染色体22q11区域基因组疾病

染色体22q11区域基因组疾病在不同的染色体上，都会存在一些非常重要的地方，而22号染色体的1区1带区域，存在一个非常重要的位置。

22q11综合征，也就是22号染色体1区1带区域的拷贝数异常，它与先天性心脏缺损高度相关。

在10年以前，由于染色微阵列技术刚刚兴起，费用比较昂贵，并不是每一个家庭都可以承受得起这一笔费用，因此在产前诊断中的应用还不普及。

那时候碰到了一个让我比较印象深刻的病例。

女性，32岁，平素月经规则，末次月经2010年10月3日。

于孕25周行胎儿心脏彩超检查提示：胎儿心脏发育异常（肺动脉闭锁，永存左上腔静脉）。

在医生的建议下行脐带血穿刺查胎儿染色体检查提示：胎儿染色体核型分析正常。

因为染色体基因芯片收费贵，孕妇拒绝行染色体微阵列检查。

于2011年6月27日顺产1孩子。

该患儿出生后反应较差，1min Apgar评分为8分。

查体：心尖搏动位于左锁骨中线内0.5cm处，搏动范围2~3cm，未扪及震颤，心率170次/分，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。

患儿出生10天内精神良好，无喂养困难，无抽搐等。

然而查小孩超声心动图：先天性心脏病、肺动脉闭锁、室间隔缺损、卵圆孔未闭、侧支循环形成、永存左上腔静脉。

CT提示：患儿胸腺发育正常，先天性心脏病，肺动脉闭锁并室间隔缺损，双侧肺动脉发育不全，双上腔静脉，卵圆孔未闭。

那时候极其怀疑这一小孩是不是22q11微缺失综合征。

但是由于染色体微阵列检测费用昂贵，因此当时选择了费用比较便宜的金标准检测方法——多重连接探针扩增技术（MLPA）给予确诊。

MLPA对22q11.2微缺失的确诊报告图结果证实其为22q11.2微缺失综合征。

曾经还有一个孕妇让我记忆深刻，那是2019年的事情了：她25岁，正好是生育的适合年龄，不过跟孕妇交流时候总是感觉孕妇有一种反应不过来的感觉。

她在2018年的时候曾经怀孕过一次，在孕23+周的时候发现胎儿心脏异常引产了，而引产的胎儿也没做任何检测。

2019年很幸运地又怀孕了，而且是双胎，全家人都欢天喜地！因为怀孕过不好的小孩，全家人都非常的谨慎，在孕16周的时候就前来抽羊水检查了，结果一查双胎均为22q11.2缺失综合征，但是当时孕妇还没有给小孩行排畸超声检查。

因为2019年的时候对22q11.2缺失综合征已经有了进一步的认识，它也有可能是遗传自表型正常的父母的，因此孕妇及其配偶也查了染色体微阵列，结果母亲就是22q11.2微缺失综合征。

因此22q11.2微缺失综合征，就上面那两个病例而言，给了我们很多启示22q11.2微缺失综合征不仅在还没有出生的胎儿身上可以发生，在正常没有任何表现的成年人当中也可能发生，在新生儿当中有可能发生，而且症状还非常的不一致。

有严重的，有表现很轻的，也有不发生任何表现的。

染色体22q11区域示意图上图为22q11.1~22q11.23染色体区域常见LCRs序列位点、缺失类型及关键基因位点。

人类的22号染色体是一个端着丝粒染色体，多个基因组病发生于22q11染色体区域。

该区域富含具有高度同源性，导致基因组不稳定的低拷贝重复序列（LCRs），也叫片段重复。

如上图，红绿颜色的8个低拷贝重复序列是学者们关注的热点，也是目前研究得较详细的。

在基因组不同位置出现的低拷贝重复序列，在胚胎早期染色体同源重组的过程中发生序列的交换，也就是非等位的同源重组，导致位于低拷贝重复序列之间的序列重排，包括了缺失、重复和倒位，从而出现疾病。

最常见出现的就是上述描述的22q11.2微缺失综合征，新生儿的发生率约为1/4000。

许许多多的研究表明只有6%~25%的缺失是遗传的，而75%以上是新发的，也就是说这一区域突变的概率极高。

因为22q11.2近端区域富含低拷贝重复序列（LCRs），在非等位的同源重组的过程中大多数的22号染色体基因组异常。

这一组综合征包括：腭-心-面综合征、DiGeorge综合征、Cayler心面综合征、圆锥动脉干异常脸综合征或Takao综合征，目前这些综合征都统称为22q11.2微缺失综合征。

而且这几个综合征它们的表现都是非常多样的。

包括心血管系统、腭部、泌尿系统及颅面部异常。

而在精神发育上，会存在学习、智力、心理和行为障碍。

同时也会伴随免疫缺陷及先天性低血钙等等。

如上图所示，22q11.2最常见的是在LCR22-A~LCR22-D区域的3Mb片段的缺失，约占90%；其次为LCR22-A~LCR22-B重组引起的1.5Mb片段的22q11.2近端缺失，约占7%，由此产生的临床表型与3Mb缺失引起的表型相近。

其他一些特异缺失或易位引起的缺失约占3%。

但是有一种需要区别的是，位于10号染色体短臂10p13或附近的缺失也会引起类似DiGeorge综合征（DGS）或腭-心-面综合征的表现，临床上称为DGS Ⅱ型，以区别区22q11.2缺失引起的DGS Ⅰ型。

但是DGS Ⅱ型发生的概率极低，约为DGS Ⅰ型1/50。

在22q11.2微缺失综合征中，由于3Mb及1.5Mb缺失导致TBX1基因单拷贝是引起其临床症状的重要因素。

TBX1基因缺乏可导致心血管异常、咽弓动脉发育和成形的异常、心脏外流出道发育和分离异常，室间隔缺损和圆锥动脉干不分离；同时TBX1基因在调节口腔上皮细胞的黏附和腭部的发育中起着重要的作用。

而TBX1基因本身在多个物种中极度保守，在胚胎发生过程中表达受到精确的调节。

因此TBX1基因的剂量减少或增加都有可能影响胚胎的发育。

22q11.2中部缺失综合征在LCR22-B~LCR22-D区域存在一个报道相对较少的非典型缺失，目前称之为22q11.2中部缺失。

有动物实验表明22q11.2中部的CRKL 基因缺失可引起相应的22q11.2中部缺失综合征表型。

小头畸形及生长受限是其表现当中发生率最高的，也有心脏异常的发生，但其发生率较低；腭裂和腭咽部缺陷、低血钙、低甲状旁腺激素等不是中部22q11.2缺失综合征患者的表型。

但是在智力障碍、行为问题、面部畸形和泌尿道异常这些表现中，22q11.2中部缺失综合征与22q11.2微缺失综合征中发生频率相近。

大多数22q11.2中部缺失来源于LCR22-B~LCR22-C或LCR22-B~LCR22-D之间的重组。

有研究提示22q11.2微缺失综合征人遗传率为57%，与之相比，22q11.2常见的3Mb片段缺失综合征的新发突变为90%~94%。

基于22q11.2中部缺失综合征遗传率较高，建议行证者的父母行缺失检测和遗传咨询。

22q11.2远端微缺失综合征22q11.2远端缺失综合征主要发生于3Mb常见缺失区域远端的LCR22-D~LCR22-H之间，由于断裂点位置不同而形成各种类型的可重复、独特的缺失综合征。

其临床表现主要为：早熟、产前或产后生长受限、学习障碍、发育迟缓、特殊面容、中度骨骼异常和动脉干发育异常等。

并且这一综合征中心脏缺陷的发生机率也是较高的，最常见的为室间隔缺损、各种瓣膜异常和动脉干发育异常。

而常见的外观异常有扁平人中、耳结构异常、腭裂或双叉悬雍垂、小（缩）颌、眼睑裂斜上向外、薄上唇及耳前小赘肉等等。

而发生生长受限情况可能与这一区域中的MAKP1基因的缺失有关系。

非等位同源重组后导致的染色体错误重排，出同3Mb的重复以及3Mb的缺失22q11.2微重复综合征发育或语言障碍、行为问题、多发性先天异常、轻度面容异常、听力缺失和生长迟缓为22q11.2微重复综合征的主要临床表现。

理论上重复和缺失的发生率应该是一致的。

尽管已经发现了22q11微重复的病例，但与22q11缺失的发生率相比，明显少于予预期。

22q11微重复的发生率仅为22q11缺失的50%。

大多数22q11.2微重复的病例携带约3Mb与22q11.2微缺失相对应的重复，其他重复如1.5Mb 与22q11.2微缺失近端缺失区域相对应的重复，而部分4Mb和6Mb 大的重复也见报道。

22q11.2微重复综合征通常表现为轻中度异常，并且具有高度异质性：有些病例表型完全正常或接近正常，有些病例会表现多个缺陷。

这也许就是22q11.2微重复综合征被发现与22q11.2微缺失综合征预期较少的原因。

比如在同一家系里，同样存在22q11.2重复的父亲仅有轻度的认知障碍，其子代则可能会表现为严重的心血管发育异常。

与22q11.2微缺失综合征类似的是TBX1基因在微重复综合征中起着重要的调控作用。

TBX1基因的高表达及低表达均会引起心血管系统发育的缺陷，因此22q11.2微重复综合征与22q11.2微缺失综合征表型上存在一致的现象。

猫眼综合征（CES）猫眼综合征的发生率为1/50000~1/150000。

由于小的额外标记染色体导致22号染色体长臂近端部分三体或四体是形成猫眼综合征的主要原因，少数原因为猫眼综合征基因关键区域（CESCR）的重复复制。

从22号染色体着丝粒到D22S57的CESCR区域大小约为2Mb，其中位于17659680~17702744Mb之间的CESCR1和以17956630~18033845MB为侧翼的CESCR2，如上图所示，分别为心/面、神经/眼部症状的主要候选基因。

猫眼综合征的临床表型多样化，最常见的表型是耳前小赘物（81%~87%），肛门直肠异常（闭锁，前置，73%-81%），泌尿系统异常（如单侧肾脏缺失，71%），眼部缺损（55%-61%）和先天性心脏异常（如肺静脉反充，法洛氏四联征，持续左上腔静脉，瓣膜异常等，50%-63%），智力发育通常正常或接近正常。

41%的病例会出现3个主要的异常。

上述叙述了那么多关于染色体22q11区域的异常。

那么对于防止这一先天性的异常的小孩的出生，我们能做一些什么？总体上讲，22q11.2导致的疾病目前认为是常染色体显性遗传方式的。

约93%为新发，仅有7%左右遗传自异常亲本；患者后代有50%概率获得该异常染色体而发病；有家庭史或已已生育过22q11.2微缺失综合征患儿的线亲再次生育该病患儿的风险明显增加，因其可能存在生殖细胞突变或低比例嵌合，因此产前诊断对她们而言是非常重要的。

如果亲本一方为涉及22q11.2的染色体平衡/非平衡易位携带者，则其后代22q11.2微失综合征高风险。

而产前超声检查发现先天性心脏病和（或）其他相关异常（如腭裂、多指、膈疝、肾脏异常和羊水过多），尽管未能确定22q11.2微缺失综合征高风险，也应考虑有针对性地进行产前检测。