氨基的保护及脱保护
氨基的保护及脱保护策略
经典化学合成反应标准操作氨基的保护及脱保护策略编者： 彭宪药明康德新药开发有限公司化学合成部药明康德内部保密资料经典合成反应标准操作—氨基的保护及脱保护目录药明康德新药开发有限公司1． 氨基的保护及脱保护概要……………………………………………2 2． 烷氧羰基类2-1. 苄氧羰基（Cbz）……………………………………………… 4 2-2. 叔丁氧羰基（Boc）……………………………………………… 16 2-3. 笏甲氧羰基（Fmoc） ………………………………………… 28 2-4. 烯丙氧羰基（Alloc） ………………………………………… 34 2-5. 三甲基硅乙氧羰基（Teoc） …………………………………… 36 2-6. 甲（或乙）氧羰基 …………………………………………… 40 3． 酰基类 3-1. 邻苯二甲酰基（Pht）…………………………………………… 43 3-2. 对甲苯磺酰基（Tos） ………………………………………… 49 3-3. 三氟乙酰基（Tfa） ………………………………………… 53 4． 烷基类 4-1. 三苯甲基（Trt） ……………………………………………… 57 4-2. 2,4-二甲氧基苄基（Dmb） …………………………………… 63 4-3. 对甲氧基苄基（PMB） ……………………………………… 65 4-4. 苄基（Bn） …………………………………………………… 70药明康德内部保密资料Page 1 of 77经典合成反应标准操作—氨基的保护及脱保护药明康德新药开发有限公司1．氨基的保护及脱保护概要选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应 过程中会涉及的所有官能团。
首先，要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设 定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的基础上，选 择能和反应条件相匹配的氨基保护基。
氨基的保护与脱保护-药明康德
Cbz N
BocHN
J. Or g. Chem., 1990, 55( 3), 870
O N BocHN OH
TBDMSOTf CH 2Cl 2 75% H 2N
O N OTBDMS
J. Org. Chem., 1998, 63( 23), 8424
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1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
Boc BocHN N NHBoc 85% BuLi, THF BocHN H N
NHBoc
Tetrahedron Lett.;1984; 3191-3194. H N
Boc Boc N Base H N N Base
G NHBoc
G NHBoc Tetrahedron Lett.; 1995; 67-70
Heterocycles, 2002, 58, 521
Cl NHCbz
H2, PdCl2 AcOEt
Cl NH2
Br OMe
H2, Rh(PPh3)3Cl S Wilkinson catalyst
Br OMe
S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ，2007， 1(4)，9
10
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R2 R1 N Cbz H2 Pd-C CH 3 R2 + R1 N COOH CH 3 + CO2 + R1 H N
R2
7
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1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
氨基的保护与脱保护 ppt课件
Heterocycles, 2002, 58, 521
Cl NHCbz
H2, PdCl2 AcOEt
Cl NH2
Br OMe
H2, Rh(PPh3)3Cl S Wilkinson catalyst
Br OMe
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《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ，2007， 1(4)，9
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1.2 叔丁氧羰基
11
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2 N Cbz
5
5
氨基的保护与脱保护
1.4.1 烯丙氧羰基的引入示例
1.4.2 烯丙氧羰基的脱去
Alloc保护基对酸、碱等都有较强的稳定性，它们通常只用 Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保护。
在异戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(OAc)2/TPPT /CH3CN/Et3N/H2O去保护，但随时间的增加，这些酯也会 反应，并且氨基甲酸异戊烯酯和烯丙基碳酸酯同样被断裂。
1.6.甲(或乙)氧羰基的引入
甲（或乙）氧羰基同前面提到的各种烷氧羰基不同，它对 一般的酸、碱和氢解等都很稳定，在它的存在下，Cbz、 Boc和苄基等可选择性去保护。
甲（或乙）氧羰基的引入一般方法:
同Cbz、Fmoc 和Alloc的引入方法类似，用甲（或乙）氧 羰酰氯在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3或有机碱同氨基化 合物反应则可得到甲（或乙）氧羰基保护的氨基衍生物。
2.1.1 邻苯二甲酰基的引入
邻苯二甲酰基的引入 最先导入Pht基: 的方法是将邻苯二甲酸酐同氨基酸在145-150℃
进行熔融反应，但会引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后来又 进行了一些改进，如邻苯二甲酸酐/CHCl3/70℃下反应。而最温 和的方法（见下式）是N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与氨基酸在 Na2CO3水溶液中于25℃反应10-15分钟，就可以得到85-95%的 Pht-氨基衍生物，并且可在仲胺的存在时选择性地保护伯胺。
对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言， 用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一)
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
叔丁氧羰基的脱去:
氨基的保护与脱保护
12胺作为一类非常有效的药物官能团存在于大多数药物结构之上。
上世纪的两类重要药物青霉素类药物及磺胺类药物都以环化或磺化的胺基作为核心药效基团。
VIAGRA Prizer 1998 年第一年全球销售额就达到7.88亿美元2004年23亿美元2007年17.6亿美元通过氨基还可以生成许多其他官能团OEtSO2NNNHNNNOPr31要对所有的反应官能团作出评估确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的并在充分考虑保护基性质的基础上选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。
2当几个保护基需要同时被除去时用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效。
要选择性去除保护基时就只能采用不同种类的保护基。
3还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的影响如羧酸叔醇酯远比伯醇酯难以生成或除去。
4如果难以找到合适的保护基要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的要么重新设计路线看是否有可能应用前体官能团如硝基等或者设计出新的不需要保护基的合成路线。
5在合成反应中伯胺仲氨咪唑吡咯吲哚和其他芳香氮杂环中的氨基是需要保护的。
选择一个氨基保护基时必须仔细考虑到所有的反应物反应条件及所设计的反应过程中会涉及的所有官能团。
41. 常见的烷氧羰基类氨基保护基苄氧羰基Cbz叔丁氧羰基Boc笏甲氧羰基Fmoc烯丙氧羰基Alloc三甲基硅乙氧羰基Teoc甲或乙氧羰基2. 常见的酰基类氨基保护基邻苯二甲酰基Pht对甲苯磺酰基Tos邻对硝基苯磺酰基Ns、三氟乙酰基Tfa、特戊酰基、苯甲酰基3. 常见的烷基类氨基保护基三苯甲基Trt 24-二甲氧基苄基Dmb对甲氧基苄基PMB苄基Bn5几种代表性的常用氨基保护基结构缩写应用引入条件脱去条件Cbz 伯胺仲氨咪唑吡咯吲哚等。
CbzCl / Na2CO3 / CHCl3 /H2OH2/Pd-C HBr/HOAc. Boc伯胺仲氨咪唑吡咯吲哚等。
Boc2O/NaOH/dioxane/H2OBoc2O/MeOH3MHCl/EtOAcHCl/MeOH or diox TFA/DCM Fmoc 伯胺仲氨等FmocCl/ NaHCO3 / dioxane /H2O 20哌啶/ DMF50哌啶/ DCMDmb 伯胺仲氨咪唑吡咯吲哚等。
氨基的保护及脱保护策略
氨基的保护及脱保护策略氨基的保护及脱保护策略在合成反应中，伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳⾹氮杂环中的氨基往往是需要进⾏保护的。
已经使⽤过的氨基保护基很多，但归纳起来，可以分为烷氧羰基、酰基和烷基三⼤类。
烷氧羰基使⽤最多，因为N-烷氧羰基保护的氨基酸在接肽时不易发⽣消旋化。
伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳⾹氮氢都可以选择合适的保护基进⾏保护。
以下列举了⼏种代表性的常⽤的氨基保护基。
1.Cbz- 保护基应⽤范围：伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等引⼊条件：Cbz-Cl/Na2CO3/CHCl3/H2O脱去条件：H2/Pd-C，供氢体/Pd-C，BBr3/CH2Cl2 or TFA，HBr/HOAc等2. Boc- 保护基应⽤范围：伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等引⼊条件：Boc2O/NaOH/diox/H2O, Boc2O/ /MeOH, Boc2O/Me4NOH/CH3CN脱去条件：3MHCl/EtOAc, HCl/MeOH or diox, TosOH/THF-CH2Cl2, Me3SiI/CHCl3orCH3CN3. Fmoc-保护基应⽤范围：伯胺、仲胺等引⼊条件：Fmoc-Cl/NaHCO3,/diox/H2O脱去条件：20%哌啶/DMF，50%哌啶/CH2Cl2等4. Alloc-保护基应⽤范围：伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等引⼊条件：Aloc-Cl/Py脱去条件：Ni(CO)4/DMF/H2O; Pd(PPh3)4/Bu3SnH5. Teoc- 保护基应⽤范围：伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等引⼊条件：Teoc-Cl/碱/diox/H2O脱去条件：TBAF；TEAF6. 甲(⼄)氧羰基- 保护基应⽤范围：伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等引⼊条件：ROCOCl/NaHCO3,/diox/H2O脱去条件：HBr/HOAc; Me3SiI; KOH/H2O/⼄⼆醇7. Pht- 保护基应⽤范围：伯胺引⼊条件：邻苯⼆甲酸酐/CHCl3/70℃;邻苯⼆甲酰亚胺-NCO2Et/aq. Na2CO3脱去条件：H2NNH2/EtOH，NaBH4/i-PrOH-H2O（6：1）8. Tos- 保护基应⽤范围：伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等引⼊条件：Tos-Cl/Et3N脱去条件：HBr/HOAc, 48%HBr/苯酚（cat）9. Tfa- 保护基应⽤范围：伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等引⼊条件：TFAA/Py; 苯⼆甲酰亚胺-NCO2CF3/CH2Cl2脱去条件：K2CO3/MeOH/H2O; NH3/MeOH; HCl/MeOH 10. Trt- 保护基应⽤范围：伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等引⼊条件：Trt-Cl/Et3N脱去条件：HCl/MeOH, H2/Pd/EtOH, TFA/CH2Cl211.Dmb - 保护基应⽤范围：伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等引⼊条件：ArCHO/NaCNBH3/MeOH12. PMB- 保护基应⽤范围：伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等引⼊条件：PMB-Br/ K2CO3/CH3CN;PhCHO/NaCNBH3/MeOH 脱去条件：HCO2H/Pd-C/MeOH; H2/Pd(OH)2/EtOH; TFA; CAN/ CH3CN13. Bn- 保护基应⽤范围：伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等引⼊条件：Bn-Br/Et3N or K2CO3/CH3CN;PhCHO/NaCNBH3/MeOH脱去条件：HCO2H/Pd-C/MeOH;H2/Pd(OH)2/EtOH; CCl3CH2OCOCl/CH3CN。
氨基的保护与脱保护-药明康德
Boc2 O Et3 N 95% HO
NHBoc COOMe
H N Boc 2O HN NH 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有 , O Boc DMAP, Et3 N 83%
Boc N
N13 N
O
13
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
叔丁氧羰基的脱去:
Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。 在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA （TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA会 带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言，用 HCl/二氧六环比较多见。
Cbz N
BocHN
J. Or g. Chem., 1990, 55( 3), 870
O N BocHN OH
TBDMSOTf CH 2Cl 2 75% H 2N
O N OTBDMS
J. Org. Chem., 1998, 63( 23), 8424
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经典化学合成反应讲座(四)
氨基的保护与脱保护
化学合成部执行主任:马汝建
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常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基
苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯
丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 2. 常见的酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
BOC保护氨基与脱保护
BocHN
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine
H2N
G
N
ZnBr2, CH2Cl2
G N
R
ZnBr2, RSH, CH2Cl2
R
NHBoc OMs
R
NHBoc X
R
O
HN O
R
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The End
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在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除 Boc外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条
件可以得到一定的选择性。
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
➢ 当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在 酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳 正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和 其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等 等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂，如苯甲 醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配使
用。
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5
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧 六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的 胺。这是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰, 并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中 和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便 （见内部期刊第一期）。
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常用的几种氨基保护基
Boc
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过叔丁醇也可以引入Boc
常用的几种氨基保护基
Cbz
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过甲苯也可以引入Cbz
常用的几种氨基保护基
Tfa & Ac
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Bn, PMB & Dmb
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Sem
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Pht
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Tos
常用引入及脱去方法
其他氨基保护基
Fmoc Alloc
其他氨基保护基
Teoc Meoc & Etoc
其他氨基保护基Trt Nhomakorabea氨基的保护及脱保护
根据保护机的官能团类别分类
• 烷氧羰基类 如：Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc… • 酰基类 如：Pht, Tos, Tfa, Ac… • 烷基类 如：Trt, Dmb, PMB, Bn, Sem…
根据保护氨的种类分类
• • • • 伯氨：以上均可 仲氨：除Pht外均可 咪唑、吲哚、吡咯：除Pht, Fmoc外均可 酰氨：Boc, Bn, PMB, Dmb, Trt
根据不同环境中的稳定性分类
• 酸性：Fmoc, Dmb, PMB, Bn, Sem(除TFA) • 碱性：Cbz, Boc, Alloc, Teoc, Tos, Dmb, PMB, Bn, Sem • 氢化：Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc, Pht, Tos, Tfa, Ac, Sem