第三章化学结构与药理活性优秀课件
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药物的化学结构与生物活性的关系
药物的化学结构 和生物活性的关
系
第一节 定义和范围
医学ppt
1
(1)反映药物作用的特异 性
构效关系
structure-activity
relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系
(2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)
医学ppt
苯甲酸酯对局麻 具有重要作用
13
NH2 O
O
苯佐卡因
NH2
O OH
O
奥索卡因
OH O
NH2 O
新奥索仿
溶解度小，不能注射
引入碱性胺側链（类似爱康宁中Ｎ）
NH2
O N
Procaine
O
1904年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生
医学ppt
14
其他例子：
R1,R2,R3
O R2 R1
Oห้องสมุดไป่ตู้
R3 N
O N
H
巴比妥类催眠药
良好的脂溶性 分子形式 pKa
决定进入脑内药物量
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 戊巴比妥
pKa
4.12
未解离百分率 0.05
3.75
7.40
0.02
50
8.0 79.92
医学ppt
15
O C2H5
O
H N
O N
H
苯巴比妥
Ｒ1和Ｒ２基团碳总数为４～８， 具有很好脂水分配系数
Ｎ上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加
药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难
系
第一节 定义和范围
医学ppt
1
(1)反映药物作用的特异 性
构效关系
structure-activity
relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系
(2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)
医学ppt
苯甲酸酯对局麻 具有重要作用
13
NH2 O
O
苯佐卡因
NH2
O OH
O
奥索卡因
OH O
NH2 O
新奥索仿
溶解度小，不能注射
引入碱性胺側链（类似爱康宁中Ｎ）
NH2
O N
Procaine
O
1904年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生
医学ppt
14
其他例子：
R1,R2,R3
O R2 R1
Oห้องสมุดไป่ตู้
R3 N
O N
H
巴比妥类催眠药
良好的脂溶性 分子形式 pKa
决定进入脑内药物量
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 戊巴比妥
pKa
4.12
未解离百分率 0.05
3.75
7.40
0.02
50
8.0 79.92
医学ppt
15
O C2H5
O
H N
O N
H
苯巴比妥
Ｒ1和Ｒ２基团碳总数为４～８， 具有很好脂水分配系数
Ｎ上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加
药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难
(优选)药物的化学结构与药理活性
三、药效学时相的影响因素
• 根据药物在体内的作用方式，把药物分为： • 结构特异性药物（structurally specific drugs） • 结构非特异性药物（structurally nonspecific
drugs）。 • 大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药
理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效， 这种药物称为结构特异性药物。
• logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总 和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性 都有影响，即logP＝∑π（fragments）。
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同 系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适
• 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。
• 药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，以 乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
解离度对药效的影响
• 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后， 离子型与非离子型（分子型）分子的 比率由解离指数pKa和介质的pH决定。
和一个羧酸基，根据溶液的pH， 这个分子既可以接受一个质子，也 可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个碱， 是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙 沙星有不同的解离形式，在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子化； 在pH 1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。
1．脂水分配系数与生物活性
（共轭碱）占20.1%。
酸
共轭碱
8.0＝7.4 + log[酸]/[碱] 0.6＝log[酸]/[碱] 100.6＝[酸]/[碱]＝3.16/1
药物化学第三章 药物的结构与生物活性 PPT课件
药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。 不可逆结合：共价键 可逆结合：非共价键
离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力) 疏水键 电荷转移复合物 金属离子络合物
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
作用类型
键能(KJ/mol) 有效半径(nm)
发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象， 受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的 药物构象成为药效构象，只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象。
构型、构象有何区别？ 优势构象=药效构象？
相同一种结构，因具有不同构象，可作用于 不同受体，产生不同性质的活性。
只有特异性的优势构象才能产生最大活性： 构象不同，产生生物活性的的强弱不同。
中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活 性，巴比妥药物lgP在2.0左右。
麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般 lgP值越大，麻醉作用越强
药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子 化程度有关。容易离子化的药物可增加其水 溶性。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
受体学说
药物 ＋ 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。
影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
铂金属络合物 抗肿瘤药物
使肿瘤细胞 DNA的复制
停止。
药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作 用部位越多，作用力越强而药物活性较好。
2.药物结构中的各官能团对药效的影响
离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力) 疏水键 电荷转移复合物 金属离子络合物
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
作用类型
键能(KJ/mol) 有效半径(nm)
发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象， 受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的 药物构象成为药效构象，只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象。
构型、构象有何区别？ 优势构象=药效构象？
相同一种结构，因具有不同构象，可作用于 不同受体，产生不同性质的活性。
只有特异性的优势构象才能产生最大活性： 构象不同，产生生物活性的的强弱不同。
中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活 性，巴比妥药物lgP在2.0左右。
麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般 lgP值越大，麻醉作用越强
药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子 化程度有关。容易离子化的药物可增加其水 溶性。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
受体学说
药物 ＋ 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。
影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
铂金属络合物 抗肿瘤药物
使肿瘤细胞 DNA的复制
停止。
药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作 用部位越多，作用力越强而药物活性较好。
2.药物结构中的各官能团对药效的影响
药物化学结构与药理活性PPT课件
药物分子的立体构型
对映异构
对映异构体是具有相同化学组成但空 间结构不同的分子形式，其对药物的 生物活性具有重要影响。
手性分子
手性分子是指不能与其镜像重合的分 子，许多药物分子具有手性，其对药 物的吸收、分布、代谢和排泄过程具 有重要影响。
02
药理活性与化学结构的关 系
药物的作用靶点
药物靶点是指药物在体内的作用 结合位点，包括酶、受体、离子
基于片段的药物设计
片段
指具有特定三维构象和药理活性的小分子基团。基于片段的药物设计是从大量的 化合物库中筛选出与靶点结合的片段，再通过拼接和优化这些片段来发现新药物 。
总结
基于片段的药物设计利用已知活性片段作为药物发现的起点，通过拼接和优化这 些片段，发现具有潜在药理活性的新药物。
计算机辅助药物设计
抗生素的药理活性
抗生素主要用于治疗由细菌引起 的感染。
抗生素通过抑制或杀死细菌的生 长来发挥作用，从而减轻感染症
状，治愈疾病。
不同种类的抗生素具有不同的抗 菌谱和作用机制，它们的化学结 构也各具特点，但都具备抗菌的
药理活性。
镇痛药的药理活性
镇痛药主要用于缓解疼痛。
镇痛药主要通过抑制疼痛信号的传递或抑制前列腺素的合成来发挥作用，达到缓解疼痛的目 的。
药物化学结构与药理活性的跨学科研究
总结词
结合化学、生物学、药理学等多学科知识，研究药物化学结构与药理活性之间的关系。
详细描述
药物化学结构与药理活性之间的关系是复杂而多变的，需要结合化学、生物学、药理学 等多学科知识进行研究。通过跨学科的合作，可以深入了解药物的化学结构与药理活性 之间的关系，为新药的研发提供理论支持和实践指导。同时，这种跨学科的研究也有助
药物化学化学结构和药理活性
（四） 药物从体内的消除
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
二、影响药物到达作用部位的因素
• 主要受两大因素的制约. • 一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结
构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离 度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能 团之间的距离和立体化学. • 二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子 与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互 作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消除 特征,决定了药物的生物利用度.
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
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三 药物的水溶性
1 氢键 羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性
越大。
2 解离 离子-偶极键
3水溶性的预测 （1）经验法 有机功能基的碳增溶势
（2）分配系数分析法
分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的定义，溶解度 大于3.3%为溶解，相当于lgP指0.5。因此以0.5为基准，小于0.5的为 水溶性，大于0.5的为水不溶性的。
第一节
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
化学结构与理化性质
• 一、药物的分配系数
C org
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
• 是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准， 即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与 在水相中物质浓度Cw之比。
• 常用其对数lgP表示
• 药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反 应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药 物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键，范 德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
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二、影响药物到达作用部位的因素
• 主要受两大因素的制约. • 一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结
构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离 度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能 团之间的距离和立体化学. • 二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子 与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互 作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消除 特征,决定了药物的生物利用度.
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
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三 药物的水溶性
1 氢键 羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性
越大。
2 解离 离子-偶极键
3水溶性的预测 （1）经验法 有机功能基的碳增溶势
（2）分配系数分析法
分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的定义，溶解度 大于3.3%为溶解，相当于lgP指0.5。因此以0.5为基准，小于0.5的为 水溶性，大于0.5的为水不溶性的。
第一节
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
化学结构与理化性质
• 一、药物的分配系数
C org
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
• 是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准， 即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与 在水相中物质浓度Cw之比。
• 常用其对数lgP表示
• 药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反 应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药 物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键，范 德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
化学结构与药理活性
抗肿瘤药氮芥(双氯乙胺烷化剂)，在体内能转变成高度活泼的亲电
性的乙烯亚胺，与癌细胞和正常细胞中许多细胞组分，如羟基、巯基、 羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应，尤其是将DNA中鸟嘌呤7位氮
烷基化，致使密码错编(Miscoding)，最终导致细胞死亡。
Structurely specific drugs
药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具
有某种基本结构。在各论中，几乎都有这种类似物的例子；
另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以 相同的机理键合，产生同样的药理作用。
有抗药性的原因。
二 、化学结构与药理活性
Chemical Structure-Activity Relationship
(一)药效团(pharmacophore)
在药物-受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体 的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这 种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。
19世纪末至20世纪初，著名微生物家Ehrlich发现，一
些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作用，他认为这
是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果，提出了接 受物质 (Receptive substance) 和受体 (Receptor) 这些词汇， 并认为药物与受体的相互作用与钥匙和锁相似，具有高度 的契合专一性。
应，从而抑制了酶的再生 。
综上所述，PBP是β-内酰胺抗生素的受体，从这个意义上说，细菌 的细胞壁仅仅是抗生素作用的一个特殊部分，实质性的作用还是负 责交联肽聚糖的转肽酶的抑制。
许多细菌能产生β-内酰胺酶，将β-内酰胺环开裂，使抗生素失活。
第三章化学结构与药理活性ppt文档
药物的水溶性和脂溶性的大小取决于水溶性基团和脂溶 性基团多少以及分子中原子间的相互影响。
药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性
当药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性 基团时，将使水溶性增加。
如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数下 降，-O-替代-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。 反之，在药物分子中引入烃基、卤素原子往往使 脂溶性增高。
其生物活性与化学结构关系较少，而主要受药物 的理化性质的影响。如全身麻醉药，从化学结构 上看，有低分子量的烃、卤烃、醇和醚等，其作 用主要受药物的脂水分配系数的影响。
特异性结构药物
大多数药物属于特异性结构药物，其生物活性除 与药物的理化性质相关外，主要受药物的化学结 构与受体相互作用关系的影响。这类药物的化学 结构稍加改变，就直接影响其药效。
局部麻醉药
O
Ar C X (CH2 )n N
磺胺类药物
4
1
NH
SO2 NH
(2-1)
(2-2) OH
CCN
Ar O ( CH2 )n CH CH2NHR
(2-3)
拟肾上腺素药物
RCONH
O
(2-4)
β-受体阻断药
S CH3
N
CH3
COOH
(2-5) 青霉素类药物
第二节 药物的理化性质和药效的关系
受体（receptor）
是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋 白质，部分为糖蛋白或脂蛋白，有时也将酶、核 酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。受体存 在于细胞膜上或细胞膜内，对特定的生物活性物 质有识别能力，并可选择性与之结合成复合物。
药物与受体的结合
可使受体兴奋，传递信息，激活有关生物 大分子，产生一系列特定的生理生化反应。 受体对药物的识别主要表现在结构互补和 立体化学的选择性方面，因此与受体结合 的药物均为特异性结构药物。
药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性
当药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性 基团时，将使水溶性增加。
如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数下 降，-O-替代-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。 反之，在药物分子中引入烃基、卤素原子往往使 脂溶性增高。
其生物活性与化学结构关系较少，而主要受药物 的理化性质的影响。如全身麻醉药，从化学结构 上看，有低分子量的烃、卤烃、醇和醚等，其作 用主要受药物的脂水分配系数的影响。
特异性结构药物
大多数药物属于特异性结构药物，其生物活性除 与药物的理化性质相关外，主要受药物的化学结 构与受体相互作用关系的影响。这类药物的化学 结构稍加改变，就直接影响其药效。
局部麻醉药
O
Ar C X (CH2 )n N
磺胺类药物
4
1
NH
SO2 NH
(2-1)
(2-2) OH
CCN
Ar O ( CH2 )n CH CH2NHR
(2-3)
拟肾上腺素药物
RCONH
O
(2-4)
β-受体阻断药
S CH3
N
CH3
COOH
(2-5) 青霉素类药物
第二节 药物的理化性质和药效的关系
受体（receptor）
是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋 白质，部分为糖蛋白或脂蛋白，有时也将酶、核 酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。受体存 在于细胞膜上或细胞膜内，对特定的生物活性物 质有识别能力，并可选择性与之结合成复合物。
药物与受体的结合
可使受体兴奋，传递信息，激活有关生物 大分子，产生一系列特定的生理生化反应。 受体对药物的识别主要表现在结构互补和 立体化学的选择性方面，因此与受体结合 的药物均为特异性结构药物。
药物化学基础03 化学结构与药理活性
米帕明
去甲米帕明
吸烟时吸入烟草中的烟碱，即可脱去氮上的甲基，也可使吡咯 烷环破坏氧化，最终形成亚硝基化合物而诱发肺癌。
(三) 醇的氧化
雌二醇分子中引入17位炔乙基取代，增加空间位阻，使羟基代 谢氧化减慢，因而17α－炔乙基雌二醇是强效雌激素作用药物
甲醇和乙醇的毒性
CH3OH CH2O
与体内有关生命活动的氨基化合物 缩合，因而有高毒性，致命或致盲
One recent study based on GlaxoSmithKline compounds, suggests that the key factors controlling bioavailability are polar surface area and molecular flexibility (number of rotatable bonds), and it was suggested, perhaps controversially, 10 that drug molecular weight might be increased if these properties are kept under control. J. Med. Chem. 2004, 47, 6338-6348
不同给药方式的吸收
吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程 静脉给药没有吸收问题 （1）消化道吸收：药物从肠胃道粘膜吸收，主要通过被 动转运；
（2）注射部位吸收：皮下或肌内注射药物先沿结缔组织 扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细 胞进入血液循环；
（3）呼吸道吸收：小分子酯溶性挥发性的药物或气体可 从肺泡上皮细胞迅速吸收；
红霉素 Erythromycin
克拉红霉素 clarithromycin
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
局部麻醉药
O
Ar C X (CH2 )n N
磺胺类药物
4
1
NH
SO2 NH
(2-1)
(2-2) OH
CCN
Ar O ( CH2 )n CH CH2NHR
(2-3)
拟肾上腺素药物
RCONH
O
(2-4)
β-受体阻断药
S CH3
N
CH3
COOH
(2-5) 青霉素类药物
第二节 药物的理化性质和药效的关系
特异性结构药物（structurally specific drug）。
非特异性结构药物
其生物活性与化学结构关系较少，而主要受药物 的理化性质的影响。如全身麻醉药，从化学结构 上看，有低分子量的烃、卤烃、醇和醚等，其作 用主要受药物的脂水分配系数的影响。
特异性结构药物
大多数药物属于特异性结构药物，其生物活性除 与药物的理化性质相关外，主要受药物的化学结 构与受体相互作用关系的影响。这类药物的化学 结构稍加改变，就直接影响其药效。
药物的理化性质包括溶解度、分配系数、解离度、表面 活性、热力学性质和波谱性质等。
药物产生药效的决定因素之一是到达作用部位的浓度， 而药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力 由药物的理化性质和分子结构决定。
非特异性结构药物的活性主要受理化性质的影响。
一、溶解度和分配系数对药效的影响
水是生物系统的基本溶剂。药物要转运扩散至血液或体液， 需要有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。 药物要通过脂质的生物膜（包括各种细胞膜、线粒体和 细胞核的外膜等），则需要有一定的脂溶性（又称亲脂 性或疏水性）。
P Co Cw
P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，则脂溶 性越高。由于P的数值通常较大，常用其对数lgP表示。
药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性
药物的水溶性大小与分子的极性、所含极性基团数量、 形成氢键的能力、晶格能等有关。
若分子结构中含有较大的烃基、卤素原子、碳键和脂环 等非极性基团时，则药物的脂溶性增大。
以口服剂型为例
其吸收和分布过程大致是：先在胃肠介质水溶液内溶解， 然后在水和脂质两相间分配，吸收进入血液，如图2-3所 示。药物的水溶性和脂溶性过大或过小，都可影响到药 物的吸收过程。
药物 口服制剂
药物溶液 （水溶液）
药物溶液 £（血浆）
崩解、溶解
脂质膜
图2-3 药物口服吸收示意图
脂水分配系数P
药物的水溶性和脂溶性的大小取决于水溶性基团和脂溶 性基团多少以及分子中原子间的相互影响。
药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性
当药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性 基团时，将使水溶性增加。
药物的脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分 配系数P表示，他是指药物在生物相的浓度与水 相中的浓度之比。
由于药物在生物相中的浓度不易测定，常用有机 相和水相来模拟生物相和水相。
分配系数P
为药物在互不混溶的非水相（多采用正辛醇）和水相中 分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的 比值。即：
二、药物的基本结构对药效的影响
在构效关系研究中，具有相同药理作用的药物，将其化 学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构（pharmacophore）。
许多类药物都可以找出其基本结构，如局部麻醉药（21）、磺胺类药物（2-2）、拟肾上腺素药物（2-3）、 β-受体阻断药（2-4）、青霉素类药物（2-5）的基本结 构可分别表示如下。
第一节 药物的基本结构与药效的关系
一、药物产生药效的决定因素
药物从吸收进入机体后，到产生作用要经历一系 列的过程。药物的体内过程一般分为吸收、分布、 代谢和排泄，吸收、分布和排泄统称为药物转运， 代谢变化则称为生物转化。
药物
口服给药
胃肠道
吸 收
非胃肠道给药
血液
代谢
分布
组织
血浆蛋白
图 2-1 药物体内过程示意图
第三章化学结构与药理活性
药物的化学结构与药效之间的关系，简称构效关 系（structure-activity relationships SAR）。 研究药物的构效关系是药物化学的中心内容之一。
根据药物化学结构对生物活性的影响程度 或药物在分子水平上的作用方式，
宏观上将药物分为两种类型：
非 特 异 性 结 构 药 物 （ structurally nonspecific drug）
受体（receptor）
是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋 白质，部分为糖蛋白或脂蛋白，有时也将酶、核 酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。受体存 在于细胞膜上或细胞膜内，对特定的生物活性物 质有识别能力，并可选择性与之结合成复合物。
药物与受体的结合
可使受体兴奋，传递信息，激活有关生物 大分子，产生一系列特定的生理生化反应。 受体对药物的识别主要表现在结构互补和 立体化学的选择性方面，因此与受体结合 的药物均为特异性结构药物。
在转运过程中，药物的代谢可使药物的结构发生变化， 使药物活性增强或失活。
（二）药物和受体的相互作用
在作用部位，药物和受体形成复合物，通过复合物的作 用，产生生理和生化变化，其过程如图所示：
药物 + 受体 药物 - 受体复受 合体 物构象改药 变理效应 图 2-2 药物和受体相互作用示意图
药物与受体的相互作用
主要依赖于药物的化学结构，同时也受代谢和转 运的影响。
药物与受体的结合方式多样，以共价键结合时形 成不可逆复合物，但在大多数情况下，药物与受 体以离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水 力等结合，形成可逆复合物。
药物与受体的相互作用
药物与受体大分子相互作用，二者在立体空间上 互补，就像钥匙和锁的关系；在电荷分布上相互 匹配，通过各种作用力，使二者有效地相互结合， 进一步引起受体构象改变，产生与药效有关的一 系列药理效应。
代谢物 排泄
这中间的每一过程都影响药物的药效，在这些因 素中，决定某种药物药效的主要因素有以下两方 面。
（一）药物在作用部位的浓度 （二）药物和受体的相互作用
（一）药物在作用部位的浓度
药物必须以一定浓度到达作用部位，才能产生药效。药 物在转运过程中，必须通过生物膜，才能到达受体部位。
药物的转运过程将影响药物在受体部位的浓度，而转运 过程是以药物理化性质和结构为基础。
局部麻醉药
O
Ar C X (CH2 )n N
磺胺类药物
4
1
NH
SO2 NH
(2-1)
(2-2) OH
CCN
Ar O ( CH2 )n CH CH2NHR
(2-3)
拟肾上腺素药物
RCONH
O
(2-4)
β-受体阻断药
S CH3
N
CH3
COOH
(2-5) 青霉素类药物
第二节 药物的理化性质和药效的关系
特异性结构药物（structurally specific drug）。
非特异性结构药物
其生物活性与化学结构关系较少，而主要受药物 的理化性质的影响。如全身麻醉药，从化学结构 上看，有低分子量的烃、卤烃、醇和醚等，其作 用主要受药物的脂水分配系数的影响。
特异性结构药物
大多数药物属于特异性结构药物，其生物活性除 与药物的理化性质相关外，主要受药物的化学结 构与受体相互作用关系的影响。这类药物的化学 结构稍加改变，就直接影响其药效。
药物的理化性质包括溶解度、分配系数、解离度、表面 活性、热力学性质和波谱性质等。
药物产生药效的决定因素之一是到达作用部位的浓度， 而药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力 由药物的理化性质和分子结构决定。
非特异性结构药物的活性主要受理化性质的影响。
一、溶解度和分配系数对药效的影响
水是生物系统的基本溶剂。药物要转运扩散至血液或体液， 需要有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。 药物要通过脂质的生物膜（包括各种细胞膜、线粒体和 细胞核的外膜等），则需要有一定的脂溶性（又称亲脂 性或疏水性）。
P Co Cw
P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，则脂溶 性越高。由于P的数值通常较大，常用其对数lgP表示。
药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性
药物的水溶性大小与分子的极性、所含极性基团数量、 形成氢键的能力、晶格能等有关。
若分子结构中含有较大的烃基、卤素原子、碳键和脂环 等非极性基团时，则药物的脂溶性增大。
以口服剂型为例
其吸收和分布过程大致是：先在胃肠介质水溶液内溶解， 然后在水和脂质两相间分配，吸收进入血液，如图2-3所 示。药物的水溶性和脂溶性过大或过小，都可影响到药 物的吸收过程。
药物 口服制剂
药物溶液 （水溶液）
药物溶液 £（血浆）
崩解、溶解
脂质膜
图2-3 药物口服吸收示意图
脂水分配系数P
药物的水溶性和脂溶性的大小取决于水溶性基团和脂溶 性基团多少以及分子中原子间的相互影响。
药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性
当药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性 基团时，将使水溶性增加。
药物的脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分 配系数P表示，他是指药物在生物相的浓度与水 相中的浓度之比。
由于药物在生物相中的浓度不易测定，常用有机 相和水相来模拟生物相和水相。
分配系数P
为药物在互不混溶的非水相（多采用正辛醇）和水相中 分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的 比值。即：
二、药物的基本结构对药效的影响
在构效关系研究中，具有相同药理作用的药物，将其化 学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构（pharmacophore）。
许多类药物都可以找出其基本结构，如局部麻醉药（21）、磺胺类药物（2-2）、拟肾上腺素药物（2-3）、 β-受体阻断药（2-4）、青霉素类药物（2-5）的基本结 构可分别表示如下。
第一节 药物的基本结构与药效的关系
一、药物产生药效的决定因素
药物从吸收进入机体后，到产生作用要经历一系 列的过程。药物的体内过程一般分为吸收、分布、 代谢和排泄，吸收、分布和排泄统称为药物转运， 代谢变化则称为生物转化。
药物
口服给药
胃肠道
吸 收
非胃肠道给药
血液
代谢
分布
组织
血浆蛋白
图 2-1 药物体内过程示意图
第三章化学结构与药理活性
药物的化学结构与药效之间的关系，简称构效关 系（structure-activity relationships SAR）。 研究药物的构效关系是药物化学的中心内容之一。
根据药物化学结构对生物活性的影响程度 或药物在分子水平上的作用方式，
宏观上将药物分为两种类型：
非 特 异 性 结 构 药 物 （ structurally nonspecific drug）
受体（receptor）
是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋 白质，部分为糖蛋白或脂蛋白，有时也将酶、核 酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。受体存 在于细胞膜上或细胞膜内，对特定的生物活性物 质有识别能力，并可选择性与之结合成复合物。
药物与受体的结合
可使受体兴奋，传递信息，激活有关生物 大分子，产生一系列特定的生理生化反应。 受体对药物的识别主要表现在结构互补和 立体化学的选择性方面，因此与受体结合 的药物均为特异性结构药物。
在转运过程中，药物的代谢可使药物的结构发生变化， 使药物活性增强或失活。
（二）药物和受体的相互作用
在作用部位，药物和受体形成复合物，通过复合物的作 用，产生生理和生化变化，其过程如图所示：
药物 + 受体 药物 - 受体复受 合体 物构象改药 变理效应 图 2-2 药物和受体相互作用示意图
药物与受体的相互作用
主要依赖于药物的化学结构，同时也受代谢和转 运的影响。
药物与受体的结合方式多样，以共价键结合时形 成不可逆复合物，但在大多数情况下，药物与受 体以离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水 力等结合，形成可逆复合物。
药物与受体的相互作用
药物与受体大分子相互作用，二者在立体空间上 互补，就像钥匙和锁的关系；在电荷分布上相互 匹配，通过各种作用力，使二者有效地相互结合， 进一步引起受体构象改变，产生与药效有关的一 系列药理效应。
代谢物 排泄
这中间的每一过程都影响药物的药效，在这些因 素中，决定某种药物药效的主要因素有以下两方 面。
（一）药物在作用部位的浓度 （二）药物和受体的相互作用
（一）药物在作用部位的浓度
药物必须以一定浓度到达作用部位，才能产生药效。药 物在转运过程中，必须通过生物膜，才能到达受体部位。
药物的转运过程将影响药物在受体部位的浓度，而转运 过程是以药物理化性质和结构为基础。