双磷酸盐类药物的研究进展-王杰军教授
药物双磷酸盐的研究及其在OVCFs中的应用
药物双磷酸盐的研究及其在OVCFs中的应用
于伏龙;李荣锐;王硕;王钞;张深越
【期刊名称】《山西化工》
【年(卷),期】2024(44)3
【摘要】双膦酸盐(BP)作为钙化和骨吸收抑制剂的生物学效应在20世纪60年代后期首次被描述。
之后的50年里,BP已成为治疗以骨吸收增加为特征的骨骼疾病的主要药物,包括佩吉特骨病、骨转移、多发性骨髓瘤、骨质疏松症和几种儿童遗传性疾病。
本文简要介绍了双磷酸盐的结构,对其药理学及应用进行了相关阐述,为国内此领域的药物应用人员提供了参考。
【总页数】3页(P94-96)
【作者】于伏龙;李荣锐;王硕;王钞;张深越
【作者单位】佳木斯大学;佳木斯大学附属第一医院
【正文语种】中文
【中图分类】R95
【相关文献】
1.不同双磷酸盐药物在联合“骨康灵”治疗中对股骨头坏死的疗效研究
2.双磷酸盐在乳腺癌临床应用研究中的新进展
3.双磷酸盐类药物在前列腺癌骨转移治疗中的应用
4.双磷酸盐及其功能化药物在骨转移诊断和治疗中的研究进展
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【推荐下载】浅谈二膦酸盐类药物的研究进展
浅谈二膦酸盐类药物的研究进展 【编者按】医药论文是科技论文的一种是用来进行医药科学研究和描述研究成果的论说性文章。
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浅谈二膦酸盐类药物的研究进展 作者：张志刚，卢婷利，赵雯陈涛 【关键词】二膦酸盐;合成;衍生物 二膦酸盐类(Bisphosphonates,BPs)药物是上世纪70年代开发出来的一种抗代谢性骨病药物，现已被广泛应用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤引发的高钙血症、赫伯特氏病、骨转移性疾病等代谢性骨病[1]。
目前临床上使用的二膦酸盐药物依据其年代先后和结构特点分为3代。
药物的发展带来了作用强度的相对增强，但并未解决二膦酸盐在临床应用中的一些缺陷[2]。
新型二膦酸盐类药物的合成及研究是近年的研究热点。
1 二膦酸盐类药物概述 二膦酸盐类药物(图1)的基本结构(图2)是由2个膦酸基团连接在1个中心碳原子上形成的P?C?P 结构，此种结构为Fleisch最初于上世纪60年代受焦磷酸盐的启发而获得，为焦磷酸盐的类似物[3]。
与焦磷酸的骨架P?O?P 不同，BPs的P?C?P 结构对酶和许多化学物质稳定。
它能与骨质中的羟基膦灰石(HA)呈高亲和力，与钙离子形成螯合物，吸附于骨无机质表面，促进破骨细胞的凋亡、抑制骨吸收[4]，还能刺激成骨细胞的增殖、成熟[5]。
二膦酸盐类药物按照分子作用机理[6]的不同可分为两类：不含氮二膦酸盐以及含氮二膦酸盐。
不含氮的二膦酸盐(如氯曲膦酸钠)通过在破骨细胞形成毒性代谢产物或抑制酪氨酸蛋白磷酸酶的活性而发挥作用。
含氮二膦酸盐(如阿伦膦酸钠、唑来膦酸)抑制破骨细胞甲羟戊酸途径中的焦磷酸法尼酯合酶(FPPS)，这种酶对破骨细胞发挥功能所需的GTP酶信号蛋白的异戊二烯化起着重要作用，GTP酶信号蛋白对于细胞的形成、活性及凋亡是非常重要的，二膦酸盐类药物的这种作用促进了破骨细胞的凋亡和抑制骨吸收。
双膦酸盐药物的研究进展及市场概况
面具 有显 著 效果 和 较高 的 安全性 ． 用与 雌 作
激 素和 降钙 素相 当甚 至更 好 ， 已越 来 越受 到 国际 医药 界 的普遍关 注 。
双膦酸盐药物是脯氨酸中连接两个磷酸
根的 氧原 子 被碳 原子 置 换 ， 并对 该 原 子 的侧
氨屈 畔 酸 盐
替 鲁 瞵 酸 盐 帕 屈 瞵 酸 盐 阿 屈 瞵 酸 盐 ｆ屈 膦 酸 盐
等：
病 ， 老 年 人尤 其 是绝 经 后妇 女 的一 种 常 见 是
病和 多发病 。 治疗骨 质 疏 松症 ， 去 通常 采用 补 充 维 过 生 素 Ｄ 或 钙 剂 ， 用雌 激 素 替 代疗 法 ， 予 应 给
至今 为止 双膦 酸 盐 药 物 已开 发 出 十 几 种， 药 教 学 的 角 度 ， 人 将 侬 屈 膦 酸 盐 从 有
（ ｔ ｒｎ ｔ） 氯屈 膦酸 盐 （ ｌ ｒｎ ｔ ） Ｅ ｉ ｏ ａｅ 和 ｄ Ｃｏ ｏ ａｅ 归为 ｄ
降钙 素等方 式 ８ ０年 代 以来 ， 们研 究开 发 人
了新 型骨 吸 收抑 制 剂 双膦 酸盐 药 物 ． 已成功 地用 于骨质疏 松症 的治疗 。近年 来通过 大 规
第一代 ， 帕屈 膦 酸盐 （ ａ ｄｏａｅ和 替鲁 腾 Ｐ ｍｉｒｎｔ） 酸盐 （ ｉｄｏａｅ 归为 第二 代 ， 具 有 较 高 Ｔｌ ｒｎ ｔ） ｕ 将
深 圳海 王药业 有限 公司 已投入批 量生 产。 另
至今 作 为新 型强效 破骨 细胞活性 抑制剂 已在 ４ ０多个 国家上 市 。 品性 质与 依屈腾 酸盐相 本
似， 但活性 更强 ， 矿化 作用即使 高剂 量长 期 对 眼 甩也 无蟛响 ， 且耐爱性 好 治疗 变形 性骨 炎． 日剂 量 ８ ０ Ｂ ０ ． 程 ３ ｎ ～】 ０ ｍｇ 疗 ～６个 月 ， 可
二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用研究进展
济宁医学院学报ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＪＩＮＩＮＧＭＥＤＩＣＡＬＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＶ０１．３２Ｎｏ．６２００９４４５二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用研究进展徐兴华王建礼（济宁医学院基础学院．山东日照２７６８２６）关键词二膦酸盐；转移性骨肿瘤中图分类号：Ｒ７３０．５３文献标志码：Ａ文章编号：１０００—９７６０（２００９）１２—０４４５－０３二膦酸盐是１８６５年首次在德国合成的一类焦膦酸类似物，与焦膦酸不同的是以Ｐ－Ｃ－Ｐ键代替焦膦酸盐中Ｐ—ｏＰ键，这种变化改变了二膦酸盐的体内代谢过程，使其可以抵抗水解酶的作用而不被降解，在体内保持一定的稳定性。
１９６８年开始利用其具有显著的抑制烃基磷酸钙结晶溶解的生物特性，用于骨代谢疾病的治疗。
目前二膦酸盐类药物广泛用于治疗恶性骨疾病（如骨质疏松，骨肿瘤性疾病，ＰＡＧＡＥＴｓ病，高钙血症等）的治疗。
尤其是骨质疏松和转移性骨肿瘤的治疗。
现就二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用方面的研究进展做一综述。
１二膦酸盐类药物的分类二膦酸盐类药物常依它们的化学结构和作用机制而分成两类，其中一类被称作含氮二膦酸盐类药物，它包括阿仑膦酸钠（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、伊班膦酸钠（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、帕米膦酸二钠（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、利塞膦酸钠（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）和唑来膦酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ）；另一类称之为非含氮二膦酸盐类药物，它包括氯屈膦酸钠（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）和依替膦酸钠（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）等。
在这两类二膦酸盐类药物中，含氮二膦酸盐类药物因能抑制法尼基二膦酸合成酶，故其作用较不含氮二膦酸盐类药物更强。
法尼基二膦酸合成酶是朋固醇生物合成途径中的一种酶。
通过抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合成酶．含氮二膦酸盐类药物可以干扰脂质粘着到调控蛋白上，进而引致破骨细胞的灭活。
２二膦酸盐对转移性骨肿瘤的作用目前所了解和掌握的恶性肿瘤发生骨转移的机制主要涉及三个方面：肿瘤细胞自身所固有的内在特性，即它具有离开原发病灶迁移到远处骨骼组织中的能力；骨骼系统的特定部位所具有的解剖学特性允许其接受并容纳播散的肿瘤细胞；受累骨骼对转移的肿瘤细胞所产生的各种生物学反应．使得瘤细胞能够在宿主骨骼中繁殖、生长并破坏正常骨组织的形态和结构。
双膦酸盐防治骨质疏松性骨折的研究进展
双膦酸盐防治骨质疏松性骨折的研究进展KE Chenghui;HE Lijiang;WU Wenhua【摘要】骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种全身高发骨骼疾病,其特点主要为骨密度下降、骨矿物质削减,破坏骨组织微细结构布局,进而致使骨机械强度下降、脆性增高,容易导致病理性骨折.骨质疏松性骨折(osteiporotic fracture,OPF)又称脆性骨折,是OP最严重的并发症之一,多发于老年人,发生率较高,因OP的特征故而导致OPF多呈粉碎性,愈合慢.且因骨强度低和骨脆性高而容易引起内固定松动和再骨折发生,故而残疾率和死亡率相对较高.就目前的研究现状来说,双膦酸盐(bisphosphonates,BPs)类药物成为临床防治OPF最常用的一线药物,其治疗目标是防止进一步的骨质流失,以减少初始或后续骨折的风险,故该类药物的应用显著降低OPF的发生,脊柱骨折发生率降低了40％～70％,髋部骨折发生率降低了40％～50％.然而,考虑到BPs类药物的主要作用机制,基于抑制破骨细胞活性和随后抑制骨形成,人们担心它们是否会延迟或损害骨折愈合的能力,甚至引起新发骨折形成,即非典型性骨折,这是一种罕见的无创伤性或极小创伤性股骨骨折.所以这个问题不禁引起了人们的思考:长期使用BPs类药物预防继发性骨折的疗效是否掩盖了与使用BPs类药物相关的骨折愈合障碍风险,最终引发非典型性骨折的出现?本文就BPs类药物对OPF防治的研究进展作一综述,为后续BPs类药物研究和临床用药提供一定的依据.【期刊名称】《中国骨质疏松杂志》【年(卷),期】2019(025)006【总页数】5页(P870-874)【关键词】骨质疏松;骨质疏松性骨折;双膦酸盐类药物;非典型性骨折【作者】KE Chenghui;HE Lijiang;WU Wenhua【作者单位】;;【正文语种】中文【中图分类】R6831 骨质疏松性骨折1.1 流行病学随着人们生活水平和科学水平的提高，人均寿命逐渐延长，老年人口不断增加，致使全球老龄化社会到来［1］。
双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症研究进展
双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症研究进展作者：邢帅高延征高坤余正红施新革来源：《风湿病与关节炎》2016年第03期【摘要】双膦酸盐类药物作为临床运用广泛的一线抗骨质疏松药，其主要作用机制是增高骨密度和抑制破骨细胞活性。
但此类药物在抑制骨吸收的同时也会抑制骨形成，由此可见，其作用机制和临床疗效尚待进一步观察论证。
为此，对近年来双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症的作用机制及其临床运用进行综述。
【关键词】原发性骨质疏松症；双膦酸盐；骨密度；综述doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.03.019骨质疏松症是指因骨组织微结构破坏和低骨量为特征，导致骨质的脆性增加，进而导致易发生骨折的一种代谢性骨骼系统疾病。
其可分为原发性和继发性2种。
骨质疏松症的治疗有非药物疗法和药物疗法，非药物疗法包括健康教育、运动疗法、改善生活习惯、合理膳食等，治疗药物有抗骨吸收药（双膦酸盐、降钙素及雌激素等）、促骨形成药（甲状旁腺素）、双重作用机制药（锶盐），以及传统中药等。
其中双膦酸盐类药物以其临床疗效肯定、运用方便等优点，运用较为广泛[1]。
双膦酸盐可分为不含氮双膦酸盐和含氮双膦酸盐，它们通过不同的途径作用于破骨细胞，从而取得良好的抗骨质疏松的作用；但临床实践和文献报道中存在诸多不确定因素。
为此，对近年来双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症的作用机制及其临床运用做一综述。
1 双膦酸盐类药物分子结构双膦酸盐是将焦膦酸分子中连接2个磷酸根的氧原子用一个碳原子替换后，再对碳原子侧链进行化学修饰而成的化合物，是一类人工合成的焦膦酸类药物。
双膦酸盐的基本结构是P-C-P键，该结构不仅热稳定好，耐高温，而且该结构与骨质中的二者化学结构不同。
其中，羟基磷灰石具有较高的亲和力，能够在骨表面存留数月至数年。
由于其稳定的化学结构和性质，用药途径没有特殊要求，因此临床运用价值逐渐被医学界所重视。
双膦酸盐基本分子结构决定其药物活性，碳原子上的2个侧链取代基（R1和R2）决定其药物效应，R1是决定药物与骨矿化基质结合的主要成分，R2则可以显著影响药物的活性。
双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死的研究及进展
- 180 -[44] GUAN J，WU L，XIAO Q，et al.Levels and clinicalsignificance of serum homocysteine (Hcy), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), vaspin, and visfatin in elderly patients with different types of coronary heart disease[J].Ann Palliat Med，2021，10（5）：5679-5686.[45] MARKOVI Ć-BORAS M，ČAU ŠEVI Ć A，ĆURLIN M.Arelation of serum homocysteine and uric acid in Bosnian diabetic patients with acute myocardial infarction[J].Journal of Medical Biochemistry，2021，40（3）：261-269.[46] NEDELCU C，IONESCU M，PANTEA-STOIAN A，et al.Correlation between plasma homocysteine and first myocardialinfarction in young patients: case-control study in Constanta County, Romania[J].Exp Ther Med，2021，21（1）：101.[47] PSOTKA M A，SCHILLER N B，WHOOLEY M A，et al.Association of change in 5-year N-terminal fragment of the prohormone brain-type natriuretic peptide with left ventricular structure and function in stable coronary disease[J].J Cardiovasc Med (Hagerstown)，2018，19（2）：67-72.[48] GEMA M，CAROLINA G，F ÁCILA L，et al.Homocysteineand long-term recurrent infarction following an acute coronary syndrome[J].Cardiology Journal，2021，28（4）：598-606.（收稿日期：2023-09-11） （本文编辑：陈韵）①德阳市人民医院口腔科 四川 德阳 618000通信作者：梁宇豪双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死的研究及进展梁宇豪① 【摘要】 双膦酸盐类（bisphosphonates，BPs）在临床上广泛应用于预防和治疗骨质疏松症等疾病，取得了良好的治疗效果，但大量报道指出其可通过抗血管生成及抑制骨吸收等作用引发药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。
双膦酸盐类药物分析方法研究进展
避免了衍 生化流程 。
２ 药代动力学分析
判别某 个药物 的未来 市场情 况 ，不 仅仅是疗 效好和 副 作用低 ，还要 具有较 高的药代 动力 学特 性 。它 是定量分 析
共有三代 。第一代ＢＰ ｓ 是不含氮 的，比如氯屈 膦酸钠。第 药物在 生物体 内变化 ，对指 导药 品研 发 ，改进 给药方 案和 剂型 ，带来 高效升 降、低毒 的药 品制 剂等 ，都 有着重 大影 二代 Ｂ Ｐ ｓ 的主 要特 征是 含氨 基 ，比如 帕米膦 酸二钠 。第 三 响 。双 膦 酸 盐 很 少 被 口服 吸 收 ， 所 有 Ｂ Ｐ ｓ 的 药 动 学 参 数 都 不 代主要是依班 膦酸钠 。Ｂ Ｐ ｓ 分子的极性很大 ，容 易电离，不 太一样 ，它 的生物材 料分析 与制剂 分析相 比更为繁琐 ，其 容 易挥发 ，而且有 离子特 性 ，没 有生色 团 ，所 以通过 一般 中的原 因是前者 的Ｂ Ｐ ｓ 含量小 ，样 品制备不太容 易。样品制 的高效液相色 谱法很不容 易监测 。Ｂ Ｐ ｓ 的 口服用 量很低 ，在 备方 式大体包 含脱去 血浆 蛋 白质 、钙 盐沉淀 的分析物 、碱 人体 血浆 内的浓度 不高 ，所 以其 体 内外 的含量 监测不 太容 化 、离 心 分 离 、 除 去过 量 的钙 和 样 品 衍 生 等 步 骤 ＿ ２ 】 。不 一 样 易。由于Ｂ Ｐ ｓ 的这 些特征 ，它 的制剂分析 与药代 动力学的探 的Ｂ Ｐ ｓ 在样 品制 备流程 中使用相应的试剂 。想要定量监测 生 究转变成 了攻坚重 点。 物样 品内的Ｂ Ｐ ｓ 类药 品，要用精准的方式测定 ，通常使用色
示踪法和滴定分析法等 。色谱分析的衍生化和非衍生化法 ， 包含离子和离子对色谱法 、气相色谱 、高效液相色谱等 。
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双磷酸盐的作用机制
抑制破骨细胞形成、分化成熟 和活性，促进其凋亡
调制成骨细胞和破骨细胞之 间信号传递
骨吸收过程中局部释放
浓集在新矿化的骨质和破 骨细胞下
含氮双磷酸盐作用的分子机制
HMG-CoA Mevalonate Geranyl diphosphate
含氮双磷酸盐抑制鸟苷三磷酸结 合蛋白的异丙烯化，此过程是破 骨细胞形成、发挥活性和存活所 必需的。
Ref2. Green JR, Seltenmeyer Y, Jaeggi KA,ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱWidler L. Renal tolerability profile of novel, potent bisphosphonates in two short-term rat models.
Pharmacol Toxicol.
芬兰
瑞士
美国
德国
瑞士
国内上市时 间
1996年
1988年
1996年
1998年
2001年
2004年
目前代表 生产厂家
依膦 邦得林
骨膦 固令
阿可达 博宁
福善美
江苏正大天晴药业 成都制药厂
德国先灵制药 南京制药
诺华制药 深圳海王制药
默沙东制药
艾本
天晴依 泰
河北医科大学生物工程中 心
江苏正大天晴药业
双膦酸盐分类
筛查理想的双膦酸盐药物
? 在新的药物学模型中筛查出 300种双膦酸盐类似物 ? 目标：
–新的化学结构 –抗骨吸收能力更强 –骨盐沉着作用降低 –肾脏和胃肠耐受性好 –生物利用度提高
骨破坏的机理
骨细胞生理学
成骨细胞
内衬细胞
破骨细胞
类骨质 矿化骨
骨细胞生理学
破骨细胞前体
增殖 活化
破骨细胞
H+
蛋白水解酶
（
度 强
Clodronate
101
制
Pamidronate Neridronate
抑
对
Etidronate
相 100
r = 0.97
外
体
100
101
102
103
104
105
106
体内相对抑制强度，高钙血症小鼠
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
hypercalcaemia and metastatic bone disease.Drugs,199:,42:919
双膦酸盐在体内作用强度的比较
）
养
Zoledronic Acid
培 103 骨
盖
Ibandronate
颅
Risedronate
鼠 102 小
Olpadronate
Alendronate
双膦酸盐的相对抑制强度1
度
标 900 性
847
线 800
度 鼠 700
强 大 600
的 m
症 血
500
PA 钙 400
于 高 300
对 200
相 内
100
0.05
1.00
2.77
7.44
35.90
43.60
体
0
clo
pam
olp
ale
ris
iba
zol
Ref1: Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
双膦酸盐类药物的研究进展
上海长征医院 王杰军
双磷酸盐药物的分类与进展
通用名
依替膦酸钠 (Etidronate) 氯屈膦酸钠 Clodronate 帕米膦酸二钠 Pamidronate 阿伦膦酸钠 Alendrinate 伊班膦酸钠 Ibandronate
唑来膦酸 Zoledronate
上市国 家
美国
成骨细胞
占据吸收空洞
合成
溶解的骨盐
消化的有机质
骨基质 钙盐沉积
钙盐沉积的骨
双磷酸盐的作用机制
与磷灰石相结合
选择性聚积在破骨细胞周围 有过量骨质溶解时局部释放
破骨细胞活性
抑制分化成熟 抑制在骨表面粘附 酸产生减少 酶活性降低 异戊烯化降低
破骨细胞数量
促使细胞凋亡 细胞骨架改变 产生细胞毒产物-ATP类似物
Ref1. Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res.
1994;9:745-751.
O
帕 米 磷 酸 二 钠
（二代）
伊班磷酸钠
（三代）
O
HO P ONa CH 3(CH 2)4NCH 2CH 2 C OHH 2O
CH 2 HO P OH O
唑来膦酸
? 最新一代、强效双磷酸盐1,2 ? 杂环中含氮的双磷酸盐，组
成： –一个双磷酸盐骨架结构 –引入含氮咪唑环、在关
键位上含有2个氮原子
Zoledronic acid
Ref:Adapted with permission from Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;296:235-242.
含氨基 Alendrinate 、Ibandronate
抑制
GTP 结合蛋白 转录后的修饰
破骨细胞活性丧失
不含氨基 Clodronate
细胞内 代谢形成
β – γ 亚甲蓝
累积
破骨细胞调亡
破骨细胞活性降低
O HO P OH Cl C Cl HO P OH
O
氯 屈 磷 酸 钠
（一代）
O HO P ONa H2NCH 2 C OH HO P ONa
1997;80:225-230.
几种双膦酸盐作用强度比较
双磷酸盐
抗骨吸收能力
Etidronate
1
Clodronate
10
Pamidronate
100
Risedronate
5,000-10,000
Alendronate
1,000
Ibandronate
10,000
Zoledronate
20,000
Ref1:Fleisch H.Bisphonates:Pharmacology and use in the treatment of tumor-induced
Farnesyl diphosphate
Ras S
Geranylgeranyl diphosphate Rho S
对0.1 μM 双磷酸盐处理的 J774细胞 抑制法尼基二磷酸盐合成酶活性
92%
100
60%
75
50
22%
25
8%
1%
0
Clodronate Pamidronate Ibandronate Risedronate