中药新药研究中软胶囊的崩解时限延迟现象分析
保健食品中崩解时限稳定性
表 1 不同剂型崩解时限的稳定性
Table 1 The stability of disintegration in samples
with different dosage forms
min
剂型
片剂 普通片剂
薄膜衣片 糖衣片 泡腾片 胶囊 硬胶囊剂
肠溶胶囊剂 软胶囊剂
样品
加速 加速 加速
加速前 编号
第 41 卷 第 6 期 930 2012 年 11 月
卫生研究 JOURNAL OF HYGIENE RESEARCH
文章编号： 1000-8020（ 2012） 06-0930-04
Vol． 41 No． 6 Nov． 2012
·实 验 研 究·
保健食品中崩解时限稳定性研究
马兰 赵馨 周爽 杨大进1
本研究针对影响保健食品崩解时限的因素进 行探讨，为有关机 构 对 保 健 食 品 技 术 评 审 提 供 更 加系统的科学依 据，同 时 也 为 保 健 食 品 设 计 配 方 和生产工艺提供参考。
第6期
马兰，等 . 保健食品中崩解时限稳定性研究
931
1 材料与方法 1. 1 样品来源
所有试样均为企业送检的委托检验保健食品 样品，2005—2011 年 共 计 检 测 426 份 样 品，其 中 进口 样 品 340 份，国 产 样 品 86 份。 从 剂 型 上 分 析，片剂样品 137 份，硬 胶 囊 剂 样 品 111 份，软 胶 囊剂样品 178 份。 1. 2 仪器及试剂
2 结果 2. 1 样品性状对崩解时限稳定性的影响
目前，要求进 行 保 健 食 品 崩 解 时 限 检 测 的 样 品常见剂型主 要 为 片 剂 和 胶 囊 剂，2005—2011 年 共计检测了 426 个 保 健 食 品 的 崩 解 时 限，分 别 为 一般片 剂、薄 膜 衣 片、糖 衣 片、泡 腾 片、硬 胶 囊 剂、 软胶囊剂和肠溶胶囊剂。从中选取了有代表性的 13 个样品进行分析（ 见表 1） 。
中药软胶囊制备工艺初探
中药 软胶 囊 的制 法 主 要包 括 ： 料 、 胶 、 丸 、 型 、 丸 、 配 化 压 定 选 洗丸、 干燥 和检查 与包 装 。 中药 软胶 囊制 剂 的工艺 条件要 求 ： 产 生 车 间应有 空调 保 持恒 温恒 湿 ； 配料 间应 保持 室 温 ２ 摄 氏度 左右 ， ５ 相 对 湿度 在 ６％以下 ；压 丸 间 保持 室 温 ２～ ５ 氏度相 对 湿度 ０ ０２ 摄 ５ ％左右 ；干燥 间保 持 ２ ～ Ｏ 氏度 相 对 湿度 在 ４ ％以下 为宜 ； ０ ５３摄 ０ 拣 丸 间应保 持 室温 ２ ～ ８ 氏度 相对 湿度 在 ６ ％以下 。 ０２摄 ０ 中药软胶 囊关键生产工序 ： ①化胶工序： 首先对明胶进行检查 ， 看是否符合 检验报告标准 ， 符合标准按照生产指令的数量进行称量 ， 按照明 胶 ： 油 ： 水 ： 素＝ ．：． ：１ ～ ．）０ 的 比例 配 置 。② 甘 纯化 色 １ ０ ５ （． １ ：． ０ ３ ０ ５ 叭 配料 工 序 ： 将检 验 合格 的原 料在 原料 外清 间除 出外 包 装后 ， 传 经 递 窗传 人贮 料 间配料 人 员仔 细 核对 化 验单 后 ， 生 产指令 单 的要 按 求 进 行配 料 。 料根 据药 物 内容 物的 种类进 行 。 软胶囊 填充 工 配 ③ 序： 药液 通 过供 料 泵经 导 管 注入 楔 形 喷体 内 ， 助 供料 泵 的压 力 借 将药 液 及 胶皮 压入 两 滚 模 的 凹槽 中 ， 由于滚 模 的连 续 转动 ， 两 使 条胶 皮呈 两个半 圆 型将 药液 包 封 于胶 膜 内 ， 而形成 胶囊 ， 型 、 从 定 洗 丸、 丸 。④干 燥 工序 ： 定 干燥 机 面板 参 数 ， 干燥 机进 行 凉 设 开动 干燥 ， 好 晾干 的胶 丸放 人 干燥 机上 料 口内 ， 燥结束 后 ， 将洗 当干 待 加热 温控 降至 ３０ ０Ｃ后 才 可关 闭干 燥机 。 丸工 序 ： 选 采用 胶囊 检视 机进行胶囊检视 。 ⑤包装工序： 内包 ： 将选好的药丸倒人铝塑包装 机上 料 口 ， 丸 进行 内包 。外包 ： 对药 印字前 检查 批号 、 期等 是 有效 否正 确 。 整好 机器 ， 品装 盒 、 箱数 字 应准确 无误按 标准 管理 调 产 装 要求 认真 执行 。
中药软胶囊易出现的问题
中药软胶囊易出现的问题
1.胶皮老化变硬：水分的迁移(胶囊皮的水分转移至内容物，或反之)、明胶变性(与醛基反应)
2.崩解时限超标：主要是PEG400经部分防腐剂或着色剂诱导导致氧化，生成低分子醛类，致使明胶变性，可用甘氨酸作抗氧剂解决。
3.成品粘连：干燥不彻底或胶皮内水分外溢造成。
十滴水软胶囊
【处方】樟脑 62.5g 干姜 62.5g 大黄 50g 小茴香25g 肉桂25g 辣椒12.5g 桉油31.25ml
【制法】以上七味，大黄、辣椒粉碎成粗粉，干姜、小茴香、肉桂提取挥发油，备用，药渣与大黄、辣椒粗粉照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，80%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，续加70%乙醇进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇至无醇味，药液浓缩至相对密度为1.30(50℃)的清膏，减压干燥，粉碎，加入植物油适量，与上述挥发油及樟脑、桉油，混匀，制成软胶囊1000粒，即得。
影响胶囊剂崩解时限因素的研究
影响胶囊剂崩解时限因素的研究
1 胶囊剂崩解时限的重要性
药物胶囊剂的崩解时限是药物发挥治疗作用的一个非常关键的因素。
胶囊剂的崩解时限是由药物的溶剂、胶囊壳的外表粘度、胶囊剂配制中的特殊物质及其他因素决定的。
随着药物的不断发展，药物胶囊剂的崩解时限的研究也在发展，以有效地管理药物剂型。
2 胶囊剂崩解时限影响因素
（1）溶剂。
药物胶囊剂溶解时间受溶剂性质影响，极性溶剂和非极性溶剂溶剂药物胶囊剂的溶解时间不同。
（2）胶囊壳外表粘度。
胶囊壳外表粘度如果太大，有可能减缓胶囊壳的崩解速度，增加胶囊剂的崩解时间。
（3）特别成分。
药物胶囊剂配制中可能含有某些特别物质，如醛类物质、某些特定的大分子物质，等。
这些物质可能会影响药物胶囊剂的溶解性。
3 可持续发展的技术
许多新技术正在发展，以改善药物胶囊剂的崩解时限，比如熔淀缩合、冷喷雾干燥法、薄膜压平技术等。
这些新技术可以在减少其崩解时间的同时提高药物的稳定性，缩短溶出时间的同时提高药物胶囊剂的有效性。
另外，开发稳定性好的特殊物质也有助于延长胶囊剂的崩解时间。
4 结论
药物胶囊剂的崩解时限是化学分解的依据，它的研究对于改善药物质量、交付患者高质量的药物效果有重要意义。
因此，研究药物胶囊剂崩解时限因素对药物发挥其功能和稳定性具有重要意义。
胶囊剂的崩解时限测定方法
胶囊剂的崩解时限测定方法
胶囊剂的崩解时限是指在特定条件下，胶囊剂中的活性成分
能够完全释放出来所需要的时间。
崩解时限的测定方法可以使
用以下步骤：
1.准备样品：从所研究的胶囊剂样品中随机取出一定数量的
胶囊剂，并将其粉碎以获得粉末状样品。
2.准备崩解液：根据所测定的条件，准备适当的崩解液。
崩
解液的选择应与胶囊剂中的活性成分相容，并能够模拟胃肠道
的生理环境。
3.设置实验条件：根据药品注册文件或国际药典的要求，设
定合适的温度和搅拌速度。
通常，崩解实验会以37℃为温度，
以模拟人体体温。
4.进行崩解实验：将准备好的胶囊剂样品放入崩解仪器中，
开始崩解实验。
根据设定的条件，使用适当的搅拌速度和温度，确保崩解液持续搅拌。
5.取样测试：在设定的时间点，取出一定量的崩解液样品，
并对其进行适当的分析。
常用的方法包括使用紫外分光光度法
或高效液相色谱法测定活性成分的释放量。
6.分析结果：根据所测定的释放量，判断胶囊剂崩解的时间。
通常胶囊剂的崩解时限被定义为胶囊剂中95%的活性成分在一
定时间内释放出来的时间。
需要注意的是，崩解时限的测定方法可能因药物的特性而有
所不同，所以建议根据具体的胶囊剂和要求进行相应的分析方
法的选择和优化。
此外，为了保证实验结果的准确性和可靠性，建议进行一定数量的重复实验，并对实验数据进行统计分析。
中药制剂质量标准常见的问题与分析
*3、处方中有多味药材并且所含成分都比较明确
的，在建立含量测定指标时，应首选君药、贵重 药、毒性药的已知有效成分作为含量测定的指标 成分。实际上，很多企业都不是这样选择测定指 标，往往是选择方法简单、含量较高的指标来测 定。
*五、关于含量测定
*4、标准中专属性不强的含量测定方法为数不少。
如测定总黄酮、总蒽醌、总生物碱含量等。此类 方法建议尽量不采用，研究建立专属性强的含量 测定方法。
*五、关于含量测定
*5、急救药、毒性药、易挥散药、化学药以及注
明了被测成分标示量的药品应规定上限和下限。
*五、关于含量测定
*6、含量限度书写格式不规范，计量单位不统一。
书写格式要求在被测成分名称后的括号内注明其 分子式，例如：本品含连翘以连翘苷(C29H36015) 计，不得少于2.0mg。必须标出药材名称、化学 成分名称以及分子式。含量限度的计量单位： 100mg以上的(含100mg)以“g”为单位，100µg以上 的(含100µg)以“mg”为单位。如：100mg应写成 0.10g；100µg应写成0.10mg。
*性状项内容应依次描述制剂的颜色、外观形状、
气和味。颜色和外观形状的描述与气味的描述之 间用分号分开 。
*规定药品的性状是非常重要和必要的 *应尽量避免使用不规范用词对颜色进行描述，如
米黄色、豆青色、土黄色等
*二、关于性状
*量明制给，订出明质一确量个颜标范 色准围的时，描，并述发且及现在规性起定状草判有说断不明标确中准定加时以，说尽 *改改用新的包衣材料时，性状项也应相应的修 *内气装雾药剂液和的喷性雾状剂进品行种描应述先；说对明于其外剂用型药，和再毒对
*中药材质量标准排列顺序为经验鉴别、显微鉴别、理化鉴别(化学
片剂崩解迟缓问题的探讨
中国现代应用药学CHINESE JOURNAL OFMODERN APPLIEDPHARMACY1999年第16卷 第3期 vol.16No.31999片剂崩解迟缓问题的探讨张文起 片剂崩解迟缓是影响片剂质量的主要因素之一，药典根据片剂作用部位与吸收不同，除了含片等不作崩解检查外，对其它片剂崩解时限均有不同要求，作者对浙江绍兴市9家药厂片剂生产调查发现片剂崩解迟缓现象时有发生，本文就片剂生产中对可能造成片剂崩解迟缓的诸因素及解决办法进行探讨。
1 影响因素1.1 主药的影响 主药的性状，理化性质，如晶形、结晶水、粘度、溶解度、粒度等及主药的稳定性对片剂的崩解时限有较大的影响。
1.2 赋形剂影响1.2.1 稀释剂影响：稀释剂本身具有一定的粘合性，且用量较大时，如糊精、糖粉或使用疏水性的稀释剂，可延长片剂的崩解时间。
1.2.2 粘合剂的影响：粘合剂对片剂的崩解时限影响较大，这可能是由于胶类物质形成的屏障延缓了水合的透入，影响了片剂溶解或分散的速度。
1.2.3 崩解剂的影响：崩解剂可促进片剂的崩解。
它可以看成是在人体胃环境中的分散剂。
理想的崩解剂不仅使药物崩解为颗粒状，而且还能将颗粒崩解为粉粒。
1.2.4 润滑剂的影响：润滑剂对片剂的崩解有显著的影响，润滑剂多为疏水性物质，可延长片剂的崩解时间，阻碍水分进入片剂内部，用量越大，影响越大。
润滑剂的品种不同，其疏水性不同所以不同润滑剂对片剂崩解有差异。
常用润滑剂影响崩解强的顺序为：硬脂铝镁＞硬脂酸＞矿物油＞滑石粉。
1.3 生产过程的影响1.3.1 混合时间的影响：在生产操作中，湿混的时间对片剂崩解影响也有很大作用。
时间短，制出的颗粒细粉多，无法压片；时间太长，则片剂崩解得不好，一般来讲，随着混合时间的增加，崩解时间也随之增加。
因此，在操作中，对于同一品种，由于原辅料的产地不一，批号不同，季节不同，湿混时间也不一样，这就要求操作中要控制好湿混时间。
1.3.2 颗粒干燥温度的影响：颗粒干燥温度由原辅料性质而定，不可太高，颗粒如用淀粉或糖粉，过高温时能引起糊化或熔化，不但能使颗粒坚硬，而且片剂也不易崩解。
《中华人民共和国药典》四部通则崩解时限检查法
0921崩解时限检查法本法系用于检查口服固体制剂在规定条件下的崩解情况。
崩解系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶襄壳外，应全部通过筛网。
如有少量不能通过筛网，但已软化或轻质上漂且无硬心者，可作符合规定论。
除另有规定外，凡规定检查溶出度、释放度、融变时限或分散均匀性的制剂，不再进行崩解时限检查。
一、片剂仪器装置采用升降式崩解仪，主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮，并附有挡板。
升降的金属支架上下移动距离为55mm±2mm，往返频率为每分钟30?32次。
(1)吊篮玻璃管6根，管长77.5mm±2.5mm,内径21.5mm，壁厚2mm;透明塑料板2块，直径90mm，厚6mm，板面有6个孔，孔径26mm;不锈钢板1块（放在上面一块塑料板上），直径90mm，厚lmm，板面有6个孔，孔径22mm;不锈钢丝筛网1张（放在下面一块塑料板下），直径90mm，筛孔内径2.0mm;以及不锈钢轴1根（固定在上面一块塑料板与不锈钢板上），长80mm。
将上述玻璃管6根垂直置于2块塑料板的孔中，并用3只螺丝将不锈钢板、塑料板和不锈钢丝筛网固定，即得（图1)。
(2)挡板为一平整光滑的透明塑料块，相对密度1.18?1.20,直径20.7mm±0.15mm，厚9.5mm±0.15mm;挡板共有5个孔，孔径2mm,中央1个孔，其余4个孔距中心6rmn，各孔间距相等；挡板侧边有4个等距离的V形槽，V形槽上端宽9.5mm，深2.55mm，底部开口处的宽与深度均为1.6mm(图2)。
检査法将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸人1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37°C±1".的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处，调节吊篮顶部不可浸没于溶液中。
除另有规定外，取供试品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片均应在15分钟内全部崩解。
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中药新药研究中软胶囊的崩解时限延迟现象分析
近年来，中药软胶囊剂发展迅速,已有多种产品上市，尤其在中药新药改变剂型的申报中呈现明显的增长趋势。
目前，在中药新药研究和生产中，软胶囊剂出现的主要问题为崩解时限延迟现象，具体表现为胶囊壳内壁出现一层膜状物质，崩解时间延长，溶出速率下降甚至完全不溶。
据报道,软胶囊崩解迟缓现象主要由囊壳成分明胶产生交联反应引起老化,使胶囊壳的溶解性质改变所致。
国内目前对软胶囊，尤其是中药软胶囊的老化机理及延缓方法的研究表明：低分子醛类物质以及明胶自氧化过程均可使明胶中氨基酸侧链基团之间产生交联,这是软胶囊出现崩解迟缓的主要原因。
崩解时限延迟产生的原因是多方面的，现归纳如下几点，供同行在中药新药研究以及上市中成药的质量控制中参考：
1.囊壳方面：软胶囊囊壳组成，包括胶料、增塑剂、附加剂和水四大部分，这些原料都对崩解造成内在的直接影响。
1.1作为胶料的主要原料，明胶的性质对软胶囊的成型及溶解显得十分重要，由于明胶为蛋白质类，自身存在“老化”问题，影响了软胶囊崩解时限。
1.2胶囊壳配方组成也影响崩解，如增塑剂在配方中所占的比例是影响药物溶出的主要因素，增塑剂常单用甘油或加入少量山梨酸，实验证明，溶出速率随着明胶／甘油比例的增加而呈不规则变化，以2：3时，溶出速率最大。
1.3软胶囊中附加剂对其崩解和溶出同样存在影响，在囊壳配方中加入遮光剂和着色剂，可以有效地降低囊膜透光性，同时可促进胶膜老化，但加入的遮光剂、色素等辅料能诱导PEG400中低分子醛类物质的产生并增加其对胶囊壳的交联作用；甘油、山梨醇等增塑剂能增大明胶自氧化作用,但不会诱导PEG400中醛类物质的产生;加入焦亚硫酸钠与甘氨酸等抗氧剂PEG400中的醛类物质含量减小,明胶交联程度的增大趋势减缓。
在不影响软胶囊其他性质的前提下，囊壳处方中一些常用的增塑剂(如甘油)、遮光剂和色素等物质的用量应当减少。
此外，在囊壳和内容物中添加一定量的抗氧剂(如甘氨酸、焦亚硫酸钠等)可以显著改善软胶囊崩解迟缓的现象。
1.4囊壳厚度的影响，囊壳厚度增加，崩解时间延长，囊壳过薄，易出现变形及漏油现象，通常选择囊壳厚度在0.2～0.3mm范围内比较适宜。
1.5囊壳的含水量，由于受外界环境和内容物的影响，致使囊壳含水量增加或减少，从而均影响软胶囊的崩解。
2.填充物方面：填充物因素不仅指填充物本身性质，同时包括药物载体、药物基质、辅料等性质。
如醛类物质能够鞣化明胶，解决办法除了注意醛类物质在各处方中的浓度外，还可考虑在囊壳处方中加入有机酸类如乙烯二酸(1％可增加溶解)。
填充物以维生素E和天然胡萝卜素为主药的软胶囊，其崩解时限易合格，可能与这些药物本身的抗氧化作用而延续了明胶的老化速度有关。
同时，填充物含水量与软胶囊崩解也有密切联系，如填充物含水量低于囊壳含水量，贮存过程会发生囊壳的水量“流向”填充物，达到动态平衡；反之亦然，均影响软胶囊崩解时限。
PEG400是软胶囊中常用的分散介质,其在储存过程中容易发生氧化,生成低分子醛类物质。
应当密切注意所使用的各种辅料中低分子醛类物质(如甲醛)的含量变化,可以采用在生产前对填充物溶剂等一些在处方中用量较大的辅料进行纯化。
PEG400为填充物溶剂时，可以吸收囊壳中的水分，使囊壳变硬，加入5％～10％的甘油或丙二醇有改善作用。
中药新药应该尽量选用提取物作为填充物，在工艺设计中应尽量避免药材细粉的加入，
防止细粉沉降在囊壳上，吸收水分，造成崩解时限不合格以及含量测定的误差。
如果制成混悬型的软胶囊，需要加入助悬剂，可以减缓混悬液中固形物的沉降，同时保证充填的均匀性。
3.外界环境因素的影响：在贮存保管过程中，若不注意对外界因素的控制，软胶囊剂也会出现崩解时限不合格。
高温条件对软胶囊崩解影响较大。
高湿度条件可以加速胶囊壳中明胶自氧化过程，相反，其对填充物溶剂中低分子醛类物质的产生则无太大影响。
光照条件下紫外线照射对软胶囊崩解有一定影响，可使胶囊壳以及明胶交联程度加大。
产品贮藏时应当注意低温、避光保存。
故对软胶囊产品的仓储管理应引起相当重视。
4.此外，在制备过程中，工艺条件也有影响，如软胶囊干燥过程的时间过长，干燥温度过高，湿度过大，会加速其老化过程。
（来源：国家食品药品监督管理局药品审评中心）。