者用RSG(14例，每日8 mg)及安慰剂(17 例)治疗前后所作Glu钳夹试验的结果显示，RSG组治 疗后Ins敏感性提高了78 %，而安慰剂组不变 另一项PIO 45 mg /日13例，4个月后肝Glu产生率降 低( p < 0.05)，总Glu处置率提高(p < 0.01)，而安慰 剂组(6例)皆无显著变化 以上结果说明TZDs治疗后Ins对外周组织及肝的敏感 性皆提高
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格列酮类的临床效果
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(一)改善糖代谢
RSG每日4 mg或8 mg，1次服或分2次服，PIO每日15～45 mg，1次服，可明显改善T2DM患者FBG、PBG及HbA1c 大剂量效果较小剂量更显著，FBG及HbA1c愈高者，治疗后改 善程度愈明显，HbA1c平均下降约1.5 % TZD的抗DM作用较传统SU类持久，一项RSG(每日8 mg)与格 列本脲(GB)(按需调整剂量)对比研究中，GB组FBG下降较 RSG组迅速，前者于8周、后者于16周达最佳效果，二组下降 程度相仿，但GB组于38周、52周时FBG逐渐回升，而RSG组 效果一直维持，至52周时，RSG组FBG低于GB组
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噻唑烷二酮类(格列酮类)
提高Ins敏感性，可用来治疗T DM的药物 提高Ins敏感性，可用来治疗T2DM的药物 Ins敏感性 于DM动物模型可减轻IR、改善糖代谢 DM动物模型可减轻IR、 动物模型可减轻IR 由于TZDs(他腙类药物)于实验动物可引起一些不良反应， 由于TZDs(他腙类药物)于实验动物可引起一些不良反应， TZDs(他腙类药物 故合成过多种TZD衍生物以期提高疗效、 故合成过多种TZD衍生物以期提高疗效、减轻副反应 TZD衍生物以期提高疗效 经过多年的临床前实验研究， 经过多年的临床前实验研究，最早进行临床开发研究者为曲 格列酮(Troglitazone, TRG)， 格列酮 (Troglitazone, TRG) ， 随后用于临床者为罗格列酮 RSG)、吡格列酮(Pioglitazone, (Rosiglitazone, RSG)、吡格列酮(Pioglitazone, PIO)