caspase 8及其研究进展

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Caspase在水产动物中的研究进展

Caspase在水产动物中的研究进展作者：国超曾繁爽杨旭吴洋磊杨祯来源：《河北渔业》2021年第11期摘要：综述了caspase种类、分类和caspase家族在机体发育、炎症和调节细胞凋亡等方面发挥的重要作用。

总结了不同种类的caspase在鱼类、贝类、甲壳类和棘皮类中的免疫应答、作用机制以及炎症中的阶段性研究进展，并归纳了caspase抑制剂在水产动物中的应用。

关键词：caspase; caspase抑制剂;水产动物Caspase是一类进化保守，具有相似氨基酸序列、结构和特异性底物的蛋白酶家族[1]。

由于caspase具有半胱氨酸蛋白酶活性——其活性位点的半胱氨酸残基仅在天冬氨酸残基之后才会亲核攻击和切割目标蛋白，因此caspase被称为具有天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶，又称为半胱天冬酶[2]。

目前已鉴定出14种半胱天冬酶，分别命名为caspase-1—caspase-14，它们都具有一些共同的特性：（1）均为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶;（2）都有一个保守的五肽活性位点QACXG（X可以是R、Q或D）;（3）前体都是称为前蛋白酶的酵素[3]。

根据半胱天冬酶在氨基酸序列上的同源性，将半胱天冬酶分为三个亚类，第一类是被称为细胞凋亡活化剂的启动caspase，包括caspase-2、caspase-8、caspase-9、caspase-10;第二类是被称为细胞凋亡效应剂的效应caspase，包括caspase-3、caspase-6和caspase-7;第三类是发挥炎症介质作用的caspse，例如caspase-1、caspase-4、caspase-5等[4]。

一般情况下，半胱天冬酶家族可通过两条途径被激活：一是凋亡信号诱导的凋亡受体介导途径;另一种是应激诱导的线粒体介导途径（caspase-9依赖途径）。

一旦凋亡途径被激活，它们就会产生连锁反应，凋亡激活因子caspase-2、caspase-8等将激活其下游凋亡效应因子caspase-3、caspase-6和caspase-7。

帕金森病大鼠Caspase-8及TH蛋白表达的相关性实验研究

一
８蛋白表达增加呈正相关。结论６一ＯＡ能诱发大鼠黑质细胞凋亡，ａｐｓ８蛋白表达是帕金森病动物模型 ’ ＨＤＣｓａｅ一
关键词：羟基多巴胺；６一帕金森病；鼠；ａｐｓ一；Ｈ大Ｃｓａｅ８Ｔ
发病机制的重要启动因素。
中图分类号：３８２文献标识码：文章编号：０４１（０７０－９－Ｒ３．Ａ１０１５２０）８０６０５４
Ａｓａｔ：ｂｃｉ：ｏｉｅｔａｅｒａｏｓｉｂｔｅｎｔｅｅｐｅｓｎｏａｐｓ一ｒｔｎａｄＰｒｉｓｎｉｂｔｃＯｊｔｅＴｖｓｇｔｔｌｉｈｅｗｅｘｒｉｆｓａｅ８ｐｏｉｎａｋｎｏ￣ｄｓｒｅｖｎｉｅｈｅｔｎｐｈｓｏＣｅ —
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ＪＯＵＲＮＡＬＳＯＦＴＡ１ＨＡＮＭＥＤＩＣＡＬＣＯＬＥＧＥＶ０．８Ｎ．２＿Ｌ１２ｏ８００７
帕金森病大鼠Ｃｓａｅ一ａｐｓ８及ＴＨ蛋白表达的相关性实验研究
ｒｈｓｂｔｔｉａｏｍｄｒｉ．ｖｒｅｋａｅｏｅａｏ，ｉｌｅｒｔｎｎｉ３ｉｕｓｅｅｏｓｒｅｔｊｃｉｔｕｓｎｉｎｇｆｉｂａＥｅｗｅｔｐｒｉｃｃｅｔｓｌｎ０ｍｎｔｒｂｅｖｄａｅｉｅ－ｇａａｒｎｙｆｒｔｎｒｓｈａｅｗｆｒｎ
ｅｓＰａｅ（Ｄ）ｉｒｔｏｅ．ＭｔｏｓＳｘｅｔａｐａｕｎａｍｄｌｓｅｈ：ｉｙｈａｈｍｌＳｒｇｅ—Ｄｗｅｔｗｒｄｖｅｔｔｏｇｏｐ．Ｆｒｏｐｏｄｔｌｙｅａｌｒｓｅｅｉｄｄｉｏｗｒｕｓｉｔｕｆｙａｉｎｓｇｒ

caspase-8在肥胖患者乳腺癌组织中的表达及意义

山东医药２１０２年第５第１期２卷
ｃｓａｅ８在肥胖患者乳腺癌组织中的ａｐｓ一表达及意义
韩莹莹郭跃伟高建芝王永玲，绍山胡金星，，，李，
（１新乡医学院，南新乡４３０；河５０３２新乡医学院第三附属医院）
于级联反应的效应酶，过激活核酸内切酶导致细通
例，阳性３２例，阳性率８．％。肥胖组阴性１６５５例，阳性３０例，阳性率６．％。两组阳性率比较有统６７
计学差异（００）Ｐ＜．５。
胞凋亡。ｃｓａｅ８表达降低或基因突变与多种肿ａｐｓ．
平均５１岁。其中体质量指数 ≥２ｇＩ４５ｋ／ｎ５例（肥
胖组）体质量正常３，７例（照组）对。术前均未行任何治疗，术后均经病理检查证实。
１２方法．
１２１检测方法采用免疫组化方法检Ｎｇ腺癌．．Ｌ组织中ｃｓａｅ８蛋白的表达，试剂盒说明书操ａｐｓ．按
ｃｓａｅ８表达的变化，ａｐｓ．探讨ｃｓａｅ８表达与肥胖乳ａｐｓ一腺癌患者的临床特征及预后的相关性。
１资料与方法
１１临床资料．
选择２００５年７月～０７年７月在２０
新乡医学院第一和第三附属医院住院的接受手术治疗的乳腺癌患者８２例。均为女性，龄４６年２— ９岁、

细胞色素C、caspase-8及caspase-9在肝癌中的表达及意义

达，两组比较Ｐ＞．５差异无统计学意义。肝癌组ｃｓａｅ８及ｃｓａｅ００，ａｐｓ－ａｐｓ－９阳性表达与性别、龄、年肿瘤大小等因素无关。肝癌组ＣｔｙＣ阳性率与性别、年龄、肿瘤大小、组织学类型及远处转移等因素无关；随着分化程度的升高，但阳性表达率也逐渐升高，、高中和低分化者阳性率分别为１０（／）０％７７、
９．８３／４和２％（／）高、１１％（１３）５１４，中分化者之间差异无统计学意义；高、但中分化与低分化者相比，均Ｐ＜．１差异有统计学意义。结论００，肝癌组织中凋亡基因Ｃｔｃｓａｅ、ａｐｓ－ｙＣ、ａｐｓ－ｃｓａｅ９的高表达表８
・
短篇论著
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细胞色素Ｃｃｓａｅ８及ｃｓａｅ９在肝癌中的表达及意义、ａｐｓ．ａｐｓ一
陈昊张春芳张昶王红霞赵文海陈乃玲
【摘要】目的
观察细胞色素ｃＣｔ）（ｙｃ及凋亡相关因子ｃｐｓ一ｃｐｓ－在原发性肝癌中ａａｅｓ８和ａａ９ｓｅ
白酶９细胞凋亡；
原发性肝癌是严重威胁人类健康的主要疾病，占世界常见恶性肿瘤的第六位，细胞增殖与死亡的失衡在肝癌发生发展中起着重要作用。细胞的死亡方式有两种，即坏死和程序性死亡（凋亡）。细胞凋亡的发生受多种因子的调控，通过促进或抑制凋亡因子的表达可影响凋亡反应的强弱，为研究肿瘤基因及靶向治疗开辟了广阔的前景，因此成为医学界研究热点。目前认为细胞凋亡主要有外源性和内源性两条通路。内源性通路中，线粒体在ｂｌｃ－２家族成员ＢｘＢｋ等因子的协调作用下释放细ａ、ａ胞色素ｃ（ｙｃｒｍ，ｙＣ）ｃｔｈｏｅＣＣｔ是关键环节。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（ｙｔｎｌｓａｔｃ —ｒｔａｅｃｓａｅ，ｏｃｓｉｙａｐｒｃａｉｐｏｃｓ，ａｐｓ）是细胞凋亡过ｅｉｄ程中的重要角色。ｃｓａｅ８和ｃｓａｅａｐｓ－ａｐｓ－９分别是线粒体上游和下游的代表性凋亡因子，凋亡过程有重要调控效应作用，讨对探

Fas和caspase-8信号通路在外周听觉系统老化中的作用和机制研究

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听力学及言语疾病杂志２００８年第１６卷第４期
３３１
・
实验研究・
Ｆｓｃａ８信号通路在外周听觉系统ａ和ａｐｓ－ｓｅ老化中的作用和机制研究△
罗凌惠龚树生
ｓｏｎｅｔｇｉｇ．ｅｔｏＴｈｘｐｅｓｏｓａａｐｓ－８ｍＲＮＡｓｄｅｅｔｄｉｈｅｃｃｅｈｅａｄａｄｐｓｏａｎＭｈｄｓｅｅｒｓｉｎｏｆＦａｎｄｃｓａｅｗａｔｃｅｎｔｏｈｌａｏｆｔｇｅｎａｌａｓｂｙａｓｍｉ—ｑｕｔｔｔｖｅｅｓｒｎｃｉｔｏｎｐｙｅａｅｃａｎｒａｔｏｅｈｏｄｕｔｔｅ — ｒａｎｉａｉｅｒｖｒｅｔａｓｒｐｉｏｌｍｒｓｈｉｅｃｉｎｍｔｄ．ＲｅｓｌＢｏｈｕｔｓｔＦａｎｓａｄ
ＴｈｌｓａｄＭｅａｎｓｏｓａｎａｐｅ一８ＳｉｎａｎｄｃｉｎＰａｈａｅＲｏｅｎｃｈｉｍｆＦａｄｃｓａｓｇａｌＴｒｓｕｔｏｔｗｙｉｃｌａｉｎＣｏｈｅｎＲｅｓｏｓｏＡｇｉｇｐｎｅｔｎ
ＵｎｖｅｓｔｆＳｃｅｃｄＴｅｈｏｏｙ，Ｗｕａｎ，３０２ｉｒｉｙｏｉｎｅａｎｃｎｌｇｈ４ＩｅｅｍｉｅｔｅｃａｇｓｏｈＡｂｔａｔｊｃｉ＇ｄｔｒｎｈｈｎｅｆｔｅｍＲＮＡｅｐｅｓｏｆＦｓａｄｃｓａｅ８ｇｎｓｉｅｖｏｘｒｓｉｎｏａｎａｐｓ－ｅｅｎｒ —

c-FLIP及Caspase-8表达在乳腺癌组织中的表达及临床意义

c-FLIP及Caspase-8表达在乳腺癌组织中的表达及临床意义潘峥;陈军;覃冠德;覃思繁【摘要】Objective To investigate the expression of c-FLIP and Caspase-8 in breast cancer and their correlation with metastasis and recurrence. Methods Immunohistochemisty was employed to determine the expression of c-FLIP and Caspase-8 in 80 breast carcinomas and paired adjacent breast tissues. Results c-FLIP was overexpressed in breast cancers compared with paired adjacent breast tissues. The expression of c-FLIP was significantly correlated with TNM stages, histological grade, axillary lymph node metastasis, the recurrence of tumor and the express of C-erbB-2. The expression of Caspase-8 was significantly lower in breast cancers compared with paired adjacent breast tissues. The expression of Caspase-8 was significantly correlated with histological grade, tumor size. There was a significantly negative relationship of c-FLIP with Caspase-8. Conclusion The overexpres-sion of c-FLIP and the inactivation of Caspase-8 might enhance the tumour cell proliferation and malignance in breast cancer.%目的探讨凋亡相关蛋白c-FLIP和Caspase-8在人乳腺癌组织中的表达及相关性,分析其与乳腺癌转移复发的关系.方法应用免疫组织化学法检测80例乳腺癌组织和相应的癌旁组织中c-FLIP和Caspase-8的表达情况.结果 80例乳腺癌组织中c-FLIP表达的阳性率显著高于相应的癌旁组织(P＜0.05),c-FLIP的表达与TNM分期、组织学分级、腋窝淋巴结转移、术后复发及C-erbB-2表达密切相关(P＜0.05);Caspase-8表达的阳性率显著低于相应的癌旁组织(P＜0.05),Caspase-8的表达与组织学分级、肿瘤大小密切相关(P＜0.05).c-FLIP表达和Caspase-8表达有显著负相关性(γ=-0.380,P=0.001).结论 c-FLIP的高表达及Caspase-8表达缺失可能在乳腺癌发生发展中起重要作用.【期刊名称】《实用癌症杂志》【年(卷),期】2012(027)003【总页数】3页(P244-246)【关键词】乳腺癌;细胞凋亡;c-FLIP蛋白;Caspase-8蛋白;免疫组织化学【作者】潘峥;陈军;覃冠德;覃思繁【作者单位】530003,广西壮族自治区妇幼保健院内科;530021,广西医科大学附属肿瘤医院病理科;530003,广西壮族自治区妇幼保健院内科;530021,广西医科大学附属肿瘤医院病理科【正文语种】中文【中图分类】R735.2乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。

程序性细胞坏死参与急慢性损伤脑内神经元死亡的研究进展

复旦学报（医学版）2021Mar.，48（2）240Fudan Univ J Med Sci程序性细胞坏死参与急慢性损伤脑内神经元死亡的研究进展钱奕茗（综述）孙凤艳△（审校）（复旦大学基础医学院神经生物学系上海200032）【摘要】程序性细胞坏死是一种新发现的细胞死亡形式。

这类死亡细胞形态类似坏死，而其死亡过程受胞内主动机制的调节，由此改变了坏死细胞不受内在机制调控的经典概念。

当细胞膜上死亡受体与其配体结合，细胞内凋亡因子caspase-8被抑制时，激活受体相互作用蛋白（receptor interaction protein，RIPK1/RIPK3）激酶及关键底物——混合谱系激酶结构域样蛋白（mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL）的信号通路，从而触发细胞发生程序性细胞坏死。

后者参与多种疾病的病理过程，如肿瘤、免疫炎症、神经退行性疾病、脑缺血损伤等。

本文就程序性细胞坏死的信号通路、重要调控分子及在神经损伤相关疾病致病机制进行综述，并对研究方法和分析工具药物进行了归纳总结。

【关键词】程序性细胞坏死；受体相互作用蛋白（RIPK）；混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）；脑卒中；神经退行性疾病【中图分类号】R741.02【文献标志码】B doi：10.3969/j.issn.1672-8467.2021.02.015Research progress in the role of necroptosis in neuronal deathinduced by acute and chronic brain injuryQIAN Yi-ming，SUN Feng-yan△（Department of Neurobiology，School of Basic Medical Sciences，Fudan University，Shanghai200032，China）【Abstract】Necroptosis is a newly discovered form of cell death.The morphology of these dead cells is similar to that of necrosis，and the process of their death is regulated by intracellular mechanisms，thus changing the classical concept that necrotic cells are not regulated by internal mechanisms.When the cell membrane death receptor binds to its ligand and the intracellular apoptotic factor caspase-8is inhibited，the signaling pathway of the receptor interaction protein（RIPK1/RIPK3）and the key substrate--mixed lineage kinase domain-like protein（MLKL）will be activated，thereby triggering programmed cell necrosis.Necroptosis is involved in the pathological process of many diseases，such as tumors，inflammatory diseases，neurodegenerative diseases，cerebral ischemia injury，etc.In this paper，the signaling pathways，important regulatory molecules，and possible pathogenic mechanisms of programmed cell necrosis in the brain injury are reviewed.Besides，the research methods and analytical tools were also summarized.【Key words】necroptosis；receptor interaction protein（RIPK）；mixed lineage kinase domain-like protein（MLKL）；stroke；neurodegenerative disease*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(81571197,91771268).国家自然科学基金（81571197，91771268）△Corresponding author E-mail：**************.cn网络首发时间：2021-03-1517∶23∶24网络首发地址：https：///kcms/detail/31.1885.r.20210312.1445.034.html钱奕茗，等.程序性细胞坏死参与急慢性损伤脑内神经元死亡的研究进展细胞的死亡和新生是机体维持稳态环境的根本。

TRAIL诱导神经母细胞瘤细胞凋亡中Caspase 8活性的变化

５０
，、
１．２实验方法
４０３０
１．２．１细胞培养ＮＢ细胞株ＣＨＰ２１２在含有１Ｏ％胎牛血清、１００ＩＵ／ｍｌ青霉素、ｌＯ０１￣ｇ／ｍｌ链霉素的ＰＲＭＩ１６４０培养液中，置于３７ｏＣ、５％ＣＯ２、１００％湿
５￣ｍｏｌ／ＬｚＩＥＴＤ — ＦＭＫ预处理１ｈ后再用不同浓度
２．２Ｃａｓｐａｓｅ８相对活性的测定结果ＣＨＰ２１２细胞Ｃａｓｐａｓｅ８相对活性的测定结果
ＴＲＡＩＬ处理２４ｈ。加药处理结后收获细胞，ＰＢＳ洗
ＮＢ细胞株ＣＨＰ２１２由美国国立卫生研究院ＣａｒｏｌＪ．Ｔｈｉｅｌｅ教授提供。重组人可溶性ＴＲＡＩＬ购自英国ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ公司．Ｃａｓｐａｓｅ８抑制剂ｚＩＥＴＤ — ＦＭＫ和Ｃａｓｐａｓｅ８活性检测试剂盒购自英国Ｒ＆Ｄ公司。
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７８２・
中国肿瘤临床
２结果
２００７年第３４卷第ｌ４期
瘤细胞中诱导凋亡，而对正常组织和细胞无明显毒
性作用 …。这种特性使ＴＲＡＩＬ可能成为一种低毒而有前途的抗肿瘤药。本实验观察ＴＲＡＩＬ体外诱导神

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中国法医学杂志CH I N J FO R EN S I C M ED　2006年第21卷第2期【基金项目】国家自然科学基金资助项目(30271347);教育部留学归国基金资助项目(教外留司[2000]367号)【作者简介】韩阳(1980-),男,山东省德州人,硕士研究生,主要从事皮肤损伤愈合机制的研究。

【通讯作者】官大威(1963-),男,教授,博士生导师,主要从事皮肤损伤愈合机制及钝力性心脏外伤研究。

综　述cas pase-8及其研究进展韩　阳,官大威,侯震寰,赵　锐,路　斌(中国医科大学法医学院法医病理学教研室,辽宁沈阳110001)【摘要】细胞凋亡是细胞生理性自主死亡的过程,一组被称为cas pase的蛋白酶蛋白水解系统是该过程的核心。

Fas(AP O-1/C D95)是一种跨细胞膜受体,其活化后会引发细胞凋亡。

在Fas引发的凋亡过程中一系列cas pase级联式地活化,其中cas pase-8的活化是其第一步反应。

活化后的cas pase-8会引发包括cas pase-9在内的下游cas pase活化,进而诱导细胞凋亡。

cas pase-8与人类的诸多疾病及损伤的病理变化有关,如癌症、神经退化性疾病、寄生虫病及创伤等。

随着对cas pase-8的结构、功能和调控等方面研究的不断深入,将会发现更多有关cas pase-8的生物学作用。

【关键词】法医病理学;cas pase-8;凋亡;死亡受体;损伤【文献标识码】A 【文章编号】100125728(2006)02-0094-03Ca spa se-8and its advances i n rel a ted stud i es/(△HAN Yang,G UAN Da2wei,HOU Zhen2huan,et al./△D epart m ent of Forensic Pathology,China M edical U niversity School of Forensic M edicine,Shenyang 110001,China)【Abstract】Apop t osis is a physi ol ogical p r ocess of cellular aut odestructi on.The central component of this machinery is a p r oteolytic syste m involving a fa m ily of p r oteases called cas pases.Fas(AP O-1/CD95) is a trans me recep t or p r otein which induces apop t osis upon activati on.I n apop t osis triggered by Fas, a subset of cas pases is activated.Among the m,cas pases-8(F L I CE/MACH)is the first step in the cas2 cade of apop t otic events induced by Fas.Cleavaged cas pase-8then activates other downstrea m cas pases including cas pase-9,thereby comm iting the cell t o undergo apop t osis.Many studies show that cas pase-8 is related t o the pathogenesis of certain diseases and injuries such as cancers,neur odegenerative diseases, parasit osis,trau ma and s o on in hu man beings.W ith the continuous researches in the structure,functi on and regulati on of cas pase-8,more as pects on cas pase-8and its bi ol ogical functi ons will be underst ood.【Key words】Forensic pathol ogy;Cas pase-8;Apop t osis;Death recep t or;I njury 细胞凋亡(apop t osis)是基因控制的细胞自主性死亡。

cas pase(cystine containing as parate s pecific p r otease)意为含半胱氨酸的天冬氨酸特异水解酶,是凋亡的主要执行者。

已发现的14种cas pase均以酶原(p r ocas pase)形式合成并定位于细胞内不同的亚细胞部位。

cas pase分为3大类型:启动型、效应型和炎症型。

启动型cas pase包括cas pase-2、-8、-9、-10,通过自身活化启动凋亡并调节效应型cas pase;效应型cas pase 包括cas pase-3、-6、-7,能分解细胞蛋白,执行凋亡;炎症型cas pase包括cas pase-1、-4、-5等。

cas pase的结构可分为前结构域(p r odomain)、大亚基和小亚基[后二者统称为催化域(catalytic domain)][1]三部分。

在p r ocas pase被切割为大、小两个片段(约20k Da和10k Da,分别为p20和p10)及一个N-端前区后,两大两小共4个片段聚合成为含有两个位点活化了的cas pase。

1　cas pase-8参与细胞凋亡的机制cas pase-8也称MACH、F L I CE、Mch5,1996年被克隆成功。

cas pase-8基因C ASP8与c-F L I P(cellular F L I CE inhibi2 t ory p r otein)基因及cas pase-10基因C ASP10共同位于染色体2q33-34。

cas pase-8以无活性的酶原(p r ocas pase-8)形式存在于成人及除胎儿脑组织外的各种组织中,在外周血白细胞中分布较高。

p r ocas pase-8有479个氨基酸,分子量为55k D,其8种异构体(is of or m s)中2种有完整的酶活性,能启动死亡受体介导的凋亡。

这2种p r ocas pase-8的N-端的两个前后串联的70个氨基酸左右死亡效应结构域(death effect domain,DE D)与适配蛋白(adap ter p r otein,如fas-ass ociated death domain,F ADD)N-端的DE D同源,所以p r ocas pase-8可与F ADD结合。

C-端的大小两个亚基是蛋白水解酶区域,・49・中国法医学杂志CH I N J FO R EN S I C M ED　2006年第21卷第2期有QACQG序列活性位点。

cas pase-8的三维结构是p20和p10的二聚体,由两个大亚基包绕相互作用的两个小亚基构成,每个p20-p10二聚体形成一个球形结构域,该结构域是一个六链β-折叠,其两边围绕以α-螺旋。

cas pase-8对底物特异切割位点是(I/L/V)EXD[2,3]。

在哺乳动物,cas pase的活化主要有细胞外途径(cas pase -8途径/非线粒体依赖途径)和细胞内途径(cas pase-9途径/线粒体依赖途径)。

1.1　细胞外途径在死亡受体(Fas、DR4和DR5等)介导的细胞凋亡途径中,cas pase-8是关键的启动型cas pase。

细胞外配体与细胞膜死亡受体(death recep t or,DR)结合后,适配蛋白(如F ADD)作为平台供p r ocas pase-8聚和并相互剪切。

未活化时,p r o2 cas pase-8的两个DE D结构是结合在一起的。

当细胞膜表面的Fas与其配体(Fas L)或相应的抗体结合后,受体发生多聚化,引起F ADD与受体胞浆区死亡结构域结合,这种结合使F ADD的DE D变构,变构后的DE D与胞浆中p r ocas pase-8的一个DE D结合,p r ocas pase-8的两个DE D分开。

p r ocas pase -8的I CE同源区暴露后表现出蛋白酶活性并通过自身催化形成有活性的cas pase-8。

p r ocas pase-8激活的步骤首先是大小亚基分离,然后大亚基与前结构域分离,接着2个大亚基与2个小亚基构成四聚体,即cas pase-8,并从死亡信号复合体(death-inducing signaling comp lex,D I SC)进入胞浆[4], cas pase-8再作用于胞浆中其它cas pase,引发级联反应。

p r o2 cas pase-3是cas pase-8的主要靶点[5]。

由于p r ocas pase只能特异地切割彼此,cas pase只能切割下游底物,所以cas pase -8的形成控制着cas pase级联发生的时机。

在正常状态下,Fas、F ADD和p r ocas pase-8三者彼此并无联系。

F ADD可能通过死亡结构域(death domain,DD)和DE D间的相互作用来维持自身的抑制状态。

p r ocas pase-8的两个DE D可能彼此相互联系以防止与其它p r ocas pase-8分子结合。

1.2　细胞内途径细胞凋亡启动后,Bax蛋白由胞浆转移至线粒体膜上,构建膜孔或裂隙。

细胞色素C从构建的孔隙中进入胞浆,在d ATP的参与下,结合Apaf-1(apop t otic p r otease activating fac2 t or-1)的C端wd重复区,共同激活cas pase-9,cas pase-9再激活下游cas pase。

cas pase-8的激活也可启动细胞内途径[6]。

在活体内MCF-7细胞的cas pase-9并非由cas pase-8直接剪切。

正常状态下,Bcl-2家族成员B id以非活化形式存在于细胞浆。

死亡受体活化后B id被cas pase-8剪切,转移并定位于线粒体,其C-端残片能使线粒体释放细胞色素C,这说明细胞外途径可以间接作用于细胞内途径。

在Fas-F ADD-p r ocas pase-8途径作用不完全时,Bcl-2、Bcl-x还可以干预Fas途径。