有机阴离子转运多肽的性质、表达及功能研究进展

•96 •实用临床医学 2017 年第 18 卷第 5 期 P m c如Me沿dw e，2017,Vol 18,No 5有机阴离子转运多肽的性质、表达及功能研究进展杨宇秀，刘建明(江西医学高等专科学校药学系，江西上饶334000)摘要：有机阴离子转运多肽（〇八TPs)是一类跨膜转运蛋白，介导着众多钠离子非依赖的物质跨膜转运。

OATPs 具有12个跨膜片段，拥有许多保守的结构区域。

这些结构对其功能具有重要调控作用。

OATP s「泛分布在人体 的各类组织细胞及肿瘤细胞，其表达量各不同，且对人体的生理活动及癌细胞发生与发展有着重要影响。

因此，OATPs的功能与性质的研究对疾病的预防、治疗和诊断可能具有巨大的推动作用。

本文将OATPs在正常细胞及 肿瘤细胞中的性质、表达及功能做一综述。

关键词：有机阴离子转运多肽；性质；表达；功能中图分类号：R962 文献标志码：A 文章编号：1009 — 8194(2017)05 — 0096 — 03DOI； 10. 13764/ki.l c s y.2017. 05. 038Research Progress in Nature,Expression and Function ofOrganic Anion Transporting PolypeptidesYANG Yu-xiu,LIU Jian-ming^D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y^ J i a n g x i M e d i c a l C o lle g e 9 S h a n g r a o334000 ? C/izna)ABSTRACT：Organic anion tran s p o r t i n g polypeptides(O A T P s)a r e transmembrane proteins, which f a c i l i t a t e Na+-independent transmembrane transport.OATPs c o n t a i n 12 transmembrane domains and many conserved s t r u c t u r a l domains.These s t r u c t u r e s a r e very important f o r regula­t i n g th e function.OATPs widely and d i f f e r e n t i a l l y express i n normal t i s s u e s and tumor c e l l s,a n d have important e f f e c t s on p h y s i o l o g i c a l a c t i v i t y and ca n c e r development.Therefore,res e a r c h e s on t h e f u n c t i o n and nature o f OATPs may promote t h e prevention,treatment and d i a g n o s i s o f d i s e a­s e s.This paper reviews t h e nature,expression and f u n c t i o n o f OATPs i n normal and tumor c e l l s.KEY WORDS：org a n i c anion tra n s p o r t i n g polypeptides；nature；expression；f u n c t i o n有机阴离子转运多肽（OATPs)属于溶质载体家 族中的重要一员，是人和动物体内重要的跨膜转运 体。

它介导着多种内源性及外源性的底物转运，且对 药物的吸收、分布、排泄过程也有着重要的作用[1]。

在人类的基因组中，编码O A T P s的基因被称为SL-C O基因。

根据基因编码的氨基酸序列的相似性可将 其分为6个亚家族，分别为O A T P1COATP1A2、O A T P1B1)；OATP2 (OATP2Al,OATP2B1)；OATP3 (O A T P3A1 )；O A T P4 (O A T P4A1, O A T P4C1 )；OATP5(OATP5Al);OATP6 (OATP6 A1)。

OATPs 在人体中分布在胃肠道、肝脏、肾脏、心脏、肺及大脑 等正常的组织细胞中。

有些亚型的O A T P s是广泛表达，有些亚型却是选择性的表达在某一种组织细 胞中。

在多种肿瘤细胞中，O A T P s呈上调或下调性 表达，这种现象可能预示肿瘤的形成与O A T P s有 关[2]。

众多底物可与O A T P s结合，包括内源性的 胆盐、胆红素、葡萄糖醛酸苷类、甲状腺激素、类固醇 结合物等；以及外源性的药物及毒物等[3]。

本文将 根据O A T P s的最新研究进展，介绍O A T P s的结构 性质、表达及功能作用。

1 O A T P s的结构性质O A T P s由643-722个氨基酸构成。

其结构预 测有12个跨膜片段，可形成6个胞外环和5个胞内收稿日期：2016-12-02基金项目：江西省教育厅科技计划重点项目（GJJ151335)作者简介：杨宇秀（1988—），女，硕士，助教，主要从事离子通道的功能研究。

通信作者：刘建明，副教授，E-mail:liu jianming390@163. com 。

实用临床医学2017 年第18 卷第5 期iVacrtca;CHnZca; Medidne,2017, Vol 18,No 5•97 •环，且C端和N端都位于细胞内[4]。

O A T P s存在 许多保守区域，这些保守结构对其分布及功能非常 重要。

细胞外的第五个大环，位于第9和第10个跨 膜片段之间，存在许多保守的半胱氨酸，形状类似于 D N A与蛋白质结合的“锌指”结构[5]。

这个结构是 蛋白质与蛋白质的相互作用多发区域。

这对其跨膜 转运功能非常重要，且通过S-H结合使其可表达在 膜表面也有重要的影响[6]。

O A P T s的P D Z区域是大量蛋白的结合区，其 可与目标蛋白的C端结合，也可与内源肽结合，还 可与脂质结合[7]。

已有报道[8]称，P D Z可增强或稳 定转运蛋白或通过直接的相互作用调节它们的功能 而影响药物的转运，对O A T P s的表达位置的锚定 也有作用。

在O A T P1B3和O A T P2B1结构上，6个N端和6个C端位于中心孔道周围，形成一个带 正电荷的区域，可促进阴离子物质的结合及转运[4]。

位于O A T P1B1和O A T P1B3的第10跨膜片段上 存在一些氨基酸，这些氨基酸可与底物相识别，且对 底物的跨膜转运时的易位很重要&M]。

2 O A T P s的分布及其功能2. 1OATP1A2O A T P1A2在大脑中的表达最高，其次是肾脏、肝、血管、血管。

在肿瘤细胞中，它的表达量会发生 改变。

例如，在结肠癌细胞中其表达量降低，而在乳 腺癌细胞中表达量则增加[11]。

它可调节转运多种 内源性的底物，包括胆汁酸、甲状腺激素、类固醇及 其n相结合物、环状及链状多肽等；也可调节转运许 多外源性的药物，如红霉素、非索非那定、左氧氟沙 星、加替沙星、环丙沙星、普伐他汀、匹伐他汀、罗舒 伐他汀、甲氨蝶呤、罗库溴铵、沙奎那韦、伊马替 尼[12]。

有报道[13_14]称，一些果汁可抑制O A T P1A2对底物的摄取，如柚子汁可抑制O A T P1A2依赖的 非索非那定的摄取。

除此以外，利福平、沙奎那韦、洛伐他汀、维拉帕米、地塞米松、纳洛酮同样可抑制 O A T P1A2对底物的摄取。

2.2 OATP1B1O A T P1B1于1999年被3个不同的实验室同 时克隆出来[1M7]。

它表达于肝细胞的底外侧膜，被 认为是肝脏的特殊转运体，调节底物由血人肝；在肝 癌细胞中的表达下调，这可能与肝癌细胞的去分化 有关[2]。

其底物具有特异性，可转运的内源性底物 包括胆红素、雌二醇、白三烯等；外源性药物有阿托 伐他汀、西立伐他汀、罗舒伐他汀、氟伐他汀、匹伐他 汀、普伐他汀、青霉素、波生坦、依那普利、非索非那 定、甲氨蝶呤、奥美沙坦、利福平、缬沙坦、伊立替康、瑞格列奈、辛伐他汀酸、西罗莫司、沙奎那韦、头孢托 仑、头孢哌酮、头孢哇林及托拉塞米等[12-14a8]。

它可 影响这些药物在肝脏中的清除，从而改变药物的代 谢动力学[12’19];还可介导药物的相互作用，例如免 疫抑制剂环孢素是O A T P1B1的抑制剂，可增加瑞 格列奈的血药浓度，增加其降血糖作用[2°]。

当罗格 列酮在低浓度时，可抑制O A T P1B1对托伐他汀的 摄取，但却促进O A T P1B1对普伐他汀的摄取[21]。

O A T P1B1的遗传多态性与转运体的功能损坏有 关，且可改变其亚细胞的位置[4]。

2.3OATP1B3O A T P1B3 i f O A T P1B1 ^相似。

这类O A T P主要分布在肝脏的静脉血管周 围，在肝癌细胞中，O A T P1B3的表达量比正常肝细 胞少[22]。

O A T P1B3与O A T P1B1相似，可调节胆 汁酸、类花生酸类、多肽及一些药物的转运，包括抗 肿瘤药物甲氨喋呤[23]，除此以外，O A T P1B3还是强 心苷类药物地高辛，抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇以及 胃肠肽胆囊收缩素的唯一转运体[13]。

有研究[24]表 明，若在结肠癌细胞中过表达O A T P1B3,可显著提 高结肠癌细胞的生存率。

在前列腺癌细胞中O A T P1B3的表达增多，其突变可减少激素的转运，抑制雄激素非依赖的前列腺癌的发展[3]。

2.4OATP2A1O A T P2A1分布广泛，在大脑、结肠、心脏、肝 脏、肾脏、卵巢、肺、胰脏、前列腺、骨骼肌、脾脏、小肠 等都有表达[2]。

在肾脏肿瘤细胞、乳腺癌细胞中表 达很高，在肝癌、胆管细胞癌中也有表达[25]。

它是 前列腺素的特殊转运体，通过作用于前列腺素的失 活及重吸收过程，从而影响前列腺素的含量[3]。

在 肾脏，前列腺素E2(P G E2)可引起肾脏钠离子和水 的分泌，因此，O A T P2A1可通过影响前列腺素(P G)信号，调节体内的水平衡。

饮食中的食盐的摄 人，可诱导肾脏集合管的O A T P2A1的基因转录，从而影响肾脏钠离子平衡[26]。