第二章-化学结构与药理活性
执业西药师：药学专业知识-【基础精讲班】课件 第2章
许多药物已被证明是转运体的底物或抑制剂，如多种抗肿瘤药、 抗生素类、强心苷类、钙拮抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫抑制剂等药 物的体内转运均涉及特异的或非特异的转运体。
例如,小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1）是介导药物吸收 的摄取性转运体。
PEPT1典型的底物为二肽、三肽类药物，如抗肿瘤药乌苯美司（二 肽）。
奎尼丁与地高辛同时给药时，地高辛的血药浓度明显升高，这是 由于奎尼丁抑制了肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp）， 使地高辛经P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，因此导致地高 辛的血药浓度明显升高。
（2017） A.伐昔洛韦 B.阿奇霉素 C.特非那定 D.酮康唑 E.沙丁胺醇 46.通过药物转运体（PEPT1）进行体内转运的药物是（ A ）
增加药物水溶性的官能团 （3） -OH（羟基）：羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降； 取代在芳环上，使活性和毒性增强。羟基成酯后，活性降低。 （3） -SH（巯基）：巯基可与重金属作用生成不溶性的盐，故可 作为解毒药，如二巯丙醇。 （5） -COOH（羧基） （5） -SO3H（磺酸基） （7） -NH2（氨基）
药物的亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。
药物脂水分配系数的影响因素：药物分子结构的改变对药物脂水 分配系数的影响比较大。
影响药物水溶性的因素：
分子中官能团形成氢键的能 药物的
力和官能团的离子化程度越 水溶性
大
增大
足够的亲水性能够保证药物 分子溶于水相
相反，若药物结构中含有较 药物的
大的烃基、卤素原子、脂环 脂溶性
由于β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、伐 昔洛韦等药物有类似于二肽的化学结构，因此上述药物也是PEPT1的底 物。
化学结构与药理活性
非解离%
解离%
2.0
100.0
0.00
4.0
99.96
0.04
6.0
96.17
3.83
7.0
71.53
28.47
8.0
20.02
79.93
10.0
0.25
99.75
12.0
0.00
100.0
第二章 化学结构与药理活性 第一节败涂地 化学结构与理化性质(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)
3、胎盘屏障和药物分布
第二章 化学结构与药理活性 二、影响药物到达作用部位的因素 （三） 药物的蛋白结合
药物进入血液后与血浆蛋白的结合是影响药物分布、代谢和排泄的重要因素。 药物与血浆蛋白的结合特点：
1、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的）； 2、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）； 3、药物-蛋白结合物没有药理活性；
药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度有关。 那么解离度又与什么有关呢？
二、药物的解离度
解离度与什么有关？
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内介质的pH有关。 对于酸性药物有： pKa:药物的解离常数； pH：介质的pH。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
04
03
01
02
第一节 化学结构与理化性质
药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数
药学专业知识一第二章 药物的结构与药物作用 (1)
第二章药物的结构与药物作用1、已知苯巴比妥的pka约为7.4，在生理pH为7.4的情况下，其以分子形式存在的比例是（）A、30%B、40%C、50%D、75%E、90%【答案】C【解析】pKa-pH =lg[HA]/[A-]=0,故解离状态与未解离状态比值为1，各占50%。
答案为C。
2、下列不属于第Ⅱ相结合反应的是A、O、N、S和C、的葡萄糖醛苷化B、核苷类药物的磷酸化C、儿苯酚的间位羟基形成甲氧基D、酚羟基的硫酸醣化E、苯甲酸形成马尿酸【答案】B【解析】本题考查药物代谢中结合反应的类型。
马尿酸为苯甲酸与甘氨酸结合的产物，属于第Ⅱ相结合反应；儿茶酚的间位羟基形成甲氧基，为甲基化代谢；酚羟基的硫酸酯化为与硫酸的结合反应；而核苷类药物的磷酸化不属于第Ⅱ相结合反应。
故本题答案应选B。
3、离子-偶极，偶极-偶极相互作用通常见于A、胺类化合物B、羰基化合物C、芳香环D、羟基化合物E、巯基化合物【答案】B【解析】离子-偶极，偶极-偶极相互作用通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。
4、黄曲霉素B致癌的分子机理是A、本身具毒性B、内酯开环C、氧脱烃化反应D、杂环氧化E、代谢后产生环氧化物，与DNA形成共价键化合物【答案】E5、在药物分子中引入哪种基团可使亲水性增加A、苯基B、卤素C、烃基D、羟基E、酯基【答案】D6、以下胺类药物中活性最低的是A、伯胺B、仲胺C、叔胺D、季铵E、酰胺【答案】C【解析】一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低。
季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但口服吸收不好。
7、不属于药物的官能团化反应的是A、醇类的氧化反应B、芳环的羟基化C、胺类的N-脱烷基化反应D、氨基的乙酰化反应E、醚类的O-脱烷基化反应【答案】D【解析】本题考查药物代谢反应的类型。
氨基的乙酰化反应为第Ⅱ相生物结合代谢反应，其他均为药物的官能团化反应（第I相生物转化代谢反应），故本题答案应选D。
8、关于药物的分配系数对药效的影响叙述正确的是A、分配系数适当，药效为好B、分配系数愈小，药效愈好C、分配系数愈大，药效愈好D、分配系数愈小，药效愈低E、分配系数愈大，药效愈低【答案】A【解析】在药学研究中，评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数，药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。
第二章 药物的结构与作用--知识点总结
第一节药物结构与作用方式对药物活性的影响一、药物的化学结构药物由主要骨架结构（母核）和与之相连接的基团或片段（侧链或药效团）组成。
药物的化学骨药物的化学骨架药物类别架名称苯并二氮镇静催眠药环丙二酰脲（巴抗癫痫药比妥）吩噻嗪抗精神病药芳基丙酸非甾体抗炎药苯乙醇胺肾上腺素受体调控药芳氧丙醇胺β受体阻断药1,4-二氢吡啶钙通道阻滞药孕甾烷肾上腺糖皮质激素类药物、孕激素类药物雄甾烷雄性激素类药物、蛋白同化激素类药物雌甾烷雌激素类药物磺酰脲降血糖药对氨基苯磺酰磺胺类抗菌药胺喹啉酮环抗菌药羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类降血脂药，洛伐他汀和辛伐他汀的母核均是多氢萘、氟伐他汀的母核是吲哚环、阿托伐他汀的母核是吡咯环、瑞舒伐他汀的母核是嘧啶环。
3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性必需结构（药效团）。
二、药物与靶标相互作用对活性的影响（一）化学药物及其作用方式1.结构特异性药：活性主要依赖于药物特异的化学结构，化学结构稍加变化，会直接影响其药效学性质。
药物的化学结构与生物/药理活性之间关系，称为构效关系。
2.结构非特异性药：活性主要取决于药物的理化性质，与结构关系不大，如全身麻醉药的作用与药物的脂水分配系数有关。
（二）药物与作用靶标结合的化学本质：共价键和非共价键。
1.共价键键合：不可逆，如烷化剂类抗肿瘤药、β-内酰胺类抗生素药、拉唑类抗溃疡药等。
其中烷化剂类抗肿瘤药（美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺等）与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价键，产生细胞毒活性。
结合力较强（但非最强）。
2.非共价键键合：可逆。
（1）离子键，又称盐键，正离子与负离子通过静电吸引力而产生的电性作用，形成离子键。
离子键的结合力较强，键能最强。
如拟胆碱药物氯贝胆碱（季铵结构）。
（2）氢键：最常见、最基本的化学键合形式。
药物分子中具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子与作用靶标的H形成的弱化学键。
键能比较弱。
如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合。
如水杨酸甲酯可形成分子内氢键，用于肌肉疼痛的治疗；而对羟基苯甲酸甲酯无法形成分子内氢键，可抑制细菌生长。
药物的化学结构与药效的关系
2．生物电子等排体
①定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物 活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ②类型： ⑴经典生物电子等排体 a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7 个外层电子。 b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个 外层电子。 c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电 子。 ③意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用 相似
四、立体结构对药效的影响 1、药物的几何异构与官能团空间距离对药效的影 响 举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强 14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸 的反式异构体的止血作用比顺式强。 2．光学异构对药效的影响 举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-） -异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用 较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙 肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素 异构体的800倍。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。 7．胺类 –胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸 的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电 子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现 出多样的生物活性。
三、电子云密度分布对药效的影响 受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
药物的化学结构与生物活性的关系
系
第一节 定义和范围
医学ppt
1
(1)反映药物作用的特异 性
构效关系
structure-activity
relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系
(2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)
医学ppt
苯甲酸酯对局麻 具有重要作用
13
NH2 O
O
苯佐卡因
NH2
O OH
O
奥索卡因
OH O
NH2 O
新奥索仿
溶解度小，不能注射
引入碱性胺側链（类似爱康宁中Ｎ）
NH2
O N
Procaine
O
1904年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生
医学ppt
14
其他例子：
R1,R2,R3
O R2 R1
Oห้องสมุดไป่ตู้
R3 N
O N
H
巴比妥类催眠药
良好的脂溶性 分子形式 pKa
决定进入脑内药物量
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 戊巴比妥
pKa
4.12
未解离百分率 0.05
3.75
7.40
0.02
50
8.0 79.92
医学ppt
15
O C2H5
O
H N
O N
H
苯巴比妥
Ｒ1和Ｒ２基团碳总数为４～８， 具有很好脂水分配系数
Ｎ上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加
药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难
第二章 化学结构和药效关系
构效关系： 构效关系： 化学结构与生物活性 间的关系， 生物活性间的关系 化学结构与 生物活性 间的关系 ， 通常称为构效关系 (Structure-activity relationships, SAR)，是药物化学研究 ， 的主要内容之一。 的主要内容之一。 药物在体内与特定的受体部位发生相互作用，引发生 药物在体内与特定的受体部位发生相互作用， 物活性， 物活性， 药物的化学结构必须与受体大分子的结构相互匹 药物化学结构改变会引起药理活性发生变化;药物的化 配。药物化学结构改变会引起药理活性发生变化 药物的化 学结构还决定其理化性质，影响药物在体内的吸收、 学结构还决定其理化性质，影响药物在体内的吸收、分布 和代谢。因此药物的生物活性与药物的理化性质有关， 生物活性与药物的理化性质有关 和代谢。 因此药物的生物活性与药物的理化性质有关，即 与药物结构中电子云密度有关（电子因素） 与药物结构中电子云密度有关（电子因素），与药物的立 体化学结构有关（空间因素） 体化学结构有关（空间因素）。
（一）药物吸收
P=C生物相/C水相（Partitiong confficient) P=C有机相/C水相（Partitiong confficient) 是药物对油相和水相溶解度的量度， 是药物对油相和水相溶解度的量度 ， 也是药物对水相 和器官组织的相对亲和力的度量。 和器官组织的相对亲和力的度量。 C生物相测量困难，用C正辛醇代替。 代替。 量困难， P=C正辛醇/C水相（Partitiong confficient) 由于药物为有机化合物， 值较大 通常用lgP表示 值较大， 表示。 由于药物为有机化合物 ， P值较大 ， 通常用 表示 。 药物亲脂性时为正值，亲水性药物为负值。 药物亲脂性时为正值，亲水性药物为负值。
药物的化学结构与药理活性
9
11
41
54
药动学时相的影响因素
一、药物作用的动力学时相
而L-异构体只药能有物两点在结合体。 内的解离度取决于药物的pKa和周围介质pH的
大小。一般情况下，酸性药物随介质pH增大，解离度增
大，分子型药物减少，体内吸收率较低
4.蛋白结合
• 只有游离型的药物才能从血 液向组织转运，从而发挥其 药理活性
蛋白结合
• 结构特异性药物与特定的靶点，通常是生 物大分子（例如受体或酶）发生相互作用 形成药物-受体复合物，才能产生药理作用 ，各种各样的化学键能使这种药物-受体复 合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可 逆两类。药物与受体以共价键结合是不可 逆的，但在大多数情况下，药物与受体结 合是可逆的。
1．溶解度与生物活性
• 药物发挥最佳活性，必须有一定的 脂溶性和一定的水溶性
2．脂水分配系数与生物活性
• 脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是药物在 正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值 ，即P＝CO /CW，常用logP表示，logP＝ log（CO/CW） 。
• 如果知道分子中的官能团是酸性还是 碱性，便可预测该分子在给定pH下是 否可以被离子化。如果知道该分子中 官能团的pKa和分子周围环境的pH， 可定量预测分子的离子化程度。
• 例如，巴比妥酸（barbital acid）的pKa为4.12，在pH 7.4时 ，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血 脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（amobarbital）的pKa 为8.0，在pH为7.4时未解离（酸形式）占79.9%，离子化（
决定药理活性的两个基本因素
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药部位给药，最终到达作用部的全过程。 药物的体内过程一般分为：吸收、分布、代谢、排泄。
吸收
转运
分布 转运使药物在体内发生位置变化； 排泄
肝药酶催化
代谢
代谢产物
（吸收、分布、排泄中）化学变化
低效或无效 （多数） 有活性（少数）
药物吸收：
lP值越大，药物的脂溶性就越大 ，脂溶性大药物 吸收好 问题: 1、素药制物约的呢脂？水脂分水配分系配数л化的系X的合分：数定物配取与义的系代药，数分基物药配lg疏吸物p系水收X的数的常的分l差g数关配p值，系H系与为？。数取取受代代什后前么分母因子体 2、 表达式 лX = lgPX － lgPH 的意义？
MlgP3.5 ClgP3.68
第二章 化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质
二、药物的解离度 药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在
体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度
有关。 那么解离度又与什么有关呢？
相中的浓度的比值。
P CB Cw
P值越大，药物的脂溶性就越大
注意：
l 因药物在生物相的浓度难以测定，目前一般用
正辛醇——水系统来测定，得到的P以PO/W表示。
具极性头-伯羟基和长
l 各化合物的P值数值较大，碳且链差,与值构成也部大分，脂因质此常
用其对数logP表示。
膜的脂肪酸相似
药物的吸收与分配系数关系密切。
指药物自体外给药部位经过生物膜进入血液循环的过程。
包括：胃肠道吸收、口腔和舌下吸收、呼吸道吸收、皮 肤吸收、皮下组织吸收（皮下注射）、肌肉组织吸收 （肌肉注射）等。 药物经静脉注射给药后，直接进入血液，故认为是100%吸 收。 药物在经胃肠道给药后，经胃肠道粘膜吸收，首先进入肝脏， 通过肝门静脉进入血液。 其它药物吸收方式在吸收后直接进入血液。
异丙肾上腺素：
去甲肾上腺素分子中 氨基的一个H被异丙 基取代而得。
药物的化学结构与药理活性究竟存在什么样的关系？
药物化学结构与药理活性间的关系研究
研究方法：
根据药物从给药到产生药效的过程中出现的不同情况， 分为三个阶段，分阶段研究。
第一节 化学结构与理化性质
一、药物的脂水分配系数 分配系数的定义：药物在生物相的浓度与在水
OH
lgPH：取代前分子的分配系数（母体化合物分子的分配 系数）；
лX的意义：取代基X对母体化合物分配系数的贡献。
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
ЛX>0, 即lgPX > lgPH 取代基X具有疏水性 具有疏水性的取代基，都是非极性基团（如芳香烃、脂
肪烃、卤素）；
提问：为什么采用正辛醇代替生物相呢？
药物的分配系数又受什么因素制约呢？
——它取决于药物的化学结构，即构成药物分子的各取 代基的疏水性。
取代基的疏水性以疏水常数л来表达（疏水常数л的物 理意义）。
以取代基X取代母体化合物中的H原子，则有
лX = lgPX - lgPH
lgPX：取代后分子的分配系数
3、指出有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度之间的
关系。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解 离型药物浓度高。
碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解 离型药物浓度高。
第二章 化学结构与药理活性 第二节 药物动力相的构效关系
(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)
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3.83
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71.53
28.47
8.0
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79.93
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0.00
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l 药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值 第二章 药化物学的结化构与学药结理构活，性即构成药物分子的各取代基的 第Re一lat节ion败疏sh涂水ip地性P。h化ar学ma结co构ki与ne理tic化P性ha质se()Structure Activity
如：苯巴比妥（巴比妥类镇静催眠药，弱酸性药物， pKa7.4）在酸性条件下的未解离百分数就大(见下表)
未解离分数越大的药物，在体内的吸收分数就越大。
酸性药物与碱性药物在胃中、肠道中的吸收情况是 不同的。
苯巴比妥在各种pH值时的解离百分数
pH
非解离%
解离%
2.0
100.0
0.00
4.0
99.96
лX<0：即lgPX < lgPH取代基X具有亲水性 具有亲水性的基团，都是极性基团（如氨基、羧基、羟
基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。
表2-2给出了芳香和脂肪系统中取代基的疏水常数. 应用时注意体系
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数 lgP等于母体的lgPH与各取代基π值之和（脂肪链若有分 支、成环、双键等时，须加校正值，依次为-0.20、-0.09 、-0.30）。
问题提出：
有些化学结构相似的药物其药理活性却大相径庭 如结构相似，药理作用不同： 去甲肾上腺素（升高血压） 异丙肾上腺素（支气管扩张）
而有些化学结构完全不同的药物却有相似的药理活性 如具有相似抗菌作用的：
青霉素（Penicillin） 诺氟沙星（Norfloxacin）
青霉素G
诺氟沙星
去甲肾上腺素
解离度与什么有关？
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内 介质的pH有关。
对于酸性药物有：
lg[[HAA]] pKapH
pKa:药物的解离常数； pH：介质的pH。
酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
对于碱性药物有：
[B] lg[BH]
pH
pKa
碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解离型 药物浓度高。
n
lgPlgPH Xi 1
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
计算布洛芬的lgP:
0.50 2.13
-1.26 分支-0.20
lg P 计 算 1 苯 6 甲 基 1 羧 基 2分支
2 . 1 3 . 3 0 （ 1 . 2 ） （ 6 0 . 4 ） 3 0 . 4