片剂制剂技术

项目十片剂制剂技术学习目标案例导入案例：片剂是目前临床上应用最广的剂型之一。

随着老龄化社会的到来和人们不健康方式的影响，心脑血管发病率逐年升高，成了继癌症之后的第二大杀手。

阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日，与青霉素、安定一起被认为是医药史上三大经典杰作。

用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。

现一药厂拟生产阿司匹林肠溶片（100mg/片）300000片。

讨论：1.什么是肠溶片？除了肠溶片，片剂还有哪些类型？2.用什么工艺生产阿司匹林肠溶片？需要注意什么问题？任务一片剂生产基础知识一、概述片剂是最常用的剂型之一。

《中国药典》2015年版一部收载的制剂中，片剂有300余种；二部收载的制剂中，片剂有600余种。

随着近四十年以来，国内外药学工作者对片剂成型理论、崩解溶出机理以及各种新型辅料的不断研究，片剂的生产技术和加工设备也得到了很大的发展。

全粉末直接压片、流化喷雾制粒、全自动高速压片机、全自动程序控制高效包衣机等新技术、新工艺和新设备已经广泛地应用于国内外的片剂生产实践，从而使片剂的品种不断增多，质量也得到了很大的提高。

片剂是原料药物或与适宜的辅料制成的圆形或异形的片状固体制剂。

其特点如下：1.质量稳定、分剂量准确、含量均匀。

2.体积小，携带、使用方便。

3.片剂便于机械化生产，产量高、成本低、应用广泛。

4.可通过各种制剂技术工艺制成各种类型的片剂，如包衣片、分散片、缓释和控释片、多层片等，达到肠溶、速效、长效、缓控释等目的，能适应治疗与预防用药的多种要求。

5.但片剂也有一定的缺点：如幼儿及昏迷病人不易吞服；贮存过程往往使片剂变硬，崩解时间延长；受工艺影响，有些片剂的溶出度和生物利用度相对较低等。

二、片剂的分类片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片与口崩片等。

（一）含片系指含于口腔中缓慢溶化产生局部或全身作用的片剂。

含片中的原料药物一般是易溶性的，主要起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉等作用。

（二）舌下片系指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。

舌下片中的原料药物应易于直接吸收，主要适用于急症的治疗。

（三）口腔贴片系指粘贴于口腔，经黏膜吸收后起局部或全身作用的片剂。

口腔贴片应进行溶出度或释放度检查。

（四）咀嚼片系指于口腔中咀嚼后吞服的片剂。

咀嚼片一般应选择甘露醇、山梨醇、蔗糖等水溶性辅料作填充剂和粘合剂。

咀嚼片的硬度应适宜。

（五）分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。

分散片中的原料药物应是难溶性的。

分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。

分散片应进行溶出度和分散均匀性检查。

（六）可溶片系指临用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片剂。

可溶片应溶解于水中，溶液可呈轻微乳光。

可供口服、外用、含漱等用。

（七）泡腾片系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体而呈泡腾状的片剂。

泡腾片中的原料药物应是易溶性的，加水产生气泡后应能溶解。

有机酸一般用枸橼酸、酒石酸、富马酸等。

（八）阴道片与阴道泡腾片系指置于阴道内使用的片剂。

阴道片和阴道泡腾片的形状应易置于阴道内，可借助器具将阴道片送人阴道。

阴道片在阴道内应易溶化、溶散或融化、崩解并释放药物，主要起局部消炎杀菌作用，也可给予性激素类药物。

具有局部刺激性的药物，不得制成阴道片。

阴道片应进行融变时限检查，阴道泡腾片还应进行发泡量检查。

（九）缓释片系指在规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。

缓释片应符合缓释制剂的有关要求并应进行释放度检查。

（十）控释片系指在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物的片剂。

控释片应符合控释制剂的有关要求并应进行释放度检查。

（十一）肠溶片系指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。

为防止原料药物在胃内分解失效、对胃的刺激或控制原料药物在肠道内定位释放，可对片剂包肠溶衣；为治疗结肠部位疾病等，可对片剂包结肠定位肠溶衣。

肠溶片除另有规定外，应进行释放度检查。

（十二）口崩片系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。

一般适合于小剂量原料药物，常用于吞咽困难或不配合服药的患者。

可采用直接压片和冷冻干燥法制备。

口崩片应在口腔内迅速崩解或溶解、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。

除冷冻干燥法制备的口崩片外，口崩片应进行崩解时限检查。

对于难溶性原料药物制成的口崩片，还应进行溶出度检查。

对于经肠溶材料包衣的颗粒制成的口崩片，还应进行释放度检查。

采用冷冻干燥法制备的口崩片可不进行脆碎度检查。

拓展阅读咀嚼片和泡腾片的正确使用因咀嚼片咀嚼破碎后药片表面积增大，利于药物的溶解和吸收，因而起效比普通片剂快。

因此，服用咀嚼片必须充分咀嚼，否则药效大打折扣。

一些对胃刺激性较大的咀嚼片吞服还可能造成胃粘膜的损伤。

泡腾片是含有泡腾剂碳酸氢钠和有机酸的片剂，遇水会产生形成大量气泡，使片剂迅速崩解和融化，起效迅速。

这些剂型均不可直接吞服。

三、片剂的质量要求为了保证得到质量稳定、疗效可靠的片剂，《中国药典》2015年版三部制剂通则要求片剂的生产与贮藏期间应符合下列规定：1.原料药物与辅料应混合均匀。

含药量小或含毒、剧药的片剂，应根据原料药物的性质采用适宜方法使其分散均匀。

2.凡属挥发性或对光、热不稳定的原料药物，在制片过程中应采取遮光、避热等适宜方法，以避免成分损失或失效。

3.压片前的物料、颗粒或半成品应控制水分，以适应制片工艺的需要，防止片剂在贮存期间发霉、变质。

4.根据依从性需要，片剂中可加入矫味剂、芳香剂和着色剂等，一般指含片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、口崩片等。

5.为增加稳定性、掩盖原料药物不良臭味、改善片剂外观等，可对制成的药片包糖衣或薄膜衣。

对一些遇胃液易破坏、刺激胃黏膜或需要在肠道内释放的口服药片可包肠溶衣。

必要时，薄膜包衣片剂应检查残留溶剂。

6.片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，以免包装、运输过程中发生磨损或破碎。

除另有规定外，非包衣片应符合片剂脆碎度检查法的要求。

7.片剂的微生物限度应符合要求。

8. 根据原料药物和制剂的特性，除来源于动、植物多组分且难以建立测定方法的片剂外，溶出度、释放度含量均匀度等应符合要求。

9.除另有规定外，片剂应密封贮存。

生物制品原液半成品和成品的生产及质量控制应符合相关品种要求。

四、处方组成片剂由两大类物质构成：一类是发挥治疗作用的药物，也就是我们所说的原料药-主药。

另一类是没有生理活性的物质，习惯上称为辅料。

这里我们主要介绍片剂的辅料。

在片剂中，辅料所起的作用主要是填充、粘合、崩解和润滑，有些片剂会加入着色剂、矫味剂等。

辅料的选用直接影响片剂的制备和质量，选择辅料的一般原则是：惰性（无活性、不影响药效、不干扰含量测定、无相互作用）物质、性能突出、价格低廉等。

因此，应当根据主药的理化性质和辅料的性质，结合具体的生产工艺，通过体内外实验，选用适宜的辅料。

根据它们所起作用的不同，常将片剂辅料分成以下四大类：（一）填充剂（稀释剂与吸收剂）填充剂是稀释剂和吸收剂的总称，其主要作用是增加片剂的重量或体积。

为了应用和生产方便，片剂的直径一般不小于6mm，片剂总重一般都大于50mg，所以当药物的剂量低于50mg时，常需加入稀释剂方能成型。

当片剂的药物含有油性组分时，需加入吸收剂吸收油性物，使保持“干燥”状态，以利于制成片剂。

常用的填充剂有：1. 水溶性填充剂常用的有乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等。

⑴糖粉是结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观。

但吸湿性较强，长期贮存会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难。

除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与淀粉、糊精配合使用。

⑵乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛。

无吸湿性、可压性好、性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观。

但因价格较贵，在国内应用的不多。

一般用淀粉、糊精、糖粉以一定比例的混合物代替，称为代乳糖。

由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。

⑶甘露醇是无臭的白色粉末或可自由流动的细颗粒，其甜度约为蔗糖的一半并与葡萄糖相当，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，价格稍贵，常与蔗糖配合使用。

2.水不溶性填充剂常用的有淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等。

⑴淀粉是较常用的片剂辅料。

常用玉米淀粉，它的性质稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好。

淀粉的压缩成型性不好，若单独使用，会使压出的药片过于松散，故常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用。

⑵糊精是淀粉水解中间产物的总称，水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。

具有较强的粘性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓。

⑶微晶纤维素（MCC）是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，可作为粉末直接压片的干粘合剂使用。

国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富，片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。

3.直接压片用填充剂常用的有喷雾干燥乳糖、可压性淀粉等。

可压性淀粉亦称预胶化淀粉，我国于1988年研制成功，现已大量供应市场。

国产可压性淀粉是部分预胶化的产品（全预胶化淀粉又称为α-淀粉）。

本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。

亦可用于粉末直接压片。

4.油类物质吸收剂常用的是无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。

其中较常用的是硫酸钙，硫酸钙性质稳定，无臭无味，微溶于水，与多种药物均可配伍使用，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用，但本品可干扰四环素的吸收。

填充剂在使用过程中要注意吸湿性对制剂的影响，若填充剂使用量较大且容易吸湿，则既影响片剂的成型，又影响其分剂量，贮存期质量也难以保证。

在实际生产过程中，要根据制剂工艺的需要选择合适的填充剂。

（二）润湿剂和粘合剂润湿剂本身无粘性，但可润湿原辅料并诱发其粘性从而制成颗粒。

当原料本身无粘性或粘性不足时，需加入粘性物质以便于制粒，这些粘性物质称为粘合剂。

粘合剂可以用其溶液，也可以用其细粉（干燥粘合剂）。

常用的润湿剂和粘合剂如下：1.常用的润湿剂⑴水一般应采用纯化水。

当原辅料有一定粘性时，例如中药浸膏或含具有粘性物质的配方，加入水即可制成性能符合要求的颗粒。