NK细胞及其研究进展(精)
NK细胞的研究现状及应用前景
自然杀伤( NK) 细胞是先天性免疫系统的重要组成部分,是机体抗御感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。
与T 淋巴细胞不同, NK 细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞, 是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞[1]。
人类NK细胞约占全血淋巴细胞的10 %～15 %。
目前研究认为NK 细胞特异性表达CD56, 而缺乏T 细胞抗原CD3。
NK 细胞具有以下功能:( 1) 对病毒感染细胞、白血病细胞及其他肿瘤细胞产生直接细胞毒活性;( 2) 分泌多种免疫调节细胞因子( 如:IFN- γ, TNF- α, GM- CSF) ;( 3) 通过细胞膜FcγRⅢ( CD16)与抗体Fc 段结合从而介导抗体依赖的细胞毒( ADCC) 作用NK 细胞临床应用进展2.1 体内扩增、激活NK 细胞目前NK 细胞的免疫治疗主要是利用细胞因子体内扩增、激活NK 细胞和体外产生LAK、CIK 细胞杀伤自体肿瘤细胞。
从早期的大剂量IL- 2 治疗的严重毒副作用到随后的长期小剂量联合间断中剂量IL- 2 治疗证实在HIV 感染及恶性肿瘤患者中可以较好耐受。
但这种治疗方法只是增强骨髓祖细胞向NK细胞分化及依赖IL- 2 延迟NK 细胞的凋亡, 而并非外周血成熟NK 细胞的增生[14, 15]。
因此联合应用IL- 2 和其他细胞因子( 如IL- 12, IL- 15, KL, FL) 可能达到更好的体内和体外扩增NK 细胞的效果[16, 17]。
但是由自体肿瘤细胞上表达的MHC- Ⅰ类分子所介导的抑制性信号仍然是成功治疗的最大限制。
2.2 体内阻滞抑制性受体在自体和HLA 相合的干细胞移植中, 白血病细胞表达MHC- Ⅰ类分子与NK 细胞的抑制性受体结合从而抑制NK 细胞对自体白血病细胞的杀伤。
Koh 等[18]最近利用急性白血病小鼠模型证实在体内阻滞NK 细胞抑制性受体的可行性。
给B6鼠接种C1498( H2d) 鼠的白血病细胞, 利用5E6F( ab') 2 抗Ly49C 和Ⅰ抗体治疗可以避免B6 鼠死于白血病, 治疗中未发现明显的毒副反应及对造血的破坏。
nk免疫细胞治疗
需要长期观察和研究细胞的植入、增殖和分化情况，以及可能的 致瘤性等。
有效性问题
细胞活性与功能
提高细胞的存活率和功能，以实现更好的治疗效 果。
适应症与疗效
针对不同疾病和个体差异，筛选适宜的适应症， 并进行严格的疗效评估。
联合治疗策略
结合其他治疗方法，如化疗、放疗、靶向治疗等 ，提高整体治疗效果。
nk免疫细胞治 疗
2023-11-10
目录
• nk免疫细胞治疗概述 • nk免疫细胞治疗的作用机制 • nk免疫细胞治疗的适应症与禁忌症 • nk免疫细胞治疗的研究进展 • nk免疫细胞治疗的挑战与解决方案 • nk免疫细胞治疗案例分析
01
CATALOGUE
nk免疫细胞治疗概述
定义与特点
定义
NK免疫细胞治疗是一种利用自然杀伤细胞（NK细胞）对肿瘤进行免疫治疗的 方法。NK细胞是人体免疫系统中的一种重要细胞，能够识别并攻击异常细胞 ，如肿瘤细胞和病毒感染细胞。
高治疗效果和安全性。
细胞来源与扩增
研究如何从患者自身或供体获取 高质量的NK免疫细胞，并探索
有效的扩增方法。
研究展望
联合治疗策略
01
探讨将NK免疫细胞治疗与其他治疗方法（如化疗、放疗、靶向
治疗等）联合应用，以获得更好的疗效。
基因修饰技术
02
研究通过基因修饰技术提高NK免疫细胞的杀伤力和抗肿瘤能力
。
这个机制包括释放抗体、细胞因子等来消灭入侵者，同时也会引发炎症反应和组织 损伤，以清除异物并防止其再次入侵。
在免疫应答过程中，免疫细胞如NK细胞、T细胞和B细胞等发挥着关键作用。
nk免疫细胞的功能与作用
NK细胞是一种重要的自然杀伤细胞，是机体抗感染、抗肿瘤免疫应答的 重要组成成分。
NK细胞在肝纤维化中作用的研究进展
• 202 •国际免疫学杂志 2021 年 3 月第 44 卷第 2 期 Int J Imrmin 〇l ，Mar.2021，V 〇1.44，N 〇.2•综述•N K 细胞在肝纤维化中作用的研究进展周洁柏雪莲滨州医学院附属医院临床医学实验室，山东滨州256603通信作者：柏雪莲，E m a i l :xuelianbai 99@ 163. c o m ,电话：186****0216【摘要】慢性肝损伤激活肝星状细胞产生1型胶原纤维，造成大量的细胞外基质堆积，从而形成肝 纤维化。
免疫微环境的变化在肝纤维化的进展和转归中发挥重要作用。
自然杀伤（natuml killer ,NK )细 胞是肝脏重要的固有免疫细胞，能够通过直接的细胞毒性作用和产生7-干扰素等效应分子杀死肝星状 细胞，起到明显的抗肝纤维化作用，同时也会对肝脏造成一定的损伤。
NK 细胞的作用受到其受体和各 种免疫细胞和分子的调控。
【关键词】肝纤维化；自然杀伤细胞;肝星状细胞;干扰素;受体基金项目：山东省自然科学基金（ZR 2016HM 19)DOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2021.02.014Research progress of NK cells ’ role in liver fibrosis Zhou Jie，Bai XuelianClinical Medicine Laboratory ,Birizhou Medical University Hospital, Binzhou 256603 , China Corresponding author：Bai Xuelian,Em ail ：xuelianbai99@ 163. com,7e /：186****0216【A bstract 】 Liver fibrosis is caused by excessive extracellar matrix ( ECM) produced by hepatic stellate cells ( HSCs) under stimulation of chronic liver injury. The changes of immune microenvironment play critical roles in the progression or reverse of liver fibrosis. As one component of innate immune cells,natural killer( NK) cells have anti-fibrotic effects through direct killing of HSCs by cytotoxity and secretion of anti-fibrotic cytokines such as interferon--y( IFN--y) ,as well as also cause some damage to the liver. The roles of NK cells are regulated by its receptors, other immune cell and molecules.【Key words 】 Liver fibrosis; Nature killer cells ； Hepatic stellate cells;Interferon-7;ReceptorFund program ： Natural Science Foundation of Shandong Province( ZR2016HM19)DOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2021.02. 014用[6]。
侵袭性NK细胞白血病／淋巴瘤研究进展
山东医药 ２０ ｏ９年第 ４ 卷第 ｌ 期 ９ ｌ
・
综 述 与讲 座 ・
侵袭 性 Ｎ Ｋ细 胞 白血 病／ 巴瘤 研 究 进 展 淋
莫 祥兰
（ 西壮 族 自治 区人 民 医院 ， 西 南宁 ５ ０ ２ ） 广 广 ３ ０ １
［ 关键词 ］ Ｎ Ｋ细胞 白血病／ 淋巴瘤 ， 侵袭性 ； Ｂ病毒 Ｅ ［ 中图分类号 ］ Ｒ ３ ． ７３ ７ ［ 文献标 识码 ］ Ａ ［ 文章编 号］ １０ — ６ ２ ｏ ） １ ｌ １ ０ ２２ ｘ（ ｏ９ ｌ＿ １ ２ ６ ０ 关 报道仅 １ ２例 Ｊ 主要原 因可能 为对本 病认 识 不足 而导 ， 致漏诊 和误诊 。英文文献报道发病率男女无显 著差 异 ； 发病
些抑瘤基因沉默 ， 癌基 因产 物过度表达。
一
种系统性 Ｎ Ｋ细胞增生性肿 瘤 ， 呈侵袭 性临 床经过。ｌ９ ９０
年 Ｉ ｍｕａ ｍａ ｒ 等… 在描述 ４例 Ｎ Ｋ细胞 起源 的侵袭 性恶 性肿 瘤时首次应用“ Ｎ Ｉ＇但 一直 未得 到公认 。ｌ９ Ａ Ｋ Ｊ， ， ９ ４年 Ｒ Ａ ＥＬ
分类把其称为大颗粒淋 巴细胞 白血 病 ， Ｋ细胞 型。文 献应 Ｎ
２ ８例 （５ ，９例 报 道 为 Ｅ Ｖ单 克 隆 性 增 生 、 未 报 告 克 ８％ ｌ Ｂ ９例
NK细胞免疫治疗恶性肿瘤的研究进展
NK细胞免疫治疗恶性肿瘤的研究进展曹腾宇;孙莉萍;于洋【期刊名称】《临床输血与检验》【年(卷),期】2024(26)2【摘要】细胞免疫治疗是针对自身免疫细胞能力低下的恶性肿瘤患者进行的一种新型补充疗法,包括基于T细胞的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)疗法,基于NK细胞的嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)疗法和自体细胞免疫疗法(CIK),还有基于其他免疫细胞如单核吞噬细胞,包括树突状细胞和巨噬细胞的输注治疗。
其中,自然杀伤细胞(nature killer cell,NK细胞)作为机体天然免疫的重要细胞,在机体抗肿瘤、抗病毒感染、免疫调节中发挥着重要作用。
它可以像T细胞一样通过工程化改造后靶向治疗肿瘤,还能够进行同种异体来源的NK细胞输注治疗,弥补了T细胞自体来源受限和异体免疫排斥的缺点。
研究证实,输注异体NK细胞的患者不会发生严重的移植物抗宿主病(graft versus hostdisease,GVHD)。
NK细胞不仅扩大了用于细胞免疫治疗的细胞种类,还为形成较低成本的细胞免疫治疗产品提供了广阔应用前景。
但是目前仍存在NK细胞质量不稳定,制备流程缺乏统一质量标准等问题,虽有部分NK细胞免疫治疗产品已经获得了美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)或国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)的批准,但仍然没有明确公开的NK细胞免疫治疗产品的规范生产体系。
本文从NK细胞独特的免疫调节作用机制出发,综合近年研究者利用NK细胞在恶性肿瘤治疗上应用的治疗策略和临床前研究及临床试验的最新进展,最终落脚于NK细胞的体外扩增办法及活性功能维持的研究进展上,表明NK细胞有望形成质量统一的细胞免疫治疗产品。
【总页数】8页(P267-274)【作者】曹腾宇;孙莉萍;于洋【作者单位】解放军医学院;中国人民解放军总医院第一医学中心输血医学科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.NK细胞免疫治疗在恶性肿瘤治疗中的应用与护理2.细胞因子诱导的NK细胞过继免疫治疗恶性肿瘤的初步应用3.NK 细胞基因修饰在细胞过继免疫治疗中的应用研究进展4.NK细胞抗肿瘤机制及肿瘤免疫治疗的研究进展5.NK细胞免疫治疗恶性肿瘤新进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
NK细胞的研究进展课件 (一)
NK细胞的研究进展课件 (一)NK细胞是一种天然杀伤细胞，它能够无需免疫记忆而迅速清除身体内的病毒感染和肿瘤细胞，因此在肿瘤治疗和免疫治疗领域具有重要的应用价值。
目前，对NK细胞的研究进展已经取得了一些重要的成果。
一、NK细胞的发现和功能研究在上世纪50年代，研究人员发现了一种能够破坏肿瘤细胞和病毒感染细胞的免疫细胞，后来被称为自然杀伤细胞（NK细胞）。
随后的研究表明，NK细胞具有多种抗肿瘤和抗病毒的作用，如分泌干扰素和趋化素等细胞因子，促进T细胞的免疫应答等。
二、NK细胞的识别机制研究NK细胞能够通过表达的受体识别肿瘤和感染细胞表面的配体，如NKG2D和NKp46等，进而通过释放加强性免疫反应的蛋白分子，如穿孔素、颗粒酶等，直接将这些恶性细胞杀死，同时激发其他免疫细胞的反应。
此外，还有一类受体称为KIR，控制NK细胞与受体细胞的互动，从而影响其杀伤效果。
三、NK细胞的肿瘤治疗和免疫治疗研究近年来，越来越多的研究表明，NK细胞作为免疫治疗中的重要参与者，在肿瘤治疗中也显示出了越来越多的潜力。
例如，利用NK细胞进行干预性治疗，通过获得NKG2D受体的表达来增强NK细胞在识别和杀伤肿瘤细胞上的效果。
而在对抗某些难治性肿瘤的治疗中，则可采用通过干预性治疗、酶促免疫治疗、T细胞提取治疗等方式，进一步扩大NK细胞在治疗中的作用。
四、NK细胞的转化研究另外，有研究发现，NK细胞在细胞因子和促分化剂的作用下也可以通过转化形态，进而形成更加专业且高效的杀伤方式。
如此，将NK细胞细胞因子工程转化，可使其以更加有效的方式进行肿瘤治疗，例如利用特定的工程化NKG2D识别肿瘤，将肿瘤杀死，从而让免疫系统得到增强，对抗其他疾病。
总体上，NK细胞的研究在近年来也正得到广泛应用，相关研究领域也正因此得到快速的发展。
因此，进一步的研究和探索NK细胞的机制和技术将是主要研究领域。
人NK细胞亚群与生物学功能关系的研究进展
①本课题为国家 自然科学基金资助项 目（ ｏ３ ６ １９ ） Ｎ ．０ ７ ８８ 作者简介 ： 范艳 莹（９ ２年 一） 女 ， １７ ， 博士 ， 讲师 ， 主要从事免疫效应 和 记忆 的研究 ； 通讯作者及指导教师 ： 吴长有 （９ ５年 一） 男 ， １５ ， 教授 ， 博士生导师 ， 课
化后可产生多种细胞因子 ， 具有免疫调节功能但杀
伤 功能 较 弱 ； Ｃ ５ 而 Ｄ ６ 细胞 只产 生 少量 的 ＩＮ ， Ｆ ． 主 要 发挥 自然 杀 伤 和 Ａ Ｃ Ｄ Ｃ作 用 ］ 。但 是 在 临 床 和
究表明， Ｋ细胞并不是一个均一 的细胞群体 ， Ｎ 根据 表面标 志 和功 能 的 不 同 ， 以将 Ｎ 细胞 分 为不 同 可 Ｋ
Ｉ ２ １ ｂ９ ．２ 文 献标 识码 Ａ 文章编号 １０ ．８ ｘ（０ ８ ０ －１４０ ０ ０４ ４ ２ ０ ）２０ ８ －４
中 国 图 书分 类 号
关于NK细胞的研究
关于NK细胞的研究
NK细胞，或称自然杀伤细胞，是由未分化的前体淋巴细胞及其衍生
细胞完成的一类非特异性免疫细胞。
它们可以在体内发现，主要分布在淋
巴结及骨髓中，由前体淋巴细胞（T细胞旁）首先发育而来，不依赖于外
源抗原，它们能够识别和杀死病毒感染的细胞及癌症细胞，是天然免疫系
统的重要组成部分。
NK细胞具有抗病毒性、抗肿瘤性、抗肝细胞性、抗生物复合性等多
种功能，其杀伤力极强。
它们是一类比较特殊的天然杀伤细胞,有着独特
的分子标志。
一般来说，在体外系统中被研究比较多的NK细胞标志分子
有CD56、CD16和NKG2D。
在体内，NK细胞能够被目标细胞在特定表位上
表达的抗原刺激并有效的识别，从而发挥其杀伤细胞的功能。
NK细胞得到激发后，通过一系列功能的发挥，形成一个强大的抗肿
瘤体系。
此体系中除了细胞因子的发放和拮抗剂参与外，还有溶解氧化物
介质、细胞氧化应激反应产物和炎症介质，共同起到对肿瘤细胞的破坏作用。
NK细胞的抗肿瘤作用主要表现在几方面：一是参与免疫反应，当NK
细胞通过识别一些特定表位的抗原（如HLA-E）来识别癌症患者的细胞时，它们会产生一种叫做周期性碱蛋白（CBP）的物质。
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• 7月11日，国际著名学术期刊《自然—免疫 学》（Nature mmunology）发表了中国科 学院上海生命科学研究院/上海交通大学医 学院健康科学研究所戈宝学教授研究组的 最新研究发现：自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)抑制性KIR受体通过与β-arrestin 2的相互作用调控杀伤活性以及小鼠对巨细 胞病毒(MCMV)感染的敏感性。
戈宝学教授研究组博士后俞明灿等研究人员通过与生物化 学与细胞生物学研究所裴钢院士研究组合作研究发现，NK细 胞抑制性受体KIR2DL1可以和β-arrestin 2这一具有多重功能 的信号蛋白特异性的结合，从而影响了KIR2DL1对酪氨酸磷 酸酶SHP-1/ 2的招募。这些磷酸酶的底物包括一系列磷酸化 蛋白，如FcRγ , ZAP70, Syk, PLCγ, LAT, SLP76和Vav-1 等，磷酸酶使这些底物分子去磷酸化，阻碍细胞内激活性信 号进一步向下游效应分子传导，从而抑制NK细胞的杀伤活性。 重要的是，在鼠巨细胞病毒(MCMV)感染小鼠模型中, βarrestin 2敲除小鼠的病毒感染明显减轻，而β-arrestin 2转基 因小鼠的感染严重程度却明显增加。上述研究结果揭示了生 物体内调节NK细胞杀伤活性和病毒免疫的新机制，并且提示 β-arrestin 2蛋白与NK抑制性KIR受体的结合有可能成为研发 抗病毒治疗药物的新靶点。
NK细胞及其研究进展
• 1.NK细胞的定义 • 2.NK细胞的功能 • 3.NK细胞当今的研究进展
人 NK 细 胞
NK细胞是一类无典型T、B淋巴细胞表面标志和特 征的淋巴细胞，来源于骨髓淋巴干细胞， 在骨髓内发育成熟，主要存在于血、淋巴组织。 CD16、CD56是NK细胞特有的标志。
NK细胞确切的来源还不十分清楚，一般认为直接从骨髓中衍生，其发育成熟依赖于 骨髓的微环境。小鼠和人的体外实验表明，胸腺细胞在体外IL-2等细胞因子存在条 件下培养也可诱导出NK细胞。小鼠脾脏在体内IL-3诱导下可促进NK细胞的分化。 NK细胞主要分布于外周血中，占PBMC 5～10％，淋巴结和骨髓中也有NK活性， 但水平较外周血低。 由于NK细胞具有部分T细胞分化抗原，如80～90％NK细胞CD2+，20～30％ NK细胞CD3+(表达CD3ζ链)，30％NK细胞CD8+(α/α)和75～90％NK细胞CD38+,而 且NK细胞具有IL-2中亲和性受体，在IL-2刺激下可发生增殖反应,活化NK细胞可产生 IFN-γ，因此一般认为NK细胞与T细胞在发育上关系更为密切。
•
日本广岛大学研究人员日前开发出一种高性能的 ＮＫ细胞（又称自然杀伤细胞），肝癌患者接受 肝脏移植后如果再移植这种细胞，将有助于预防 肝癌复发。
据日本《读卖新闻》网站１日报道，肝癌患 者接受肝脏移植后，往往由于体内仍然残留少量 癌细胞，导致移植的肝脏再次癌变。ＮＫ细胞是 人体固有免疫系统中一类重要的淋巴细胞，与抗 肿瘤、抗病毒感染及免疫调节有关，但是人体自 然产生的ＮＫ细胞杀伤力有限，对于肝癌细胞仍 然“无可奈何”。
• 自然杀伤细胞（NK）的功能： • 1）能非特异性杀伤某些肿瘤细胞和病毒感 染的靶细胞，具有抗肿瘤、抗感染的功能。 • 2）NK细胞可产生：IL-1、IFN-r、TNF等， 有免疫调节作用。 • 3）参与移植排斥反应，自身免疫病、超敏 反应的发生。
最近，研究人员发现一组重要的免疫系统细胞与007有着惊 人的相似之处：这些细胞接到一个容许它们释放最大潜能 攻击敌人的“特许令”。 由Wayne M. Yokoyama博士领导的这个研究组通过小鼠实验 发现自然杀手细胞（NK细胞）的军械库在细胞表面的一个 受体与其他细胞表面的一种分子反应后全副武装、秣马厉 兵。Yokoyama和同事发现的这种过程的分子细节很不寻 常：免疫学特有的一些术语已经无法适用于描述这个独特 的过程，因此他们将这个过程定义为特定（licensing）。
NK细胞的攻击能力在其表面上的抑制性受体遇到其他细胞表 面的一种Ⅰ型MHC复合体（major hiscompatibility complex classⅠ）时被抑制。MHC充当一种分子I.D.徽章 来帮助NK细胞识别同胞和入侵者。
但是，Yokoyama的研究组发现这种抑制性 受体在licensin过程中发生了职能转变。尽管 这种受体与未成熟的NK细胞中的受体完全相 同，但是它们却不是抑制者而是“赋予权利” 者。 在研究中，小鼠的NK细胞在它们首次遇到小 鼠版本的MHC后变得更能强有力地攻击入侵 者了。 NK细胞上 的这些受体不同于小鼠版本，但是它们具有 相同的功能。现在，研究人员正在寻找能够 研究人类版本的这种受体在特许过程中的功 能的途径。
•
广岛大学大段秀树等人从某个用于移植的肝脏中发现了具有 强抗癌作用的ＮＫ细胞。通过细胞培养，他们获得了杀死肝癌 细胞能力非常高的高性能ＮＫ细胞，于是将其应用到接受肝脏 移植的患者身上。
大段秀树等人通过对比研究发现，从２０００年到２０ ０６年，只接受肝脏移植的４２名肝癌患者中，有４人肝脏再 次癌变；而接受肝脏移植和高性能ＮＫ细胞移植的１４名肝癌 患者中，无一人肝脏再次癌变。研究人员认为，他们的成果为 预防肝癌复发的研究开辟了新路，但目前的成果只是初步的， 他们还将进行更大范围的临床试验以证明高性能ＮＫ细胞的有 效性。
研究组使用了由Ted H.Hansen博士创造出的 一种独特的小鼠研株：普通小鼠具有多种不 同版本的MHC分子，而Hansen创造的小鼠则只有 一种MHC——这对Yokoyama研究组成功验证他们 的假说至关重要。 这些新的发现或许的病 人则在其余生持续发生着慢性感染。这些发现还能 帮助医生以一种增强免疫细胞抵御白血病复发的途径来为病 人匹配移植骨髓。