第二章化学结构与药理活性
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执业西药师：药学专业知识-【基础精讲班】课件 第2章
许多药物已被证明是转运体的底物或抑制剂，如多种抗肿瘤药、 抗生素类、强心苷类、钙拮抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫抑制剂等药 物的体内转运均涉及特异的或非特异的转运体。
例如,小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1）是介导药物吸收 的摄取性转运体。
PEPT1典型的底物为二肽、三肽类药物，如抗肿瘤药乌苯美司（二 肽）。
奎尼丁与地高辛同时给药时，地高辛的血药浓度明显升高，这是 由于奎尼丁抑制了肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp）， 使地高辛经P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，因此导致地高 辛的血药浓度明显升高。
（2017） A.伐昔洛韦 B.阿奇霉素 C.特非那定 D.酮康唑 E.沙丁胺醇 46.通过药物转运体（PEPT1）进行体内转运的药物是（ A ）
增加药物水溶性的官能团 （3） -OH（羟基）：羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降； 取代在芳环上，使活性和毒性增强。羟基成酯后，活性降低。 （3） -SH（巯基）：巯基可与重金属作用生成不溶性的盐，故可 作为解毒药，如二巯丙醇。 （5） -COOH（羧基） （5） -SO3H（磺酸基） （7） -NH2（氨基）
药物的亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。
药物脂水分配系数的影响因素：药物分子结构的改变对药物脂水 分配系数的影响比较大。
影响药物水溶性的因素：
分子中官能团形成氢键的能 药物的
力和官能团的离子化程度越 水溶性
大
增大
足够的亲水性能够保证药物 分子溶于水相
相反，若药物结构中含有较 药物的
大的烃基、卤素原子、脂环 脂溶性
由于β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、伐 昔洛韦等药物有类似于二肽的化学结构，因此上述药物也是PEPT1的底 物。
化学结构与药理活性
pH
非解离%
解离%
2.0
100.0
0.00
4.0
99.96
0.04
6.0
96.17
3.83
7.0
71.53
28.47
8.0
20.02
79.93
10.0
0.25
99.75
12.0
0.00
100.0
第二章 化学结构与药理活性 第一节败涂地 化学结构与理化性质(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)
3、胎盘屏障和药物分布
第二章 化学结构与药理活性 二、影响药物到达作用部位的因素 （三） 药物的蛋白结合
药物进入血液后与血浆蛋白的结合是影响药物分布、代谢和排泄的重要因素。 药物与血浆蛋白的结合特点：
1、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的）； 2、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）； 3、药物-蛋白结合物没有药理活性；
药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度有关。 那么解离度又与什么有关呢？
二、药物的解离度
解离度与什么有关？
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内介质的pH有关。 对于酸性药物有： pKa:药物的解离常数； pH：介质的pH。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
04
03
01
02
第一节 化学结构与理化性质
药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数
非解离%
解离%
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第二章 化学结构与药理活性 第一节败涂地 化学结构与理化性质(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)
3、胎盘屏障和药物分布
第二章 化学结构与药理活性 二、影响药物到达作用部位的因素 （三） 药物的蛋白结合
药物进入血液后与血浆蛋白的结合是影响药物分布、代谢和排泄的重要因素。 药物与血浆蛋白的结合特点：
1、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的）； 2、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）； 3、药物-蛋白结合物没有药理活性；
药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度有关。 那么解离度又与什么有关呢？
二、药物的解离度
解离度与什么有关？
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内介质的pH有关。 对于酸性药物有： pKa:药物的解离常数； pH：介质的pH。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
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第一节 化学结构与理化性质
药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数
第二章 药物的结构与作用--知识点总结
第一节药物结构与作用方式对药物活性的影响一、药物的化学结构药物由主要骨架结构（母核）和与之相连接的基团或片段（侧链或药效团）组成。
药物的化学骨药物的化学骨架药物类别架名称苯并二氮镇静催眠药环丙二酰脲（巴抗癫痫药比妥）吩噻嗪抗精神病药芳基丙酸非甾体抗炎药苯乙醇胺肾上腺素受体调控药芳氧丙醇胺β受体阻断药1,4-二氢吡啶钙通道阻滞药孕甾烷肾上腺糖皮质激素类药物、孕激素类药物雄甾烷雄性激素类药物、蛋白同化激素类药物雌甾烷雌激素类药物磺酰脲降血糖药对氨基苯磺酰磺胺类抗菌药胺喹啉酮环抗菌药羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类降血脂药，洛伐他汀和辛伐他汀的母核均是多氢萘、氟伐他汀的母核是吲哚环、阿托伐他汀的母核是吡咯环、瑞舒伐他汀的母核是嘧啶环。
3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性必需结构（药效团）。
二、药物与靶标相互作用对活性的影响（一）化学药物及其作用方式1.结构特异性药：活性主要依赖于药物特异的化学结构，化学结构稍加变化，会直接影响其药效学性质。
药物的化学结构与生物/药理活性之间关系，称为构效关系。
2.结构非特异性药：活性主要取决于药物的理化性质，与结构关系不大，如全身麻醉药的作用与药物的脂水分配系数有关。
（二）药物与作用靶标结合的化学本质：共价键和非共价键。
1.共价键键合：不可逆，如烷化剂类抗肿瘤药、β-内酰胺类抗生素药、拉唑类抗溃疡药等。
其中烷化剂类抗肿瘤药（美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺等）与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价键，产生细胞毒活性。
结合力较强（但非最强）。
2.非共价键键合：可逆。
（1）离子键，又称盐键，正离子与负离子通过静电吸引力而产生的电性作用，形成离子键。
离子键的结合力较强，键能最强。
如拟胆碱药物氯贝胆碱（季铵结构）。
（2）氢键：最常见、最基本的化学键合形式。
药物分子中具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子与作用靶标的H形成的弱化学键。
键能比较弱。
如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合。
如水杨酸甲酯可形成分子内氢键，用于肌肉疼痛的治疗；而对羟基苯甲酸甲酯无法形成分子内氢键，可抑制细菌生长。
药物的化学结构与药效的关系
2．生物电子等排体
①定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物 活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ②类型： ⑴经典生物电子等排体 a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7 个外层电子。 b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个 外层电子。 c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电 子。 ③意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用 相似
四、立体结构对药效的影响 1、药物的几何异构与官能团空间距离对药效的影 响 举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强 14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸 的反式异构体的止血作用比顺式强。 2．光学异构对药效的影响 举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-） -异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用 较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙 肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素 异构体的800倍。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。 7．胺类 –胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸 的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电 子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现 出多样的生物活性。
三、电子云密度分布对药效的影响 受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
药物的化学结构与生物活性的关系
药物的化学结构 和生物活性的关
系
第一节 定义和范围
医学ppt
1
(1)反映药物作用的特异 性
构效关系
structure-activity
relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系
(2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)
医学ppt
苯甲酸酯对局麻 具有重要作用
13
NH2 O
O
苯佐卡因
NH2
O OH
O
奥索卡因
OH O
NH2 O
新奥索仿
溶解度小，不能注射
引入碱性胺側链（类似爱康宁中Ｎ）
NH2
O N
Procaine
O
1904年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生
医学ppt
14
其他例子：
R1,R2,R3
O R2 R1
Oห้องสมุดไป่ตู้
R3 N
O N
H
巴比妥类催眠药
良好的脂溶性 分子形式 pKa
决定进入脑内药物量
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 戊巴比妥
pKa
4.12
未解离百分率 0.05
3.75
7.40
0.02
50
8.0 79.92
医学ppt
15
O C2H5
O
H N
O N
H
苯巴比妥
Ｒ1和Ｒ２基团碳总数为４～８， 具有很好脂水分配系数
Ｎ上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加
药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难
系
第一节 定义和范围
医学ppt
1
(1)反映药物作用的特异 性
构效关系
structure-activity
relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系
(2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)
医学ppt
苯甲酸酯对局麻 具有重要作用
13
NH2 O
O
苯佐卡因
NH2
O OH
O
奥索卡因
OH O
NH2 O
新奥索仿
溶解度小，不能注射
引入碱性胺側链（类似爱康宁中Ｎ）
NH2
O N
Procaine
O
1904年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生
医学ppt
14
其他例子：
R1,R2,R3
O R2 R1
Oห้องสมุดไป่ตู้
R3 N
O N
H
巴比妥类催眠药
良好的脂溶性 分子形式 pKa
决定进入脑内药物量
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 戊巴比妥
pKa
4.12
未解离百分率 0.05
3.75
7.40
0.02
50
8.0 79.92
医学ppt
15
O C2H5
O
H N
O N
H
苯巴比妥
Ｒ1和Ｒ２基团碳总数为４～８， 具有很好脂水分配系数
Ｎ上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加
药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难
(优选)药物的化学结构与药理活性
三、药效学时相的影响因素
• 根据药物在体内的作用方式，把药物分为： • 结构特异性药物（structurally specific drugs） • 结构非特异性药物（structurally nonspecific
drugs）。 • 大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药
理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效， 这种药物称为结构特异性药物。
• logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总 和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性 都有影响，即logP＝∑π（fragments）。
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同 系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适
• 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。
• 药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，以 乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
解离度对药效的影响
• 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后， 离子型与非离子型（分子型）分子的 比率由解离指数pKa和介质的pH决定。
和一个羧酸基，根据溶液的pH， 这个分子既可以接受一个质子，也 可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个碱， 是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙 沙星有不同的解离形式，在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子化； 在pH 1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。
1．脂水分配系数与生物活性
（共轭碱）占20.1%。
酸
共轭碱
8.0＝7.4 + log[酸]/[碱] 0.6＝log[酸]/[碱] 100.6＝[酸]/[碱]＝3.16/1
药物化学化学结构和药理活性
（四） 药物从体内的消除
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
二、影响药物到达作用部位的因素
• 主要受两大因素的制约. • 一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结
构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离 度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能 团之间的距离和立体化学. • 二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子 与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互 作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消除 特征,决定了药物的生物利用度.
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
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三 药物的水溶性
1 氢键 羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性
越大。
2 解离 离子-偶极键
3水溶性的预测 （1）经验法 有机功能基的碳增溶势
（2）分配系数分析法
分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的定义，溶解度 大于3.3%为溶解，相当于lgP指0.5。因此以0.5为基准，小于0.5的为 水溶性，大于0.5的为水不溶性的。
第一节
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
化学结构与理化性质
• 一、药物的分配系数
C org
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
• 是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准， 即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与 在水相中物质浓度Cw之比。
• 常用其对数lgP表示
• 药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反 应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药 物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键，范 德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
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二、影响药物到达作用部位的因素
• 主要受两大因素的制约. • 一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结
构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离 度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能 团之间的距离和立体化学. • 二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子 与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互 作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消除 特征,决定了药物的生物利用度.
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
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三 药物的水溶性
1 氢键 羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性
越大。
2 解离 离子-偶极键
3水溶性的预测 （1）经验法 有机功能基的碳增溶势
（2）分配系数分析法
分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的定义，溶解度 大于3.3%为溶解，相当于lgP指0.5。因此以0.5为基准，小于0.5的为 水溶性，大于0.5的为水不溶性的。
第一节
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
化学结构与理化性质
• 一、药物的分配系数
C org
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
• 是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准， 即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与 在水相中物质浓度Cw之比。
• 常用其对数lgP表示
• 药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反 应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药 物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键，范 德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
化学结构与药理活性
抗肿瘤药氮芥(双氯乙胺烷化剂)，在体内能转变成高度活泼的亲电
性的乙烯亚胺，与癌细胞和正常细胞中许多细胞组分，如羟基、巯基、 羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应，尤其是将DNA中鸟嘌呤7位氮
烷基化，致使密码错编(Miscoding)，最终导致细胞死亡。
Structurely specific drugs
药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具
有某种基本结构。在各论中，几乎都有这种类似物的例子；
另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以 相同的机理键合，产生同样的药理作用。
有抗药性的原因。
二 、化学结构与药理活性
Chemical Structure-Activity Relationship
(一)药效团(pharmacophore)
在药物-受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体 的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这 种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。
19世纪末至20世纪初，著名微生物家Ehrlich发现，一
些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作用，他认为这
是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果，提出了接 受物质 (Receptive substance) 和受体 (Receptor) 这些词汇， 并认为药物与受体的相互作用与钥匙和锁相似，具有高度 的契合专一性。
应，从而抑制了酶的再生 。
综上所述，PBP是β-内酰胺抗生素的受体，从这个意义上说，细菌 的细胞壁仅仅是抗生素作用的一个特殊部分，实质性的作用还是负 责交联肽聚糖的转肽酶的抑制。
许多细菌能产生β-内酰胺酶，将β-内酰胺环开裂，使抗生素失活。
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3、指出有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度之间的
关系。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解 离，解离度小，未解 离型药物浓度高。
第二章化学结构与药理活性
第二章 化学结构与药理活性 第二节 药物动力相的构效关系
(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)
青霉素G
诺氟沙星
去甲肾上腺素
异丙肾上腺素：
去甲肾上腺素分子中 氨基的一个H被异丙 基取代而得。
药物的化学结构与药理活性究竟存在什么样的关系？
药物化学结构与药理活性间的关系研究
研究方法：
根据药物从给药到产生药效的过程中出现的不同情况， 分为三个阶段，分阶段研究。
第二章化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质
一、药物的脂水分配系数 分配系数的定义：药物在生物相的浓度与在水
相中的浓度的比值。
P CB Cw
P值越大，药物的脂溶性就越大
第二章化学结构与药理活性
注意：
l 因药物在生物相的浓度难以测定，目前一般用
正辛醇——水系统来测定，得到的P以PO/W表示。
具极性头-伯羟基和长
l 各化合物的P值数值较大，碳且链差,与值构成也部大分，脂因质此常
一、药物的转运 药物的体内过程——即是药物动力相过程，是药物从给
第二章化学结构与药理活性
第二章 化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质
二、药物的解离度 药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在
体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度
有关。 那么解离度又与什么有关呢？
第二章化学结构与药理活性
лX = lgPX - lgPH
lgPX：取代后分子的分配系数
OH
lgPH：取代前分子的分配系数（母体化合物分子的分配 系数）；
лX的意义：取代基X第对二章母化学体结化构与合药理物活性分配系数的贡献。
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响 ЛX>0, 即lgPX > lgPH 取代基X具有疏水性 具有疏水性的取代基，都是非极性基团（如芳香烃、脂 肪烃、卤素）； лX<0：即lgPX < lgPH取代基X具有亲水性 具有亲水性的基团，都是极性基团（如氨基、羧基、羟 基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。 表2-2给出了芳香和脂肪系统中取代基的疏水常数. 应用时注意体系
pH
pKa
碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解离型 药物浓度高。
如：苯巴比妥（巴比妥类镇静催眠药，弱酸性药物， pKa7.4）在酸性条件下的未解离百分数就大(见下表)
未解离分数越大的药物，在体内的吸收分数就越大。
酸性药物与碱性药物在胃中、肠道中的吸收情况是 不同的。
第二章化学结构与药理活性
第二章化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
计算布洛芬的lgP:
0.50 2.13
-1.26 分支-0.20
lg P 计 算 1 苯 6 甲 基 1 羧 基 2分支
2 . 1 3 . 3 0 （ 1 . 2 ） （ 6 0 . 4 ） 3 0 . 4 MlgP3.5 ClgP3.68
问题提出：
有些化学结构相似的药物其药理活性却大相径庭 如结构相似，药理作用不同： 去甲肾上腺素（升高血压） 异丙肾上腺素（支气管扩张）
而有些化学结构完全不同的药物却有相似的药理活性 如具有相似抗菌作用的： 青霉素（Penicillin） 诺氟沙星（Norfloxacin）
第二章化学结构与药理活性
第二章化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响 疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数 lgP等于母体的lgPH与各取代基π值之和（脂肪链若有分 支、成环、双键等时，须加校正值，依次为-0.20、-0.09、 -0.30）。
n
lgPlgPH Xi 1
苯巴比妥在各种pH值时的解离百分数
pH
非解离%
解离%
2.0
100.0
0.00
4.0
99.96
0.04
6.0
96.17
3.83
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第二章化学结构与药理活性
l 药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值 第二章 药化物学的结化构与学药结理构活，性即构成药物分子的各取代基的 第Re一lat节ion败疏sh涂水ip地性P。h化ar学ma结co构ki与ne理tic化P性ha质se()Structure Activity
lP值越大，药物的脂溶性就越大 ，脂溶性大药物 吸收好 问题: 1、药物的脂水分配系数л化X的合：定物取义的代，分基药配疏物系水的数常分lg数配p，H系与为数取取受代代什后前么分母因子体 素制约呢？脂水分配的系分数配与系药数物lg吸p收X的的差关值系？。 2、 表达式 лX = lgPX － lgPH 的意义？
第二章化学结构与药理活性
▪第二章 化学结构与药理活性
学习要求
了解药物体内过程； 掌握影响药物体内过程的各种因素； 理解药物的化学结构与药物动力学的某些环节
存在构效关系；
熟悉影响药物与受体作用的因素； 掌握结构特异性药物的作用机理； ▪ 理解化学结构与药理活性间的关系。
第二章化学结构与药理活性
解离度与什么有关？
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内 介质的pH有关。
对于酸性药物有：
lg[HA] pKapH [A]
pKa:药物的解离常数； pH：介质的pH。
酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
第二章化学结构与药理活性
对于碱性药物有：
[B] lg[BH]
用其对数logP表示。
膜的脂肪酸相似
药物的吸收与分配系数关系密切。
提问：为什么采用正辛醇代替生物相呢？
第二章化学结构与药理活性
药物的分配系数又受什么因素制约呢？
——它取决于药物的化学结构，即构成药物分子的各取 代基的疏水性。
取代基的疏水性以疏水常数л来表达（疏水常数л的物 理意义）。
以取代基X取代母体化合物中的H原子，则有
关系。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解 离，解离度小，未解 离型药物浓度高。
第二章化学结构与药理活性
第二章 化学结构与药理活性 第二节 药物动力相的构效关系
(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)
青霉素G
诺氟沙星
去甲肾上腺素
异丙肾上腺素：
去甲肾上腺素分子中 氨基的一个H被异丙 基取代而得。
药物的化学结构与药理活性究竟存在什么样的关系？
药物化学结构与药理活性间的关系研究
研究方法：
根据药物从给药到产生药效的过程中出现的不同情况， 分为三个阶段，分阶段研究。
第二章化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质
一、药物的脂水分配系数 分配系数的定义：药物在生物相的浓度与在水
相中的浓度的比值。
P CB Cw
P值越大，药物的脂溶性就越大
第二章化学结构与药理活性
注意：
l 因药物在生物相的浓度难以测定，目前一般用
正辛醇——水系统来测定，得到的P以PO/W表示。
具极性头-伯羟基和长
l 各化合物的P值数值较大，碳且链差,与值构成也部大分，脂因质此常
一、药物的转运 药物的体内过程——即是药物动力相过程，是药物从给
第二章化学结构与药理活性
第二章 化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质
二、药物的解离度 药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在
体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度
有关。 那么解离度又与什么有关呢？
第二章化学结构与药理活性
лX = lgPX - lgPH
lgPX：取代后分子的分配系数
OH
lgPH：取代前分子的分配系数（母体化合物分子的分配 系数）；
лX的意义：取代基X第对二章母化学体结化构与合药理物活性分配系数的贡献。
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响 ЛX>0, 即lgPX > lgPH 取代基X具有疏水性 具有疏水性的取代基，都是非极性基团（如芳香烃、脂 肪烃、卤素）； лX<0：即lgPX < lgPH取代基X具有亲水性 具有亲水性的基团，都是极性基团（如氨基、羧基、羟 基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。 表2-2给出了芳香和脂肪系统中取代基的疏水常数. 应用时注意体系
pH
pKa
碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解离型 药物浓度高。
如：苯巴比妥（巴比妥类镇静催眠药，弱酸性药物， pKa7.4）在酸性条件下的未解离百分数就大(见下表)
未解离分数越大的药物，在体内的吸收分数就越大。
酸性药物与碱性药物在胃中、肠道中的吸收情况是 不同的。
第二章化学结构与药理活性
第二章化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
计算布洛芬的lgP:
0.50 2.13
-1.26 分支-0.20
lg P 计 算 1 苯 6 甲 基 1 羧 基 2分支
2 . 1 3 . 3 0 （ 1 . 2 ） （ 6 0 . 4 ） 3 0 . 4 MlgP3.5 ClgP3.68
问题提出：
有些化学结构相似的药物其药理活性却大相径庭 如结构相似，药理作用不同： 去甲肾上腺素（升高血压） 异丙肾上腺素（支气管扩张）
而有些化学结构完全不同的药物却有相似的药理活性 如具有相似抗菌作用的： 青霉素（Penicillin） 诺氟沙星（Norfloxacin）
第二章化学结构与药理活性
第二章化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响 疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数 lgP等于母体的lgPH与各取代基π值之和（脂肪链若有分 支、成环、双键等时，须加校正值，依次为-0.20、-0.09、 -0.30）。
n
lgPlgPH Xi 1
苯巴比妥在各种pH值时的解离百分数
pH
非解离%
解离%
2.0
100.0
0.00
4.0
99.96
0.04
6.0
96.17
3.83
7.0
71.53
28.47
8.0
20.02
79.93
10.0
0.25
99.75
12.0
0.00
100.0
第二章化学结构与药理活性
l 药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值 第二章 药化物学的结化构与学药结理构活，性即构成药物分子的各取代基的 第Re一lat节ion败疏sh涂水ip地性P。h化ar学ma结co构ki与ne理tic化P性ha质se()Structure Activity
lP值越大，药物的脂溶性就越大 ，脂溶性大药物 吸收好 问题: 1、药物的脂水分配系数л化X的合：定物取义的代，分基药配疏物系水的数常分lg数配p，H系与为数取取受代代什后前么分母因子体 素制约呢？脂水分配的系分数配与系药数物lg吸p收X的的差关值系？。 2、 表达式 лX = lgPX － lgPH 的意义？
第二章化学结构与药理活性
▪第二章 化学结构与药理活性
学习要求
了解药物体内过程； 掌握影响药物体内过程的各种因素； 理解药物的化学结构与药物动力学的某些环节
存在构效关系；
熟悉影响药物与受体作用的因素； 掌握结构特异性药物的作用机理； ▪ 理解化学结构与药理活性间的关系。
第二章化学结构与药理活性
解离度与什么有关？
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内 介质的pH有关。
对于酸性药物有：
lg[HA] pKapH [A]
pKa:药物的解离常数； pH：介质的pH。
酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
第二章化学结构与药理活性
对于碱性药物有：
[B] lg[BH]
用其对数logP表示。
膜的脂肪酸相似
药物的吸收与分配系数关系密切。
提问：为什么采用正辛醇代替生物相呢？
第二章化学结构与药理活性
药物的分配系数又受什么因素制约呢？
——它取决于药物的化学结构，即构成药物分子的各取 代基的疏水性。
取代基的疏水性以疏水常数л来表达（疏水常数л的物 理意义）。
以取代基X取代母体化合物中的H原子，则有