生物节律与时辰药理学研究概况
时辰药理学主要研究药物与生物周期相互作用
时辰药理学主要研究药物与生物周期性相互作用。
该学科是近年来发展起来的一门新学科，研究资料少，目前所进行研究的主要有：.时辰药动学：药物的生物利用度、血药浓度、代谢或排泄等，都有自身的昼夜节律性改变，了解昼夜节律的规律，重新考虑用药方案。
.时辰感受性：是指有机体各组织、细胞或受体等对外界化学性刺激敏感度呈现的周期改变，生物体在24h中对药物的敏感性不一，在某一时间点上高度敏感，而在其他的时间点上则反应较差或不反应。
时辰效应性：机体对药物的效应，呈生物周期性改变，所产生的原理与时辰药动学、时辰感受性的某些生理、生化过程的生物周期性有关。
“时辰药理学”同一种药物，同一剂量，在一天中的不同时间服用，其疗效和毒性可能相差几倍，甚至几十倍。
这在医学上称为“时辰药理学”。
现将临床最常用药物的最佳服用时间介绍如下：一、抗高血压病。
经研究表明，血压在上午9—11点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点。
故高血压者一般只需白天用药，且上午用药量略大。
若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓。
二、抗糖尿病药。
凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量，也可达到满意效果。
上午8点再口服降糖宁，此药作用强而持久；午后4点再服，可使药效与体内血糖浓度变化的规律适应，收到显著的治疗效果，并使药物副作用降到最低程度。
三、抗风湿性关节炎药物。
风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重，因此时人体的免疫反应最强有力。
故服激素最好在凌晨4—5点钟。
目前主张“激素顿服疗法”，即把“每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用。
这样不但疗效更佳，而且使连续服用激素而产生的副作用降到最低点。
四、强心药。
心衰病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心药物，以凌晨4点最为敏感，其作用比其他时间约高10—20倍。
若此时仍按常规剂量服用，极易中毒。
最近又有学者发现：暴风雨天气或气压较低，也会使这类药物的毒性增强，病人应提高警惕。
时辰药理学及其临床应用
时辰药理学及其临床应用一、时辰药理学概述1.生物节律性：人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放，物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行。
人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。
2.人体生命活动的节律性：3.人体病理变化节律性：4.时辰药理学：也叫时间药理学，是研究药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化的一门科学，从时辰的角度研究生物体昼夜节律对药物作用的影响，和药物对生物体昼夜节律的影响。
5.时辰药理学研究内容：临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗效和毒副作用分开，使疗效最好而毒副作用最低。
二、机体节律性对药动学的影响（时间与药代动力学的关系）1.药物吸收的时间性差异人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。
因此服用这些药物，尤其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。
硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。
2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异（1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM～6AM血浆游离药物最高。
（2）安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午，最低值在早晨。
3.药物代谢的时间性差异动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性，与药物反应方面的差异有关。
（1）健康人仰卧位肝血流量呈昼夜节律性，8AM肝血流量最高.（2）咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。
（3）安定和N-去甲基安定在9AM水平较高。
（4）吲哚美辛代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最高。
4.药物排泄的时间性差异肾小球滤过率、肾血流量、尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律性，在相应活动期肾功能较高。
（1）苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。
（2）亲水性药物（如阿替洛尔）的肾排泄活动期较快。
（3）顺铂于6AM给药，肾排泄增加。
三、机体节律性对药效学的影响（时间与药物毒性的关系）许多药物作用于神经系统、心血管系统，激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都具有昼夜节律变化，即时间毒性。
时辰药理学
时辰药理学时辰药理学又称时间药理学，它是自20世纪50年代开始研究的边沿科学。
近年来世界各国开展了广泛的药理效应、药物动力学和不良反应与时间周期性变化规律（生物节律）关系的研究，并获得迅速地发展。
经研究证实很多药物的作用与人的“生物节律”有极其密切的关系。
同等剂量药物因给药时间不同，作用迥异。
如吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最强。
氨茶碱对大鼠的利尿作用14：00时～8：00时最强（尿量增加123％），8：00时～14：00时最弱（尿量仅增加0.4％），2：00时～8：00时其利尿作用介于中间（尿量增加65.8％）。
赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗效可持续15～17h，而19：00时给药则只能维持6～8h，说明了给药时间与疗效有密切关系，度冷丁早晨6：00时肌注，比晚上18：00时～23：00时肌注的药物吸收率高出3.5倍，6：00时肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除率为605±236ml/min，18:00时～23:00时肌注药物的半衰期为 3.46h±0.8h、总清除率为1029±226ml/min，表明6：00时用药的效果明显优于18：00时～23：00时。
充分显示药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化；消炎痛19：00时服药的达峰时间比7：00时服药的达峰时间延长40％。
青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7：00时～11：00时最低，23：00时最高。
糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效。
心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，比其他时用药高出40倍。
研究还发现“强新甙”的毒性在暴风雨时及气压低时会增加。
显示药物的感受性亦随“生物节律”发生周期性变化。
同等剂量的药物在24h中的某一时刻的感受性极弱，甚至完全没有感受性，但在某一时刻却有明显的反应；药物的毒性也是如此，研究结果表明，每种药物毒性的强弱也不是恒定的，而是随着昼夜时辰呈现出周期性波动。
时辰药理学及其临床应用
时辰药理学及其临床应用一、时辰药理学概述1.生物节律性:人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放，物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行。
人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。
2.人体生命活动的节律性:生命活动周期节律呼吸昼快夜慢体温早2,6点偏低，下午5,6点偏高血压白天活动时高，夜间睡眠时低尿液量昼多夜少胃酸分泌昼多夜少物质代谢昼快夜慢促甲状腺素分泌凌晨2,4点最高，下午6,8点最低促肾上腺皮质激素分泌凌晨六点最高，午夜2,4点最低肾上腺皮质激素上午八时为峰值，晚上10,12点为低潮期排卵开始最高峰，排卵后7,8天形成第二高峰，以后雌激素分泌逐渐下降排卵开始逐渐增加，排卵后7,8天黄体成熟时达最高孕激素分泌峰，以后逐渐下降3.人体病理变化节律性:病理变化周期节律咯血多发生在6,9点或18,24点心肌梗死早上6点,9点脑血栓凌晨1点,5点哮喘较常发生在夜间或清晨细胞周期:G1期数小时,数天，S期8小时，M期0.5,肿瘤细胞增殖 2.5小时4.时辰药理学:也叫时间药理学，是研究药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化的一门科学，从时辰的角度研究生物体昼夜节律对药物作用的影响，和药物对生物体昼夜节律的影响。
5.时辰药理学研究内容:临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗效和毒副作用分开，使疗效最好而毒副作用最低。
二、机体节律性对药动学的影响(时间与药代动力学的关系)1.药物吸收的时间性差异人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。
因此服用这些药物，尤其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。
硝酸异山梨醇酯:早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。
2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异(1)苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM,6AM血浆游离药物最高。
(2)安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低;顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午，最低值在早晨。
时辰药理学
生物钟所驱动的生理和行为周期 性变化，如睡眠-觉醒周期、体温 变化等。
药物代谢与排泄的生物钟调控
药物代谢酶
药物在体内的代谢依赖于一系列酶， 这些酶的表达和活性具有明显的昼夜 节律。
排泄途径
药物的排泄同样具有生物钟调控，肾 脏和肝脏的功能活动呈现昼夜节律变 化。
时辰药理学与疾病治疗
疾病与生物钟
肿瘤的时辰化疗与放疗
总结词
根据肿瘤细胞的生长周期和生物钟，制定个性化的时辰化疗与放疗方案，以提高疗效和减轻副作用。
详细描述
肿瘤细胞的生长周期和生物钟与正常细胞不同。通过研究肿瘤细胞的生长规律和生物钟，可以制定个 性化的时辰化疗与放疗方案，在肿瘤细胞最敏感的时间给药或放疗，以提高疗效。同时，选择在正常 细胞活跃的时间避免给药或放疗，以减少对正常细胞的损伤。
02
与遗传学的交叉
遗传学在研究个体差异和药物反应方面具有重要作用，通过遗传学的研
究，可以更好地理解不同个体对药物的反应差异，为精准医疗提供依据
。
03
与信息科学的交叉
信息科学在数据处理和分析方面具有优势，通过与信息科学的交叉研究
，可以更好地处理和分析时辰药理学相关的大量数据，提取有价值的信
息。
时辰药理学在精准医疗中的应用前景
例如，某些药物的疗效在白天较高，而其他药物的疗效在夜间较高。了解药物的 作用时间选择性有助于确定最佳给药时间，提高治疗效果。
药物剂量的时间调节
药物剂量的时间调节是根据机体的生物节律和药物的作用时 间特性，调节药物的剂量。在时辰药理学中，药物的剂量在 不同的时间段可能有所不同。
通过调节药物剂量，可以更好地控制药物的疗效和不良反应 ，提高药物治疗效果。例如，某些药物的剂量在白天应较低 ，而在夜间应较高。
药物时辰药理学研究
药物时辰药理学研究药物时辰物理学是一门研究药物和生物周期之间关系的学科。
人体生理周期指的是人体内对一些生化、生理和行为特征的有规律表现。
常见的比如人体体温变化、血糖变化、体内激素的分泌、胆固醇的合成。
药物的药动学包括药物的吸收、分布、代谢以及排泄，和不良反应都有着很大的区别。
口服药物在经过人体胃肠道吸收之后能够作用到全身，是一种比较安全和方便的服药手段，但是在进行药物口服时要注意口服方式和服药的时间，尽可能保证药物的疗效最好并且药物副反应最小。
我们可以根据人体的生物周期规律进行科学的服药方案，比如将药物服用剂量进行控制，将间隔时间和服用次数进行确定。
要符合人体生物规律，对人体内的机体免疫力和抗病毒能力进行充分调动。
要将药物治疗效果进行放大，提高病人的依从性。
我们针对几种生活中常见药物的疗效间隔和服药时间进行阐述和了解。
高血压是一种常见的慢性疾病，也是导致心脑血管疾病的危险因素。
我国患有高血压的人群一直很多。
根据查阅资料显示，关于将抗高血压药物的使用时间进行合理选择能够对治疗和预防高血压以以及减少并发症有着很好的效果，这一发现对于抗高血压药物的使用有着关键影响。
我们假设使用吲达帕胺作为治疗药物，这种药物半衰期达到了近十八小时，每天用药一次，在使用了四天左右就能够达到稳定浓度。
这种药物使用方法比较方便，容易被病人接受并且疗效较好。
一般情况下我们在早上六点钟进行用药效果最佳。
早上六点钟是身体对甲肾上腺素升压反应曲线的峰值时间，在这个时间进行用药符合时辰药理学的规律和要求，能够将人体降低血压和缩短血压峰值的时间进行减少，能够有效减少血压波动，将血压进行控制。
所以我们建议长期服用抗高血压药物和降压药物的时间定为早上六点钟。
激素类药物在近些年来的医学领域使用越来越广泛，尤其是针对皮肤病和肾脏疾病有着特别好的效果。
我们将最常见和使用最广泛的糖皮质激素作为研究对象。
糖皮质激素的分泌有着比较特殊的昼夜规律性，上午的八点钟到十点钟是糖皮质激素的分泌峰值，后续会逐渐下降。
浅谈时辰药理学
浅谈时辰药理学时辰药理学是一门研究药物在不同的时间点、不同的时段对人体的影响及药效变化的学科。
时辰药理学的研究可以为合理用药提供科学依据，也有助于研究药物的药效动力学和药效学机理。
时辰药理学的基本概念时辰药理学的研究基于中医的“时辰学”思想，即每个时辰都有其对应的五行和脏腑。
时辰药理学研究药物在不同的时辰下，人体的脏腑机能、药物吸收和代谢等变化规律。
时辰药理学不仅研究药物在不同时辰下的药效变化，也研究药物之间相互作用的影响和降低药物不良反应的措施。
不同时辰的药物特点子时（23:00-01:00）子时是肾经的主要活动时间，此时药物适用于治疗肾脏疾病。
对于疖、疮等外感病变用药应避开子时，因为此时人体阳气衰退，易导致病情加重。
丑时（01:00-03:00）丑时是肝经的主要活动时间，在此时应用肝经药物疗效最佳。
此时应避免进食刺激性食品，否则可使药物疗效降低。
寅时（03:00-05:00）寅时是肺经的主要活动时间，在此时使用肺经药物较为适宜。
此时避免过量饮水，以免影响药物的吸收。
卯时（05:00-07:00）卯时是大肠经的主要活动时间，在此时应用大肠经药物可取得较好的疗效。
此时宜多喝水，以促进药物的排泄。
辰时（07:00-09:00）辰时是胃经的主要活动时间，在此时应用胃经药物可取得较好的疗效。
此时应避免空腹服用，以免药物对胃粘膜造成刺激。
巳时（09:00-11:00）巳时是脾经的主要活动时间，此时应用脾经药物可达到最佳的疗效。
此时应注意不要过度劳累，以保证药物疗效最大化。
午时（11:00-13:00）午时是心经的主要活动时间，此时应用心经药物可取得较好的疗效。
此时应避免过量饮食，否则可影响药物的吸收效果。
未时（13:00-15:00）未时是小肠经的主要活动时间，这个时候应用小肠经药物可取得较好的疗效。
在未时应避免过度劳累，以保证药物有效性。
申时（15:00-17:00）申时是膀胱经的主要活动时间，此时应用膀胱经药物可取得较好的疗效。
谈按照时辰药理学选择最佳给药时间
谈按照时辰药理学选择最佳给药时间按照时辰药理学选择最佳给药时间的报告药物学是研究药物的发展过程、药物的作用机制和药物治疗的相关问题的学科。
药物的治疗效果除了与药物自身的性质密切相关外，还与药物的给药时间有很大关系。
因此按照时辰药理学选择最佳给药时间成为了近年来药物研究领域的热点。
一、什么是时辰药理学时辰药理学是指根据生物钟学原理，在一天的特定时间进行药物给药，从而充分发挥药物的治疗效果，提高药物治疗的成功率。
人体具有一定的生物节律性，如睡眠、饮食、活动等都有一定的节律，这些节律主要与人体内分泌系统、神经系统和生理功能状态等相关。
人体所处的环境和进食、情绪、心理状态等也对生物节律产生影响。
所以，不同的时间对应着人体不同的生理状态。
二、时辰药理学的研究对象时辰药理学的研究对象为药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄以及药理作用的时间特性等。
通过研究这些因素的时辰变化规律，来确定最佳给药时间以及该药的服用间隔等。
三、时辰药理学的药物研究意义时辰药理学提供了更科学的药物治疗方案，可以更有效地预防和治疗疾病。
常见的药物如抗生素、抗病毒药、心血管药、降糖药、免疫调节剂等，药效取决于药物的吸收和分布，这些作用会受到生物钟的影响。
因此，在不同时间段，药物的作用效果也有很大的不同。
例如，不同的重症呼吸综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染病例的血清能够使干扰素（IFN）介导的信号通路产生不同的转录因子激活模式，预测具有IFN残留感染症状的患者反应更糟。
因此，给药时间成了影响疗效的重要因素。
四、时辰药理学的案例研究1.降糖药物美国索诺菲公司推出的阿卡波糖对糖尿病患者的治疗效果在早早餐偏晚范围内较好。
阿卡波糖是一种半乙酰氨基葡萄糖苷酶抑制剂，能延长碳水化合物餐后血糖升高的血糖峰值时间，同时使血糖降低的持续时间延长，早早餐偏晚给药能最好发挥其降糖效果。
2.心血管药物拜阿司匹林是预防心血管疾病的常规药物，给药时间与轻度心肌缺血有关。
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生物节律与时辰药理学研究概况
摘要】时辰药理学（CPh，时间药理学）是一门研究药物与生物体内源性循环节
律变化规律的学科，主要研究人体生物节律对药物作用的影响以及药物对人体生
物节律的影响。
阐明生物节律与时辰药理学的紧密机制及密切联系可以帮助临床
选择服用药物的最佳时间，从而提高药物的治疗效果，减少药物的毒副作用，促
进临床合理用药，进而提高医院满意度与知名度。
【关键词】生物节律；时辰药理学；合理用药
【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）02-0244-01
生物节律（biological rhythm），也称为生物钟，是指机体的功能状态以及有
机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序呈现有规律的周期性变化过程[1]。
睡眠与觉醒、进食与排泄、体温与血压、心脏的搏动与肺脏的呼吸、激素的分泌
水平，甚至机体的正常死亡、孕妇的自然分娩、女性的第一次月经来潮与月经周期、哺乳动物的发情、机体免疫力等均根据一定的节律进行。
其中生物昼夜节律（circadian rhythm）是对身体行为和功能产生重要影响的生物节律之一，是指生
命活动约24小时循环的变化。
植物的光合作用，动物的摄食，躯体的活动，睡
眠和觉醒等都表现出昼夜节律。
人的生理功能，学习记忆能力、情绪、工作效率、药物在体内的过程等也有明显的昼夜节律波动。
生物节律与人类的活动关系密切[2]。
因此，医药学工作者根据生物节律的特点挖掘药物的最佳疗效，这体现了当
代时辰药理学的研究意义。
本文综述生物节律与时辰药理学的紧密联系以及相关
研究进展，以期为促进临床合理用药提供理论依据。
1.生物节律与时辰药理学的紧密联系
在所有的生物中，最不可或缺的生物功能之一便是生物节律。
生物节律不仅
影响人体的病理生理进程，还可影响体内药物的吸收、分布、代谢、排泄过程。
时辰药理学是一门研究生物节律与药物之间依赖关系的学科[3]。
越来越多的研究
发现，药物的治疗效果、毒副作用与生物节律密切相关[4]，同时越来越多的研究
者探索正确的给药时间可以改善疾病的治疗效果。
提高药物治疗效果的有效方法
之一就是在机体最有效最耐受的时间内服用治疗药物。
2.生物节律对药代动力学的影响
时间药代动力学研究发现许多药物解释了时辰药理学现象并且阐明了时间的
管理对药代动力学是一个可变的因素。
药代动力学中生物节律变化可在24小时
内的任何过程中发生，例如药物的吸收、分布、生物代谢和消除过程。
胃酸的分泌、胃内pH值、胃肠的蠕动、胃排空的时间、胃肠道血液流变学，药物蛋白结合、肝脏酶活性与肝血流量、肾小球血液滤过、肾血流量、尿pH值和肾小管吸
收均具有一定的生物节律，而这些变化可直接或间接影响药物的治疗效果与毒副
作用，表明生物节律可能在这种药代动力学中起显著作用[5]。
研究表明，肝脏具有生物节律特性[6]，众所周知，肝脏是药物代谢以及药物
解毒最重要的器官，肝脏的功能对药物的生物转化、毒性药物的代谢具有显著的
生理作用。
细胞色素P450（简称CYP450）是肝脏药物代谢的关键酶，而且对细
胞因子和体温调节都有重要影响，P450具有多种亚型，可单独或协同发挥药物代谢作用[7]。
P-450 4A3和Clm4在药物代谢的第一阶段和第二阶段表现出明显的生
物节律特性，而P-450 4A对肾功能具有一定的调节作用，表明生物昼夜节律同时
也可能间接的影响肾功能以及血压的变化，进而影响药物的消除过程。
动物研究
证实生物节律还可影响CYP17、CYP2A4、CYP2E1、CYP2C22等关键酶，因此生物
节律与药物代谢的影响密不可分。
3.生物节律对药效学的影响
由于生物节律对时辰药理学具有重要的指导意义，因此越来越多的研究者挖
掘生物节律对药物治疗的作用，且逐渐深入。
细胞和亚细胞的生物昼夜节律对药
效学也具有显著影响，而引起这种效果可能与影响药物代谢动力学是无关的。
受
体数量与结构的昼夜节律、机体蛋白与核酸表达的昼夜节律、药物蛋白结合率的
昼夜节律均会改变影响药物的药效。
例如小鼠体内IFN-β的抗癌作用与IFN-a的抗病毒作用在休眠期的效果要远大于增殖期，这种药效学差异与肿瘤细胞和淋巴细
胞中IFNs受体数目和ISGF基因的表达息息相关[8-9]。
4.生物节律对药物毒副作用的影响
研究表明，生物昼夜节律也可准确预测易产生毒副作用的时间，为临床用药
的合理性准确性提供理论依据[10]。
例如接受盐酸伏立康唑（CPT-11）抗肿瘤治
疗的小鼠体重减轻的不良反应在小鼠活跃晚期和休息早期比较明显，而在休息晚
期和活跃早期体重下降较轻[11]。
同样，CPT-11引起的白细胞减少症状也具有生
物节律特性，CPT-11引起的白细胞减少症状在小鼠的活跃晚期比休息早期要显著。
CPT-11的抗肿瘤作用在骨髓细胞DNA合成酶和DNA局部异构酶活性较低时，毒
副作用较轻，反之毒性增强[3]。
以上研究均表明给药时间结合机体的昼夜节律可
以帮助患者达到最佳临床效果，且降低毒副作用，促进合理用药。
5.讨论
许多医生在给患者开具处方时并没有考虑生物节律对药物的影响，尤其是生
物昼夜节律的影响，导致药物无法发挥最大治疗效果，而且还可能增加不良反应
的发生率。
随着时辰药理学概念的逐渐深入，在临床制定合理用药方案时，一定
要依据生物节律正确服用药物。
当然，这需要更深入地掌控生物节律的变化，目
前这依然是一项非常具有挑战的科学研究。
生物节律的机制是极其复杂的，但了
解其明确机制以及与时辰药理学的紧密联系对用药指导具有相当大的临床意义。
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