第十一章 杂环化合物和生物碱_0
第11章 杂环化合物
O
CHCl3 KOH POCl3
O 60%
H N
H N
HCON(CH3)2
CHO
H N
甲酰化反应
CHO
亲电取代反应位置
N(CH3)2 O + HCN(CH3)2 3°
OCH3
POCl3
(H3C)2N 80-84%
CHO
Z
OH CHO
G (o,p)
Z
G (m)
也可进行：
OH + HCCl3 OH-
第十一章
杂环化合物
第十一章
一、含一个杂原子的五元杂环 — 呋喃、噻吩、吡咯
1.命名、结构与物理性质 2.呋喃、噻吩、吡咯的反应
杂环化合物
四、含二个氮原子的六元杂环 — 二嗪
1.二嗪的结构与命名 2.嘧啶的化学性质
有机化合物分类：链状、环状；脂肪类、 芳香类；小环、中环、大环。 杂环化合物种类繁多，数量庞大，在自然界 分布很广。如某些生物碱、维生素、抗生素、核 酸、血红素、叶绿素等。杂环类药物分子中由于 杂原子的种类与数目，环的元数与环数不同，已 将杂环类药物分成许多不同的大类，诸如吡啶类、 喹啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类、 呋喃类、吡唑酮类、嘧啶类等。
1.命名、结构与物理性质 2.呋喃、噻吩、吡咯的反应
杂环化合物
四、含二个氮原子的六元杂环 — 二嗪
1.二嗪的结构与命名 2.嘧啶的化学性质
(二）含两个杂原子五元环 ---- 唑
1，命名，结构
O
H N
S
N
口
N
咪唑
N
噻唑
二、含二个杂原子的五元杂环 — 唑
1.唑的结构与命名 2.唑的反应
第11章 杂环化合物答案
思考题答案思考题11-1 命名下列化合物：（1）2-氯呋喃（2）2-乙酰噻吩（3）5-甲基咪唑（4）3-吡啶甲酸（5）5-氨基-2-羟基嘧啶（6）5-羟基吲哚（7）6-甲基-2-羟基嘌呤（9）8-羟基喹啉思考题11-2吡咯、呋喃、噻吩的硝化、磺化反应能否在强酸条件下进行？为什么？答：不能，因为吡咯、呋喃、噻吩对酸不稳定，容易开环发生聚合反应。
思考题11-3吡咯与乙酸酐反应不形成N-乙酰基吡咯，而形成α-乙酰基吡咯，为什么？答：吡咯亲电取代反应很容易进行。
这是由于环上五个原子共有六个π电子，故π电子出现的几率密度比苯环大。
换句话说，吡咯环上的杂原子N有给电子的共轭效应，能使杂环活化。
所以，在亲电取代反应中的速度比苯环快的多。
思考题11-4比较苯、吡咯、吡啶环上发生亲电取代反应的活性顺序，并解释之。
答：吡咯>苯>吡啶。
因为吡咯亲电取代反应很容易进行。
吡咯环上的杂原子N有给电子的共轭效应，能使杂环活化。
所以，在亲电取代反应中的速度比苯环快的多。
而吡啶亲电取代反应很难进行。
这是由于环上六个原子共有六个π电子，吡啶环中氮原子的电负性大于碳原子，使电子云会偏向氮原子，使得环上电子云密度比苯环小，称为缺电子的芳杂环或者少电子的芳杂环。
所以吡啶的化学性质比苯更钝化，发生亲电取代反应更困难。
思考题11-5比较下列化合物的碱性强弱顺序：答：二甲胺> 甲胺> 氨> 苯胺> 吡咯习题答案1．命名下列化合物或写出结构式：（1）2-甲基呋喃（2）2,3,4,5-四碘吡咯（3）4-甲基-2-硝基吡咯（4）3-噻吩磺酸（5）2-呋喃甲醛（糠醛）（6）3-吡啶甲酰胺（7）N-甲基咪唑（8）8-羟基喹啉(9)2-乙基-4-羟基噻唑（10）2-甲基-5-氨基嘧啶（11）8-甲基-6-羟基嘌呤（12）3-羟基吲哚2．将下列化合物按碱性递增的顺序排列：（1）乙胺>氨> 吡啶> 苯胺> 吡咯（2）六氢吡啶> 吡啶> 嘧啶> 吡咯（3）环己胺> 3-甲基吡啶> 吡啶> 苯胺3．4．呋喃芳香性较差，具有一定的共轭二烯烃的性质5．用浓硫酸洗去6. 生物碱是指从动植物体内提取的具有强烈生理作用的含氮碱性有机化合物，一般存在于植物体内，极少数存在于动物体内，所以也称为植物碱。
有机化学 第十一章 杂环化合物和生物碱
第十一章杂环化合物和生物碱杂环化合物和生物碱广泛存在于自然界中，在动植物体内起着重要的生理作用。
本章介绍杂环化合物的分类、命名、结构特点、性质及重要的杂环化合物，生物碱的一般性质、提取方法和重要的生物碱。
第一节杂环化合物环状有机化合物中，构成环的原子除碳原子外还含有其它原子，且这种环具有芳香结构，则这种环状化合物叫做杂环化合物。
组成杂环的原子，除碳以外的都叫做杂原子。
常见的杂原子有氧、硫、氮等。
前面学习过的环醚、内酯、内酐和内酰胺等都含有杂原子，但它们容易开环，性质上又与开链化合物相似，所以不把它们放在杂环化合物中讨论。
杂环化合物种类繁多，在自然界中分布很广。
具有生物活性的天然杂环化合物对生物体的生长、发育、遗传和衰亡过程都起着关键性的作用。
例如：在动、植物体内起着重要生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基、中草药的有效成分——生物碱等都是含氮杂环化合物。
一部分维生素、抗菌素、植物色素、许多人工合成的药物及合成染料也含有杂环。
杂环化合物的应用范围极其广泛，涉及医药、农药、染料、生物膜材料、超导材料、分子器件、贮能材料等，尤其在生物界，杂环化合物几乎随处可见。
一、杂环化合物的分类和命名为了研究方便，根据杂环母体中所含环的数目，将杂环化合物分为单杂环和稠杂环两大类。
最常见的单杂环有五元环和六元环。
稠杂环有芳环并杂环和杂环并杂环两种。
另外，可根据单杂环中杂原子的数目不同分为含一个杂原子的单杂环、含两个杂原子的单杂环等。
杂环化合物的命名在我国有两种方法：一种是译音命名法；另一种是系统命名法。
译音法是根据IUPAC 推荐的通用名，按外文名称的译音来命名，并用带“口”旁的同音汉字来表示环状化合物。
例如：呋喃 咪唑 吡啶 嘌呤furan imidazole pyridine purine杂环上有取代基时，以杂环为母体，将环编号以注明取代基的位次，编号一般从杂原子开始。
含有两个或两个以上相同杂原子的单杂环编号时，把连有氢原子的杂原子编为1，并使其余杂原子的位次尽可能小；如果环上有多个不同杂原子时，按氧、硫、氮的顺序编号。
有机化学：第十一章杂环化合物和生物碱
N H 吡咯
N
N H
吡唑
二、呋喃、噻吩、吡咯的性质：
1. 吡咯的弱酸性和弱碱性：
• 吡咯虽然是一个仲胺，但碱性很弱，甚至弱 于苯胺。
NH2 Kb 3.8× 10-10
N H 2.5× 10-14
N H 2 × 10-4
原因： N 上的未共用电子对
参与了环的共轭体系， 减弱了与 H 的结合力。
➢吡咯具有弱酸性，
7 8
N 1
2 CH3
2，8－二甲基喹啉
CH3
2. 杂环上不止一个杂原子时，则从O、S、N
顺序依次编号。编号时杂原子的位次数字之
和应最小。
H3C 4 N 3
H3C 4 N 3
5
2
N H
1
5
S2 1
C2H5
4－甲基咪唑
4－甲基－2－乙基噻唑
OH
6 1N
5
N7
H2N
2
N
3
4
N H
9
8
2－氨基－6－羟基嘌呤
杂环化合物：组成环的原子中含有除
碳以外的原子(杂原子――常见的是N、 O、S等)的环状化合物。
杂环化合物
非芳香杂环 如
,O O, O
NH ……
芳杂环（符合休克尔规则的杂环）如
,
N H
N
……
杂环化合物
• 在自然界分布很广、功用很多。 • 例如，中草药的有效成分生物碱大多是杂环
化合物； • 动植物体内起重要生理作用的血红素、叶绿
• 存在互变异构。
O HN ON
H
NH NO H
OH
N
N
HO N
N H
OH
153有机化学教案@安徽医高专_第三十一次课教案(杂环)
（一）吡咯、呋喃和噻吩的结构
含一个杂原子的五元杂环中最重要的吡咯．呋喃．噻吩都是芳香杂环，它们的结构．性质和合成方法有许多共同点。
（二）吡咯、呋喃和噻吩的性质（富л电子体系）
1.环的稳定性
[板书]与苯比较，将环的稳定性顺序排列如下：
苯＞噻吩＞吡咯＞呋喃
吡咯、呋喃对氧化剂不稳定
吡咯、呋喃和噻吩对碱稳定
在这里，氮原子的作用类似于硝基苯中的硝基，即碳上电子云密度比苯低（间位处则近似）。所以这类芳杂环，又被称为“缺π”芳杂环。表现在性质上，亲电取代变难、氧化变难、还原变易。
由于氮原子的电负性较大，使吡啶成为较强的永久偶极分子，极性较强。其偶极矩数值较大。
吡啶的碱性比苯胺（pKa=4.70）强，比氨（pKa=9.24）、脂肪胺（pKa一般在9-11之间）、哌啶（pKa=11.2）的碱性弱。
（三）吡啶及其衍生物
1、烟酸和烟酰胺
2、维生素B6
3、维生素B1
四、复习小结新课7’
按板书顺序进行小结并复习。
五、指导预习3’
下节课学习稠环芳香烃、非苯芳烃
六、布置作业3’
课后习题
参考
资料
1．有机化学（第二版）胡宏纹主编高等教育出版社
2．基础有机化学邢其毅等编高等教育出版社
3．有机化学陈光旭主编北京师范大学出版社
鉴别：吲哚使浸有盐酸的松木片显红色。（松木片反应）
引导学生学习5-羟色胺（人脑组织中存在）
（二）嘌呤及其衍生物
教师重点讲述：尿酸（核蛋白的代谢产物）的分子互变异构现象，引出痛风的病例
五、重要的杂环化合物及其衍生物
（一）呋喃及其衍生物
鉴别：呋喃使浸有盐酸的松木片显绿色。（松木片反应）
杂环化合物和生物碱
结构特点与性质
结构特点
生物碱通常具有复杂的环 状结构，其中最常见的是 苯环和杂环。
物理性质
生物碱多为固体，具有旋 光性，部分生物碱具有荧 光性质。
化学性质
生物碱具有碱性，可与酸 成盐，也可与金属离子络 合。
提取方法与分离技术
提取方法
生物碱的提取通常采用溶剂萃取法、离 子交换法、沉淀法等。
VS
分离技术
合成方法与途径的创新研究
探索新的合成方法
研究新的合成方法，提高杂环化合物和生物 碱的合成效率和纯度。
寻找更环保的合成途径
采用更环保的合成途径，减少对环境的影响 。
开发高通量合成技术
利用高通量合成技术，快速筛选和优化杂环 化合物和生物碱的合成方法。
药物作用机制与靶点研究进展
01
深入了解药物作用 机制
02
例如，一些杂环化合物的合成方法可以借鉴生物碱的合成方法，反之 亦然。
03
在合成过程中，可以利用一些共同的反应步骤和中间体，使得合成过 程更加高效和经济。
04
同时，对于一些难以合成的杂环化合物或生物碱，可以借鉴对方的合 成方法来寻找新的合成策略。
04
杂环化合物在药物研发中 的应用
抗肿瘤药物
嘧啶类抗肿瘤药物
蒿甲醚
蒿甲醚是青蒿素的衍生物，具有更强的抗疟疾活性，对多种疟原虫有较好的治疗效果。
镇痛药物
可待因
可待因是一种具有镇痛作用的生物碱，可以 有效缓解轻至中度的疼痛。
吗啡
吗啡是一种具有强镇痛作用的生物碱，可以 有效缓解重至极度的疼痛。但长期使用会产
生依赖性和成瘾性，需谨慎使用。
06
杂环化合物与生物碱的未 来发展前景
杂环化合物和生物碱
杂环化合物及生物碱
结合天然来源的化合物和人工合成的化合物，发现更多具有生物活性的化合物。
抗癌药物
某些生物碱具有抗肿瘤活性， 被用于开发抗癌药物。
抗微生物药物
杂环化合物和生物碱被用于 开发具有抗菌、抗病毒等微 生物活性的药物。
神经系统药物
某些生物碱对神经系统具有 影响，被用于开发治疗神经 系统疾病的药物。
合成与设计策略
合成和设计杂环化合物和生物碱的策略包括：
1 结构活性关系研究
通过研究分子结构和生物 活性之间的关系，指导化 合物的合成和设计。
杂环化合物及生物碱
在这个演示文稿中，我们将探索杂环化合物及生物碱。了解其定义、分类、 合成方法，以及在生物活性研究和药物开发中的应用。同时，探讨杂环化合 物和生物碱的合成与设计策略以及未来的发展趋势。
定义
杂环化合物是由杂原子（非碳原子）组成的环状化合物。生物碱是一类存在于生物体内的含氮天然有机化合物， 具有生物活性。
• 植物生物碱 • 动物生物碱 • 微生物生物碱 • 合成生物碱
合成方法
杂环化合物和生物碱的合成方法具有多样性，包括：
1 环化反应
通过环内反应构建杂环结构，例如环加成反应、环合成反应。
2 杂原子取代反应
通过引入杂原子或取代某些原子来改变分子结构。
3 天然来源提取
从植物、动物或微生物中提取天然的生物碱。
生物活性研究
对杂环化合物和生物碱的生物活性进行研究，可以揭示其药理学特性和潜在的应用。
1
体外活性筛选
通过体外实验评估化合物对特定靶点的活性，筛选出潜在的药物候选物。
2
体内研究
在动物模型中测试化合物的药理学活性和毒理学特性。
3
医学有机化学第十一章杂环化合物
吡啶环比苯环难氧化 ，环上连有烃基时，侧链可被氧化 吡啶还原后生成饱和的仲胺哌啶
嘧啶及其衍生物 无色固体，熔点22℃，易溶于水，有弱碱性。 胞嘧啶（C）（4-氨基-2-羟基嘧啶） 存在于DNA中
存在于RNA中 尿嘧啶（U）（2，4-二羟基嘧啶）
存在于DNA中 胸腺嘧啶（T）（5-甲基-2，4-二羟基嘧啶）
、吡咯呋喃和噻吩的性质
吡咯具有一定的酸性（pKa=17.5) 原因：N 的给电子共轭效应，使得N上的电子云密度降低，N-H键的极性增加。
、吡咯的酸碱性 吡咯是一种很弱的碱（pKb=13.6) 原因：N上的一对电子参与了共轭。
亲电取代反应的位置：主要是α位。 原因： α位的电子云密度高。
01
18
03
噻吩（thiophene)
吡咯（pyrrole)
吡唑
咪唑
噁唑
噻唑
吡啶（pyridine)
γ-吡喃
哒嗪
嘧啶
吡嗪
6
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
6
二、命名： 音译法：“口”字旁+英文译音。
喹啉
异喹啉
吲哚
嘌呤
1、当环上有取代基时：一般以杂环为“母体”。 编号原则：①含一个杂原子时：把杂原子作1号，沿着使取代基编号最小的方向用阿拉伯数字给环编号；或用希腊字母编号，与杂原子相连的碳为α-位，依次为β- ，γ-位。
尿酸难溶于水。正常人血浆中含尿酸2~6mg%。每天由尿中排出0.5~1g。
尿酸 2，6，8-三羟基嘌呤
尿酸
杂环化合物的命名结构式的写法 五元杂环和六元杂环的化学性质 生物碱的定义及用途
第十四章 要点
杂环化合物和生物碱-有机化学
溶解1份吡咯、呋喃及噻吩，分别需要17、 35、700份的水。 当五元杂环上连有羟基时，溶解度增大。
如： O
H3C O OH
S
S
OH
(1:35)
(1:20)
(1:700)
(1:16)
3. 杂环化合物的化学性质 (1)、亲电取代反 应
N H O S
HNO3
I2 NaOH
吡咯、呋喃、噻吩 α位取代
I
第四节 稠杂环化合物
稠杂环化合物是指苯环与杂环稠合或杂环与杂环稠合在一起的化 合物。常见的有喹啉、吲哚和嘌呤。
泳衣品牌
3 2 d ★ c
N
a b
N
1
N
★ b 2 a 3
N1
S
N
吡啶并[2,3-d]嘧啶
咪唑并[2,1-b] 噻唑
第二节
五元杂环化合物
五元杂环化合物包括含有1个杂原子的五元杂 环和含2个杂原子的五元杂环。 一、含1个杂原子的五元杂环化合物 1.结构
4 5 1N 3 2
4 5 3 2 4 5 3 2
OH
2．亲电取代反应
Cl2, AlCl 3 100 ℃ Br2, 浮石催化 300 ℃ 气相
Cl
3 氯吡啶
N
Br
3 溴吡啶
N
NO2
N
浓 H2SO4 HgSO4 催化， ℃ 220 混酸 300 ℃
3 硝基吡啶
N
SO3H
吡啶 3 磺酸
N
3．氧化还原反应
（1）氧化反应
COOH N β 吡啶甲酸（烟酸） HNO 3 N COOH N α 吡啶甲酸
由于吡啶环的N上在环外有一孤对电子，故吡啶环上的电荷分布不均。
有机化学课件-第十一章杂环化合物及生物碱
• (3)噻吩的衍生物 生物素和先锋霉素是噻吩的
重要衍生物，其结构如下：
H H NO
S
H O O C C ( H 2 ) 4
N H
H H
O SC H 2 C N HN SC H O 2O C C H 3
O
C O O N a
• 生物素又名维生素H，是人体必须的维生素之一， 广泛存在于动植物体内，如谷物、蔬菜和肉类中。 生物素是无色针状晶体，熔点232～2330C，溶于 水和乙醇。在中性或酸性条件下稳定，遇强碱或氧 化剂易分解。在动物的生理过程中参与CO2的固定 及羧化过程。人体缺乏它会导致身体疲乏，食欲不 振，贫血和皮肤发炎、脱屑等。
• 先锋霉素是由孢头菌素C合成的一类广谱 抗生素。目前人工合成的先锋霉素类药 物有十余种，其中先锋霉素Ⅰ又叫头孢 金素，是白色结晶粉末，味苦，易溶于 水，难溶于有机溶剂。它的抗菌谱广， 主要用于对青霉素耐药的金葡萄球菌和 一些格兰氏阴性杆菌引起的严重感染， 如尿道和肺部的感染、败血症、脑膜炎 及腹膜炎等。
+ C H 3C O O N O 2 N
(C H 3 C O )2 O 。
-10 C
N
N O 2 + C H 3C O O H
• 吡H 啶的硝化反应要在浓酸和高温条H 件下才能进行：
浓 H 2 S O 4 +H N O 3 。
N O 2 +H 2 O
N
3 0 0C N
• ③磺化反应 由于吡咯、呋喃在酸性条件下易氧
化导致环的破裂或聚合物的生成，所以不能直接用 硫酸进行磺化，一般采用吡啶与三氧化硫的加合物 作磺化剂：
+
O
N +
_
S O 3
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------第十一章杂环化合物和生物碱第十一章杂环化合物和生物碱第十一章杂环化合物和生物碱参考答案 1．命名下列化合物：（1） -呋喃甲酸（2） -甲基吡咯（3） -噻吩磺酸（4）-吡啶甲酰胺（5） 4-甲基吡啶盐酸盐（或：氯化-4-甲基吡啶）（6） 4-羟基嘧啶（7） 5-硝基喹啉（8）2, 6, 8-三羟基嘌呤 2．写出下列化合物的构造式：(1) (2) BrOBr(3) SCH2OH 3 2 (5) (6) CH2COOH OCHO(7) N NOH 3．把下列化合物按其碱性由强至弱排列。
六氢吡啶甲胺氨吡啶苯胺吡咯 4．用化学方法区别下列各组化合物。
（1）与 FeCl3 溶液作用呈紫色的为苯酚；与 H2SO4-靛红呈蓝色的为噻吩。
（2）蒸气遇蘸有浓 HCl 的松木片显红色的为吡咯。
（3）与 CH3COOH/苯胺显示亮红色的为糠醛。
5．用适当的化学方法，将下列混合物中少量杂质除去。
（1）加入浓硫酸一起振荡，噻吩发生磺化反应生成噻吩磺酸溶于浓硫酸。
（2）利用吡啶的弱碱性，加入 HCl 使其生成吡啶盐酸除去。
6．完成下列反应式。
1 / 7(1) OCH2OHOCOOH (2) NI HCH3 COOH (3) CONH2 NN COOCH3(4) NOH(8) NNH2N(4) NSO3H3(5) CH3OCHCHO(6) NCOOHNCONH2NCNCH2NH27．喹啉硝化反应发生在苯环上；吲哚硝化反应发生在吡咯环上。
8．互变异构体的构造式如下：9．答：吡啶和六氢吡啶的分子中，氮原子上都有未共用的电子对，都可以和质子结合显碱性。
两者不同的是氮原子上未共用电子对所处轨道的类型不同，吡啶中氮原子上的未共用电子对处于 sp2 杂化轨道上，而六氢吡啶中氮原子上的未共用电子对处于 sp3 杂化轨道上。
处于 sp2 杂化轨道上的电子受到原子核的束缚力较大，即提供电子的能力较弱，所以吡啶的碱性比六氢吡啶弱。
10．化合物 C5H4O2 构造式为：OH(1) NH 2N 鸟嘌呤 2 (2) HON 胞嘧啶(3) HON 尿嘧啶(4)HONCH3 胸腺嘧啶ONNH2NH2O OH OOHOCH3OCHO X1fuIW1ftIW0ftHW0 ftHW0etHV0edsGU+drGU-drF U-drFU-crFT- cqFT) cqET) cqET) bqES) bpES (bpDSQ 8nBP 8mBP%8mAP%7mAP%7mAO%7lAO $7lzO$6lzO$6 lzBn8QBn9QCn9*QCn9*QCo9*RCoa*RDoa( RDpa(RDpa(SDpb(SEpb) SEqb ) SEqb)TEqc) T Fqte0WHte0WHtf0WItf1WIuf 1XIuf1XIug1X Jug2XJvg2YJvg2YJvh2YKvh3 YKwh3Z Kwi3ZK---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ wi3ZLwi4ZLxi4#Lxj4#Lxj4# Mxj5#M yj5! My k5!Nyk5! Nyk6!Nzk6$Nzl6$O zl6$O zl7$OAl 7%OAm7a*RCoa*RDoa(RDpa(S Dpb(SDpb(SEp b) SEqb) TEqc) TEqc) TFqc-TF rc-UF rd-UGrd -UGrd+UGsd+ V Gse+VHse+VHs e0VHte0WHtf0 WItf1WItf1W I uf1XIug1XJug 2XJug 2XJvg2Y Jvh2YK vwi3ZLwi4ZLwi4ZLx i4#Lxj4#Mxj5 #Mxj5#Myj5!Myk5!Nyk6!Nzk 6!Nzk6$Nzl6$ Ozl7$OAl7$OAl7%OAm7%PAm8 %PBm8 PBm8P Bn8QBn9QCn9*QCn9*QCo9* RCoa*R Doa(RD oa(RDpad-UGrd+UGsd+UGsd+ VGse+VHse0VH te0VHte0WHtf0WItf1WIuf1X Iuf1XIug1XJu g2XJvg2YJvg2YJvh2YKvh3YK wh3ZKw h3ZKwi 3ZLwi4ZLxi4#Lxj4#Lxj4#Mxj5#Myj5!Myk5 !My0etHV0esHV+esGV+esGV+ dsGU+dr GU-dr FU-drFU-crFT-cqFT) cqET) b qET) bqE S) bpE S(bpDS(apDS(apDR(aoDR*ao CR*9oCQ *9oCQ *9nCQ9nBQ8nBP8nBP8mB P%8mAP% 7mkyM !5jyM#5jxM#4jxL#4ixL#4ix LZ4iwLZ 3iwKZ 3hwKZ3hwKY3hvKY2hvJY2gvJ X2gvJX2guJX1guIX1fuIW1f u IW1ftIW0ftH W0etHV0etHV0 esHV+esGV+ds G U+drGU+drGF T-cqFT) cqET) bqES) bpES) bp ES(bpDS(apDR (aoDR(a oDR*a oCR*9oCQ*9nC Q9nCQ9nBQ 8nBP8mBP%8m BP%8mAP%7mAO % 7lAO$7lAO$7 lzO$6lzN$6kz N!6kyN!6kyN! 5khwKY3hvKY3 hvKY2hv JY2gv JX2guJX1guJX3 / 71guIX1fuIW1f tIW0ftIW0ftH W0etHV0esHV+ esGV+esGV+ds GU+drGU-drFU -drFU-crFT-c q FT) cqET) cqE T) bqES)bpES( bpDBQ8nBP8 m BP%8mAP%7mA P%7mAO%7lAO$ 7lzO$6lzN$6l zN $6kzN!6kyN ! 5kyM!5k yM!5 jyM#5jxM#4jx L# 4jxL#4ixLZ 4iwLZ3iw KZ3h wKZ3hwKY3hvK Y2hvJY2gvJY2 1fuIX1fu IW1f tIW0ftHW0etH W0etHV 0esHV+esGV+dsG U+d sGU+drGU-drF U- crFT-crFT- cqFT) cqE T) bq ES) bqES) bpES (bpDS(apDR(a oDR(aoDR *aoC R*9oCQ*9nlAO $7lzO$6lzN$6 kzN! 6kzN!6ky N!5kyM!5jyM# 5jyM#5jxM#4j xL#4ixLZ 4iwL Z4iwLZ3iwKZ3 hw KY3hvKY3hv KY2hvJY2gvJX 2guJX2guJX1g uIX1fuIW1ftI W0ftsHV0esHV +esGV+dsGU+d rGU-drGU-drFU-crFT- cqFT) cq FT) cqET) bqE S ) bpES(bpDS(b pDS(apDR(aoD R*aoCR*aoCR* 9oCQ*9nCQ9n BQ9n BQ8nBP 8mBP%8mkyN ! 5kyM! 5jyM#5j xM#4jxM#4jxL #4ixLZ4iwLZ3iwKZ3iwKZ3hw KY3hvKY2hvJY 2hvJY2gvJX2guJX1guIX1guI X1fuIW 1ftIW0 ftHW0etHW0etHV0essGU+drG U-drF U-crFU- crFT-cqFT) cqET) bqET) bqES ) bpES( bpDS(a pDR(apDR(aoDR*aoCR*9oCQ* 9oCQ*9nCQ9n BQ8nBP8mBP!6kyN! 5kyM! 5jyM! 5jyM#5j xM#4jxL#4ixL#4ixLZ4iwLZ3 iwKZ3h wKY3hw KY3hvKY2hvJY2gvJX2gvJX2g uJX1g uIX1fuI W1ftIW1fj5#Myj5!MyjQCn9 QCn9* QCo9*RC oa*RDoa*RDoa(RDpa(SDpb(S Epb) SEpb) SEq b) TE2Y Kvh3YKvh3YKwh3ZKw i3ZLwi4ZLNzk 6$Nzl6$Ozl7$OAl7$OAl7%OA---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ (SEpb)SEqb) T Eqc) TFqc) TFqc-TFrc-UFrd- UGrd-U Grd+UG sd+VGsJX2guJX1guIX1fuIW1 fuIW1f tIW0ft HW0etHV0etHV 0esHV+esGV+S (apDR(a pDR(a oDR*aoCRO%7l A O%7lAO$7lzO $6lzN$6kzN$6 kzNwKY3hvKY2 h vJY2gvJY2gv JX2guJX 1guIX 1fuIW1fuIW1f tIW0ftcqET) b qES) bqES) bpE S(bpDS(apDR( a pDR(aoDR*ao CR*9oCQ *SEpb ) SEqb) TEqc) T F qc) TFqc-TFr c-UFrd -UGrd+ UGrd+UGsdvg2 Y Jvh2YKvhj5# Myj5!My k5!Ny k6! Nyk6!Nzk6$Nzl6$OzlCoa *RDoa* RDoa(R Dpa(SDpb(SEpb(SEpb) SEqb) TEqc) T FqItf0 WItf1WIuf1XIug1XJug2XJug 2XJvg2YJvh2YKvh3YKvNyk6 !Nzk6$Nzl6$O zl7$Ozl7$OAC o9*RCoa*RDoa * RDoa(mAO%7m AO%7lAO$7lzO $6lzN$6kzN$6 k zN!6kyN! 5ky M!5Y2gvJY2gv JX2guJX1guIX 1fuIX1fuIW1f tIW0ftHW 0etb qES) bqES) bpE S(bpDS(apDR( apDR(ao DR*ao CR*9oCQzN$6l zN$6kzN!6kyN !5kyM!5jyM!5 jyM#5jxM#4jg v JsGV+dsGU+d rGU-drF U-crF U-crFT-cqFT) cqET) bqESQC n9*QCo9* RCoa *RCoa*RDoa(R D pa(SDpb(SEp b(S+VHse0VHt e0WHtf0WItf0 W Itf1WIuf1XI ug1XJug1k6$N zl6$Ozl7$Ozl 7$OAl7%OAm7% PAm8%PA m8%PB mEpb) SEqb) TE q c) TFqc) TFqr d-UGrd+U Gsd+ VGse+ixLZ4iw LZ 3iwKZ3iwKZ 3hwKY3hv KY2h vJY2gvJY2T) c qE T) bq ET) bqES) bpES(bpDS (apDR(apDR(a oDlAO$7lzO$6 lzN$6lzN$6kz N!6kyN!5kyM! 5k yM!JY2gvJX 2guJX1guIX1f uIX1fuIW1ftI W0ftHW0e) bqE T) bqES)5 / 7bp ES( 8nBQ8nBP8 mB P%8mAP%7Fr d-UGrd+UGsd+ VGse+VG se+VHse0VHte0WHtfwi3ZLwi 3ZLwi4ZLxi4# Lxj4#Mxj4#Mxj5#MyjBm8PB n8QB n8QBn9 QCn9*QCo9*RCoa*RCoFrd-U Grd+U Gsd+VGs e+VGse+VHse0VHte0WHtKwi3 Z! Nyk 6!Nzk6$ Nzl6$Nzl6$Ozl7$OAl7%pDS( apDR( aoDR*ao CR*9oCR*9oCQ*9nCQ9n6kyN ! 5kyN !5kyM!5 jyM#5jxM#4jxM#4jxL#4X1fu IW1ftIW0ftIW 0ftHW0etHV0esHV+esGpDS(b pDS(ap DR(aoD R*aoCR*aoCR*9oCQ*9LZ4iwL Z4iwLZ 3iwKZ3 hwKY3hvKY2hvKY2hvi4ZLxi4 #Lxi4# Lxj4#M xj5#Myj5!Myk5! MPBn8QBn 9QCn9*QCo9* QCo9*RCoa*R D oHte0WHtf0WI tf1WIuf1XIuf 1XIug1XJug2j 5#Myj5! Myj5! Myk5!NNzl6$O zl7$OA l7oa(RDoa(RDpa(SD pb(SEpb) SEpb ) SEqb) jxM#4jxL#4ixLZ4iwL Z4iwLZ3iwKZ3 hwKtHV0esHV0 esHV+esGV+ds GU+drGU -drGU DR*aoCR*9oCQ*9nCQ9nCQ9 nBQ8nBPyM! 5 jyM#5jyM#5jxM#4jxL#4ixLZ X2gudrG U-drF U-crFT-cqFT-cqFT) cqET) bq n9QCn 9*QCo9 *RCoa*RDoa(RDoa(RDpasd+V Gse+VH se0VHs e0VHte0WHtf0W3ZLwi4ZLwi4 l7$OAl7%OAm7 %PAm8%PAm8%PBm8PBn8QBn 9QCn9QSEqb ) TEqc) TFqc) TFqc-TFrc-UFr d-UGrd+ UGrd+ UGsd+VGse+VHse0VHse0VHte 0WHtf0W Itf1W Itf1WIuf1XIug1XJug2XJvg2 XJvg2YJ vh2YK vh3YKwh3YKwh3ZKwi3ZLwi4Z Lxi4##M yj5#M yj5!Myk5!---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ Nyk6!Nzk6$Nzk6$ Nzl6$Ozl7$OAl7%OAl7%OAm 7%PAm8%PBm8 PBm8PBn 8QB n9QCn9*QCo9 * QCo9*RCoa*R Doa(RDpa (RDp a(SDpb(SEpb) SEqb) TEqb) TE qce3iwLZ3iwK Z3hwKY3hvKY2 hvKY2hvJsGV+ dsGU+drG U-dr GU-drFU-crFT - Q*9nCQ9nCQ 9nBQ8nBP8 mBP%8m3iwKZ3 h wKY3hvKY3hv KY2hvJY 2gvds GU+drGU+drGU - drFU-crFT-c qF8PBn8QBn 99*RCoa*RDoa (R Doa(f0WItf 1WIuf1WIuf1X Iug1XJug2X5# My j5#Myj5!My k5! Nyk6!Nzk6 ! NQCn9*QCo9 * RCoa*RDoa(R Doa(RDU Gsd+V Gse+VHse0VHs e0VHte0WHKY3 hwKY3hv KY2hv JY2gvJX2gvsH G ES(bpDS(apD R(apDR( aoDR* aoClzO$6lzN$ 6lzN$6kzN!6k yN! 5kyh vJY2g vJY2gvJX2guJ X 1guIX 1fucrFU-crFT- cqFT ) cqET) bqET) b qn 9*QCo9*RCo a*RCoHte0WHt f0WItf01XIug 1X Jug2XJvg2Y Jvh2YKvh 2YKv h3YKwh3ZKwi3 ZLw i3ZLwi4ZL xi4#Lxj4# Mxj 4#Mxj5#Myj5! Myk 5! Nyk6!Ny k6! Nzk6$N zl6 $Ozl7$Ozl7$O Al77 / 7。